西咪替丁的抗消化道肿瘤作用
上海第二医科大学瑞金医院消化科 上海市 200025
项目负责人 诸琦,上海第二医科大学瑞金医院消化科 上海市 200025 收稿日期 1997-08-08
主题词 西咪替丁/药理学；消化系统肿瘤/药物疗法；胃肿瘤/药物疗法
诸琦, 史峰, 徐家裕, 吴云林. 西咪替丁的抗消化道肿瘤作用. 华人消化杂志, 1998;6(1):68-69
Subject headings Cimetidine/pharmacology; digestive system neoplasms/drug therapy; stomach neoplasms/drug therapy
, 百拇医药
Zhu Q, Si F, Xu JY, Wu YL. Effect of Cimetidine against digestive tract tumors. Huaren Xiaohua Zazhi, 1998;6(1):68-69
1 机制
直至目前，西咪替丁对肿瘤以及宿主作用的确切机制尚不完全明了.有关研究认为，其抗肿瘤的重要机制可能是通过增强免 疫系统各部分的功能从而起到免疫调节的作用. 具体为通过抑制T抑制性淋巴细胞(Ts细胞)功能，增强辅助性T淋巴细胞(TH细胞)产生白介素(IL-2)，以及促进天然杀伤细胞(NK细胞)活性等，从而提高机体的免疫能力和具抗肿瘤作用[1，2]. 许多肿瘤细胞和肿瘤组织内浸润的肥大细胞其组胺(Histamine)产生能力增强，而组胺已被证实是一种消化道肿瘤的生长因子，因此这种变化将有利于癌细胞的生长和转移，为其逃避免疫监视及杀伤机制之一[3，4].
, 百拇医药
此外，组胺的增多与机体的免疫功能损害也有密切关系. 如组胺的免疫抑制效应包括对丝裂原的增生反应、IL-2的产生以及淋巴细胞、单核细胞和NK细胞细胞活性的抑制等. 而西咪替丁与H2受体结合，起着拮抗组胺的作用从而恢复或部分恢复免疫反应或免疫细胞活性[1，3].Hahm et al[2]比较了胃癌患者和正常人外周血单核细胞(PBMNC)对植物血凝素(PHA)刺激的增殖反应. 作者发现，胃癌患者PBMNC对PHA刺激的反应明显低于正常人. 当在培养介质中加入西咪替丁，阻断H2受体作用后，导致PHA诱导的TH细胞反应明显增高，而TS细胞功能明显抑制，这提示西咪替丁对被肿瘤抑制的淋巴细胞增生反应具有逆转作用. 作者还同时研究了西咪替丁对胃癌患者PBMNC细胞毒活性及其产生IL-2的影响，发现NK在1μg西咪替丁下其杀伤活性为33.1±8.8(以K562细胞作为杀伤标准)，对照组为13.6±7.2(P<0.05)；在胃癌外周血培养介质中同时加西咪替丁和PHA，则上清液中可溶性IL-2受体(SIL-2R)水平显著高于PHA组，分别为396.6U/ml±92.5U/ml与187.3U/ml±102.8U/ml，差别显著(P<0.01)；而不加西咪替丁或PHA的SIL-2R浓度为85.5U/ml±54.7U/ml. 由此可见，组胺介导了NK细胞杀伤作用和抑制了细胞产生IL-2的能力；而西咪替丁通过阻断组胺作用，增加了淋巴细胞的细胞毒活性，并提高IL-2的含量，从而改善机体的免疫功能.
, 百拇医药
Watson et al[1]的研究表明，西咪替丁可抑制组胺刺激胃癌细胞株MKN45和MKN45G的生长. 作者以MKN45G细胞株皮下移植裸鼠制作带瘤模型，然后用组织胺(分别以1、5、10mg/kg·day稀释在100μl PBS中)注射移植瘤组织；每天饮用水中加西咪替丁，剂量为100mg/kg·day，完成规定时间后，测定肿瘤大小和组织学等变化. 发现：组胺组鼠肿瘤体积较对照组大2.2倍(P<0.02)， 而组胺+西咪替丁组显示明显的抑瘤作用(P<0.02)，其肿瘤大小仅为对照组的70%(P<0.05). 说明组胺可通过抑制机体局部和全身免疫功能从而促进肿瘤的生长，西咪替丁拮抗组胺而起抑瘤作用.
