IL-8与肝损伤关系的研究
第四军医大学唐都医院消化科 陕西省西安市 710038
项目负责人 毕 钅监红第四军医大学唐都医院消化科 陕西省西安市 710038
收稿日期 1997-10-08 接收日期 1997-12-01
Subject headings interleukin-8/metabolism; liver diseases, alcoholic/metabolism; hepatitis, viral,human/metabolism; liver transplantation
主题词 白细胞介素-8/代谢；肝疾病，酒精性/代谢；肝炎，病毒性，人/代谢；肝移植
, 百拇医药
1 白细胞介素-8(IL-8)与酒精性肝病
酒精性肝炎以肝实质内中性粒细胞浸润为特征，IL-8是一种刺激中性粒细胞趋化和释放溶酶体酶的细胞因子. 研究发现，酒精性肝病患者血清IL-8水平较正常对照升高，且其浓度与肝脏内浸润中性粒细胞的数目密切相关[1]. 目前，酒精诱导肝产生IL-8的机理尚不明确. Ohira et al[2]行体外实验发现，Chang肝细胞长期经酒精处理后，在肿瘤坏死因子-α(TNF-α)刺激下能增加IL-8基因的转录，生成IL-8，且随着酒精浓度的增加，其趋化活性亦增加. Maher et al[3]观察了大鼠肝细胞及枯否细胞暴露于酒精后能否刺激IL-8的产生，结果发现酒精诱导IL-8生成的机制是间接的；暴露于酒精的肝细胞能释放蛋白的趋化因子，其重要的部分系一个二聚体形式的IL-8.
, http://www.100md.com
为了明确IL-8与酒精性肝病不同分期的关系，Huang et al[1]用酶联免疫法测定了酒精性肝病患者血清IL-8的水平：在酒精性肝炎患者血清IL-8水平显著升高，酒精性脂肪肝、酒精性肝硬变亦较正常对照升高，死亡的酒精性肝病患者IL-8升高. 急性酒精性肝炎时，循环中的IL-8和肝组织的IL-8水平显著增加.
研究表明，酒精性肝病时，肝细胞应答TNF-α而释放IL-8，尤在酒精性肝炎时IL-8明显升高，从而趋化中性粒细胞浸润，进而介导肝细胞损伤过程，血清IL-8水平尚能反映酒精性肝病的分期及严重程度，可做为酒精性肝炎患者预后的判断指标.
2 IL-8与病毒性肝病
目前有关IL-8在病毒性肝炎中的作用方面的研究尚少. 王新 et al[4]用酶联免疫吸 附试验(ELISA)测定慢性肝病患者血清IL-8水平，用免疫组化染色判定肝组织中IL-8表达强度，结果部分慢性乙型肝炎和肝硬变患者血清IL-8水平明显升高，以中度和严重慢性肝炎为著，且IL-8水平与其血清胆红素水平呈显著正相关；中度、严重慢性肝炎和肝硬变肝组织中IL-8平均阳性细胞数明显高于轻度慢性肝炎和正常肝组织，并与各组肝组织中炎症活动指数密切相关. 肝组织中IL-8阳性细胞多者，其血清IL-8水平也较高，说明慢性肝病患者血清IL-8水平的升高，可能与肝组织内IL-8的合成增多有关，IL-8可能参与肝脏的炎性损伤过程. 乙型肝炎病毒感染能诱导肝细胞合成大量TNF-α，而TNF-α又可诱导肝细胞合成IL-8，IL-8可能又促进肝内炎症反应，介导肝细胞损伤，诱导各类细胞分化增殖，从而使慢性肝脏炎症持续存在，并导致纤维化形成[5]. 亦有学者报道丙型肝炎病毒感染能使机体细胞毒T淋巴细胞产生TNF-α，IL-8等多种促炎细胞因子，从而诱导肝损伤[6]. 丙型肝炎病毒感染后的严重慢性肝炎、肝癌患者血清IL-8水平较乙型肝炎病毒感染的肝癌、严重慢性肝炎患者的水平高[7]，可能不同类型的病毒引起肝损伤的强度亦不同. 研究还发现，肝炎后肝硬变患者的血浆IL-8水平亦升高，且与肝功能损害程度及血清胆红素水平正相关[8].