Adams et al[5]的研究同样证实了上述结果并进一步阐明其作用机制. 作者以组胺刺激两种人结肠癌细胞株(C170和LIM2412)的生长，发现其作用随剂量增多而变大，呈剂量依赖性. 但此作用可被西咪替丁所拮抗，而H1受体拮抗剂(苯海拉明)却无明显作用. 表明组胺与肿瘤之间的作用是通过H2受体介导的. 此外，他们又发现组胺的作用只能被高浓度西咪替丁(200mg/kg·day)所逆传，而西咪替丁50mg/kg·day时却无此作用，说明西咪替丁抗肿瘤作用与剂量密切相关.
, 百拇医药
近来，Hahm[2]及Lawson et al[4]作了进一步研究，比较了不同的H2受体拮抗剂对人结肠癌细胞株的作用，提出了一些新的观点. 研究表明，西咪替丁即使在50mg/kg·day时已表现出对人结肠癌细胞株C170的明显抑瘤作用(39.3%，P<0.01)，而雷尼替丁(Ranitidine)无论在体内或体外都不能抑制其生长，但对人结肠癌细胞株LIM2412雷尼替丁却存在一定作用，至于法莫替丁(Famotidine)却几乎无明显作用.因此作者认为，三种不同的H2受体拮抗剂的不同作用可能是由于它们不同的药物结构所致，而H2RA的免疫效应不一定是通过H2受体的特殊作用所
介导.
2 西咪替丁临床应用
, http://www.100md.com
2.1 抑制肿瘤生长 自1979年Armitage和Sidner et al[6]首先报道肺癌患者因其他原因服用西咪替丁有2例癌肿获部分缓解以来，陆续有Thermer，Flodgren, Morton以及smith et al[7]作者报道西咪替丁具抗肿瘤作用. 最近，Straucher等发现2例胃淋巴瘤患者在服用西咪替丁后肿瘤病灶消失. 这些说明西咪替丁对肿瘤的生长具有抑制作用.
2.2 增强肿瘤患者的免疫功能 由于发现肿瘤局部组织液和循环血中组胺浓度升高，从而影响机体局部和全身免疫功能. Adams et al[8]在一组临床试验中观察到，给结肠癌患者手术前口服西咪替丁1wk，发现西咪替丁能明显增加肿瘤组织的淋巴细胞浸润率，西咪替丁组为67%，对照组仅为 24%(P=0.01)，同时又发现淋巴细胞浸润率与患者术后生存期呈显著正相关. 因此，Adams等的研究表明，西咪替丁至少可提高肿瘤局部的免疫功能.
, 百拇医药
3 在肿瘤辅助治疗中的应用
西咪替丁在治疗临床上可作为综合治疗的措施之一. 外科手术是治疗大多数恶性肿瘤的重要手段，然而手术是导致肿瘤动脉性种植转移的一个原因，且手术创伤可抑制机体的免疫功能. 因此，于手术同时应用西咪替丁阻断循环血中的组胺，从而提高机体的免疫功能，对防止术后肿瘤转移及复发均具有一定的临床意义. 此外，作为肿瘤化疗的辅助用药或作为复发性肿瘤术后的长程治疗，西咪替丁对改善患者的生存情况也有积极作用[9].
Svendsen et al[3]对148例结直肠癌治愈性手术患者随机使用西咪替丁(400mg/d)或安慰剂，经40个月随访发现，两组之间生存率无明显差别；但其中Dukes C级手术患者中，西咪替丁组生存率较对照组高29%(P=0.11). 西咪替丁这种作用可能与其提高机体免疫功能有关. 已知多数晚期肿瘤患者的免疫功能受抑制，组胺可能是其重要机制之一，而H2RA则可改善晚期癌肿患者的免疫功能和生存期. Adams et al[8]对结肠癌患者术前口服西咪替丁1wk，术后平均随访30mo，发现西咪替丁组(148例)3a生存率为93%，而对照组(20例)为59%；同样，Tonnesen et al[10]也报道服用西咪替丁组进展期胃癌患者平均生存期为450d，而安慰剂组则平均存活316d，这些均表明西咪替丁可改善晚期肿瘤患者的生存期.
, 百拇医药
此外，Vechia et al[11]对563例胃癌患者及1501例非癌患者的回顾性调查发现，服用西咪替丁5a者胃癌相对危险度为1.5，而10a以上服用胃癌发生的危险系数为0.2，提示长期服用西咪替丁可降低胃癌发生的危险系数. 同样，最近Johnson et al[12]的研究也证实了长程服用西咪替丁的安全性.
有报道西咪替丁与化疗联合使用，可纠正化疗或放疗时造成的免疫功能紊乱，从而增加治疗效果. Links et al[13]对38例转移性结肠癌患者进行了随机临床研究，观察西咪替丁400mg 2次/d口服联合5-氟尿嘧啶化疗组与单独5-氟尿嘧啶化疗组患者对CEA的反应，结果表明两组差异显著，加服西咪替丁组CEA反应率有明显提高(36%vs 0%). 因此，研究表明西咪替丁能增加接受化疗的肿瘤患者对CEA的反应活性，以至提高疗效.
, 百拇医药
总之，越来越多的基础研究及临床资料表明，西咪替丁作为一种老药新用，具有抗消化道肿瘤以及肿瘤辅助治疗的作用. 其副作用小，长程应用安全，易取得较明显疗效等优点，将在消化道肿瘤的综合治疗中发挥积极作用.
4 参考文献
1 Watson SA, Wilkinson LJ, Robertson JFR, Hardcastle JD. Effect of histamione on the growth of human gastrointestinal tumors:
reversal by Cimetidine. Gut, 1993;34(8):1091-1096
2 Hahm KB, Kim WH, Lee SI, Kang JK, Park IS. Comparison of immunomodulative effects of the histamine-2 receptor
, http://www.100md.com
antagonists cimetidine, ranitidine, and famotidine on peripheral blood mononuclear cells in gastric cancer patients.
Scand J Gastroenterol,1995;30(3):265-271
3 Svendsen LB, Ross C, Knigge U, Frederiksen HJ, Graversen P, Kjaergard J et al. Cimetidine as an adjuvant treatment in
colorectal cancer.Dis Colon Rectum, 1995;38(5):514-518
4 Lawson JA, Adams WJ, Morris DL. Ranitidine and cimetidine differ in their in vitro and in vitvo effects on human colonic cancer
, http://www.100md.com
growth. Br J Cancer, 1996;73(7):872-876
5 Adams WJ, Lawson JA, Morris DL. Cimetidine inhibits in vivo growth of human colon cancer and reverses histamine stimulated in
vitro and in vivo growth. Gut,1994;35(11):1632-1636
6 Armitage JD, Sidner RD. Antitumor effect of cimetidine. Lancet, 1979;1(8121):882-883
7 Smith T. Histamine type2 receptor antagonists and cancer immunotherapy. Comprehensive Therapy,1990;16(1):8-13
, 百拇医药
8 Adams WJ, Morris DL. Shortcourse cimetidine and survival with colorectal cancer. Lancet,1994;344(8933-8940):1768-1769
9 Overgaard H, Timshel S. Late recurrence of stomach cancer in a patient treated with a H2 receptor antagonist.
Ugeskr Laeger,1996;158(19):2717-2718
10 Tonnesen H, Knigge U, Bulow S, Damm P, Fischerman K, Hesselfeldt P. Effect of cimetidine on survival after gastric cancer.
, 百拇医药
Lancet, 1988;2(8618):990-992
11 Vecchia CL, Negri E, D′Avanzo B, Franceschi S. Histamine2receptor antagonists and gastric cancer risk. Lancet,1990;336(8711):355-357
12 Johnson AG, Jick SS, Perera DR, Jick H. Histamine2 receptor antagonists and gastric cancer. Epidemiology, 1996;7(4):434-436
13 Links M, Clingan PR, Phadke K, O′Baugh J, Legge J, Adams WJ et al.A randomized trial of cimetidine with 5fluorouracil and
folinic acid in metastatic colorectal cancer. Eur J Surg Oncol,1995;21(5):523-525, 百拇医药(诸琦 史峰 徐家裕 吴云林)
项目负责人 诸琦,上海第二医科大学瑞金医院消化科 上海市 200025 收稿日期 1997-08-08
主题词 西咪替丁/药理学；消化系统肿瘤/药物疗法；胃肿瘤/药物疗法
诸琦, 史峰, 徐家裕, 吴云林. 西咪替丁的抗消化道肿瘤作用. 华人消化杂志, 1998;6(1):68-69
Subject headings Cimetidine/pharmacology; digestive system neoplasms/drug therapy; stomach neoplasms/drug therapy
, 百拇医药
Zhu Q, Si F, Xu JY, Wu YL. Effect of Cimetidine against digestive tract tumors. Huaren Xiaohua Zazhi, 1998;6(1):68-69
1 机制
直至目前，西咪替丁对肿瘤以及宿主作用的确切机制尚不完全明了.有关研究认为，其抗肿瘤的重要机制可能是通过增强免 疫系统各部分的功能从而起到免疫调节的作用. 具体为通过抑制T抑制性淋巴细胞(Ts细胞)功能，增强辅助性T淋巴细胞(TH细胞)产生白介素(IL-2)，以及促进天然杀伤细胞(NK细胞)活性等，从而提高机体的免疫能力和具抗肿瘤作用[1，2]. 许多肿瘤细胞和肿瘤组织内浸润的肥大细胞其组胺(Histamine)产生能力增强，而组胺已被证实是一种消化道肿瘤的生长因子，因此这种变化将有利于癌细胞的生长和转移，为其逃避免疫监视及杀伤机制之一[3，4].
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此外，组胺的增多与机体的免疫功能损害也有密切关系. 如组胺的免疫抑制效应包括对丝裂原的增生反应、IL-2的产生以及淋巴细胞、单核细胞和NK细胞细胞活性的抑制等. 而西咪替丁与H2受体结合，起着拮抗组胺的作用从而恢复或部分恢复免疫反应或免疫细胞活性[1，3].Hahm et al[2]比较了胃癌患者和正常人外周血单核细胞(PBMNC)对植物血凝素(PHA)刺激的增殖反应. 作者发现，胃癌患者PBMNC对PHA刺激的反应明显低于正常人. 当在培养介质中加入西咪替丁，阻断H2受体作用后，导致PHA诱导的TH细胞反应明显增高，而TS细胞功能明显抑制，这提示西咪替丁对被肿瘤抑制的淋巴细胞增生反应具有逆转作用. 作者还同时研究了西咪替丁对胃癌患者PBMNC细胞毒活性及其产生IL-2的影响，发现NK在1μg西咪替丁下其杀伤活性为33.1±8.8(以K562细胞作为杀伤标准)，对照组为13.6±7.2(P<0.05)；在胃癌外周血培养介质中同时加西咪替丁和PHA，则上清液中可溶性IL-2受体(SIL-2R)水平显著高于PHA组，分别为396.6U/ml±92.5U/ml与187.3U/ml±102.8U/ml，差别显著(P<0.01)；而不加西咪替丁或PHA的SIL-2R浓度为85.5U/ml±54.7U/ml. 由此可见，组胺介导了NK细胞杀伤作用和抑制了细胞产生IL-2的能力；而西咪替丁通过阻断组胺作用，增加了淋巴细胞的细胞毒活性，并提高IL-2的含量，从而改善机体的免疫功能.
, 百拇医药
Watson et al[1]的研究表明，西咪替丁可抑制组胺刺激胃癌细胞株MKN45和MKN45G的生长. 作者以MKN45G细胞株皮下移植裸鼠制作带瘤模型，然后用组织胺(分别以1、5、10mg/kg·day稀释在100μl PBS中)注射移植瘤组织；每天饮用水中加西咪替丁，剂量为100mg/kg·day，完成规定时间后，测定肿瘤大小和组织学等变化. 发现：组胺组鼠肿瘤体积较对照组大2.2倍(P<0.02)， 而组胺+西咪替丁组显示明显的抑瘤作用(P<0.02)，其肿瘤大小仅为对照组的70%(P<0.05). 说明组胺可通过抑制机体局部和全身免疫功能从而促进肿瘤的生长，西咪替丁拮抗组胺而起抑瘤作用.
Adams et al[5]的研究同样证实了上述结果并进一步阐明其作用机制. 作者以组胺刺激两种人结肠癌细胞株(C170和LIM2412)的生长，发现其作用随剂量增多而变大，呈剂量依赖性. 但此作用可被西咪替丁所拮抗，而H1受体拮抗剂(苯海拉明)却无明显作用. 表明组胺与肿瘤之间的作用是通过H2受体介导的. 此外，他们又发现组胺的作用只能被高浓度西咪替丁(200mg/kg·day)所逆传，而西咪替丁50mg/kg·day时却无此作用，说明西咪替丁抗肿瘤作用与剂量密切相关.
, 百拇医药
近来，Hahm[2]及Lawson et al[4]作了进一步研究，比较了不同的H2受体拮抗剂对人结肠癌细胞株的作用，提出了一些新的观点. 研究表明，西咪替丁即使在50mg/kg·day时已表现出对人结肠癌细胞株C170的明显抑瘤作用(39.3%，P<0.01)，而雷尼替丁(Ranitidine)无论在体内或体外都不能抑制其生长，但对人结肠癌细胞株LIM2412雷尼替丁却存在一定作用，至于法莫替丁(Famotidine)却几乎无明显作用.因此作者认为，三种不同的H2受体拮抗剂的不同作用可能是由于它们不同的药物结构所致，而H2RA的免疫效应不一定是通过H2受体的特殊作用所
介导.
2 西咪替丁临床应用
, http://www.100md.com
2.1 抑制肿瘤生长 自1979年Armitage和Sidner et al[6]首先报道肺癌患者因其他原因服用西咪替丁有2例癌肿获部分缓解以来，陆续有Thermer，Flodgren, Morton以及smith et al[7]作者报道西咪替丁具抗肿瘤作用. 最近，Straucher等发现2例胃淋巴瘤患者在服用西咪替丁后肿瘤病灶消失. 这些说明西咪替丁对肿瘤的生长具有抑制作用.
2.2 增强肿瘤患者的免疫功能 由于发现肿瘤局部组织液和循环血中组胺浓度升高，从而影响机体局部和全身免疫功能. Adams et al[8]在一组临床试验中观察到，给结肠癌患者手术前口服西咪替丁1wk，发现西咪替丁能明显增加肿瘤组织的淋巴细胞浸润率，西咪替丁组为67%，对照组仅为 24%(P=0.01)，同时又发现淋巴细胞浸润率与患者术后生存期呈显著正相关. 因此，Adams等的研究表明，西咪替丁至少可提高肿瘤局部的免疫功能.
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3 在肿瘤辅助治疗中的应用
西咪替丁在治疗临床上可作为综合治疗的措施之一. 外科手术是治疗大多数恶性肿瘤的重要手段，然而手术是导致肿瘤动脉性种植转移的一个原因，且手术创伤可抑制机体的免疫功能. 因此，于手术同时应用西咪替丁阻断循环血中的组胺，从而提高机体的免疫功能，对防止术后肿瘤转移及复发均具有一定的临床意义. 此外，作为肿瘤化疗的辅助用药或作为复发性肿瘤术后的长程治疗，西咪替丁对改善患者的生存情况也有积极作用[9].
Svendsen et al[3]对148例结直肠癌治愈性手术患者随机使用西咪替丁(400mg/d)或安慰剂，经40个月随访发现，两组之间生存率无明显差别；但其中Dukes C级手术患者中，西咪替丁组生存率较对照组高29%(P=0.11). 西咪替丁这种作用可能与其提高机体免疫功能有关. 已知多数晚期肿瘤患者的免疫功能受抑制，组胺可能是其重要机制之一，而H2RA则可改善晚期癌肿患者的免疫功能和生存期. Adams et al[8]对结肠癌患者术前口服西咪替丁1wk，术后平均随访30mo，发现西咪替丁组(148例)3a生存率为93%，而对照组(20例)为59%；同样，Tonnesen et al[10]也报道服用西咪替丁组进展期胃癌患者平均生存期为450d，而安慰剂组则平均存活316d，这些均表明西咪替丁可改善晚期肿瘤患者的生存期.
, 百拇医药
此外，Vechia et al[11]对563例胃癌患者及1501例非癌患者的回顾性调查发现，服用西咪替丁5a者胃癌相对危险度为1.5，而10a以上服用胃癌发生的危险系数为0.2，提示长期服用西咪替丁可降低胃癌发生的危险系数. 同样，最近Johnson et al[12]的研究也证实了长程服用西咪替丁的安全性.
有报道西咪替丁与化疗联合使用，可纠正化疗或放疗时造成的免疫功能紊乱，从而增加治疗效果. Links et al[13]对38例转移性结肠癌患者进行了随机临床研究，观察西咪替丁400mg 2次/d口服联合5-氟尿嘧啶化疗组与单独5-氟尿嘧啶化疗组患者对CEA的反应，结果表明两组差异显著，加服西咪替丁组CEA反应率有明显提高(36%vs 0%). 因此，研究表明西咪替丁能增加接受化疗的肿瘤患者对CEA的反应活性，以至提高疗效.
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总之，越来越多的基础研究及临床资料表明，西咪替丁作为一种老药新用，具有抗消化道肿瘤以及肿瘤辅助治疗的作用. 其副作用小，长程应用安全，易取得较明显疗效等优点，将在消化道肿瘤的综合治疗中发挥积极作用.
4 参考文献
1 Watson SA, Wilkinson LJ, Robertson JFR, Hardcastle JD. Effect of histamione on the growth of human gastrointestinal tumors:
reversal by Cimetidine. Gut, 1993;34(8):1091-1096
2 Hahm KB, Kim WH, Lee SI, Kang JK, Park IS. Comparison of immunomodulative effects of the histamine-2 receptor
, http://www.100md.com
antagonists cimetidine, ranitidine, and famotidine on peripheral blood mononuclear cells in gastric cancer patients.
Scand J Gastroenterol,1995;30(3):265-271
3 Svendsen LB, Ross C, Knigge U, Frederiksen HJ, Graversen P, Kjaergard J et al. Cimetidine as an adjuvant treatment in
colorectal cancer.Dis Colon Rectum, 1995;38(5):514-518
4 Lawson JA, Adams WJ, Morris DL. Ranitidine and cimetidine differ in their in vitro and in vitvo effects on human colonic cancer
, http://www.100md.com
growth. Br J Cancer, 1996;73(7):872-876
5 Adams WJ, Lawson JA, Morris DL. Cimetidine inhibits in vivo growth of human colon cancer and reverses histamine stimulated in
vitro and in vivo growth. Gut,1994;35(11):1632-1636
6 Armitage JD, Sidner RD. Antitumor effect of cimetidine. Lancet, 1979;1(8121):882-883
7 Smith T. Histamine type2 receptor antagonists and cancer immunotherapy. Comprehensive Therapy,1990;16(1):8-13
, 百拇医药
8 Adams WJ, Morris DL. Shortcourse cimetidine and survival with colorectal cancer. Lancet,1994;344(8933-8940):1768-1769
9 Overgaard H, Timshel S. Late recurrence of stomach cancer in a patient treated with a H2 receptor antagonist.
Ugeskr Laeger,1996;158(19):2717-2718
10 Tonnesen H, Knigge U, Bulow S, Damm P, Fischerman K, Hesselfeldt P. Effect of cimetidine on survival after gastric cancer.
, 百拇医药
Lancet, 1988;2(8618):990-992
11 Vecchia CL, Negri E, D′Avanzo B, Franceschi S. Histamine2receptor antagonists and gastric cancer risk. Lancet,1990;336(8711):355-357
12 Johnson AG, Jick SS, Perera DR, Jick H. Histamine2 receptor antagonists and gastric cancer. Epidemiology, 1996;7(4):434-436
13 Links M, Clingan PR, Phadke K, O′Baugh J, Legge J, Adams WJ et al.A randomized trial of cimetidine with 5fluorouracil and
folinic acid in metastatic colorectal cancer. Eur J Surg Oncol,1995;21(5):523-525, 百拇医药(诸琦 史峰 徐家裕 吴云林)