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3 肝部分切除术及肝移植后IL-8水平
肝部分切除术后，释放肿瘤坏死因子-α，进一步触发了趋化细胞因子的释放，促进肝内中性白细胞浸润，从而导致部分肝切除术继发的损伤[9]. 肝硬变患者部分肝切除术后血浆IL-8值较非肝硬变部分肝切除患者升高，IL-8的峰值与失血或手术时间无明显关系[10]. 临床观察发现，肝移值术后痊愈的患者，其血中IL-8水平不高；而有急性移植排异反应、细菌感染及巨细胞病毒感染的患者有血清IL-8水平明显增加，说明IL-8系急性期炎症反应物的标志，提示IL-8可能与移植术后各种原因引起的肝细胞炎性损伤有关.
4 IL-8与药物性肝损伤
, 百拇医药
尽管扑热息痛有抑制中性白细胞趋化作用，但有学者发现，肝细胞暴露于扑热息痛后，能诱导肝细胞产生两种类型中性白细胞趋化因子，系IL-8家族的不同成员，可能参与扑热息痛对肝细胞炎性损伤过程[11]. 尚未见其他药物引起肝损伤后，IL-8水平变化的报道.
此外，研究发现，脂多糖(LPS)诱导肝损伤后，血清IL-8及TNF-α水平升高，肝的多形核中性白细胞计数增加，说明IL-8亦与内毒素诱导的急性肝损伤的发生有关[12].经导管免疫—栓塞治疗(TIE)后，多数患者血浆IL-8水平异常升高，镜下见肿瘤组织坏死、溶解，并有单核细胞浸润，且肿瘤旁正常肝组织内亦可见炎症细胞浸润及肝细胞坏死，提示IL-8与TIE引起的继发炎症反应相关[13]. 还有学者观察到，不能手术切除的肝癌患者，行导管动脉化学栓塞治疗(TACE)后，血浆IL-8水平亦增加，与继发的肝损伤相关. 以上均说明化疗栓塞后继发的肝细胞损伤与IL-8相关.
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肝细胞损伤的发病机制十分复杂，通过对IL-8在其中作用方面的进一步研究，将为临床对各种肝损伤的治疗开辟新的途径.
5 参考文献
1 Huang YS, Chan CY, Wu JC, Pai CH, Chao Y, Lee SD. Serum levels of interleukin-8 in alcoholic liver disease: relationship with
disease stage, biochemical parameters and survival. J Hepatol,1996;24(4):377-384
2 Ohira H, Obara K, Kuroda M, Takagi T, Miyata M, Tooi J et al. Enhanced interleukin 8 production by cultured chang liver cells
, 百拇医药
subjected to ethand exposure and subsequent stimulation with tumor necrosis factor alpha. Digestion,1997;58(1):72-77
3 Maher JJ. Rat hepatocytes and kupffer cells interact to produce interleukin8 (CINC) in the setting of ethanol. Am J Physiol,1995;269(4 Pt 1):518-523
4 王新，许才绂，赵国宁，黄裕新，陈岳祥. 慢性肝病患者血清及肝组织中白细胞介素8的研究.中华内科杂志，1996；35(12)：825-826
5 王新，许才绂，赵国宁，陈岳祥，黄裕新. TNF-α，IL-6和IL-8与慢性肝病的关系.中华传染病杂志，1997；15(2)：85-88
, 百拇医药
6 Koziel MJ, Dudley D, Afdhal N, Grakoui A, Rice CM, Choo QL,et al. HLA class Ⅰ-restricted cytotoxic T lymphocytes specific for
hepatitis C virus. Identification of multiple epitopes and characterization of patterns of cytokine release. J Clin Invest,1995;96(5):2311-2321
7 al Wabel A,al Knawy B, Raziuddin S.Interleukin 8 and granulocyte macrophage colony-stimulating factor secretion in
hepatocellular carcinomaand viral chronic active hepatitis. Clin Immunol Immunopathol,1995;74(3):231-235
, 百拇医药
8 Li CP, Lee FY, Tsai YT, Lin HC, Lu RH, Hou MC et al. Plasma interleukin8 levels in patients with posthepatitic cirrhosis:
relationship to severity of liver disease, portal, hypertension and hyperdynamic circulation.
J Gastroenterol Hepatol,1996;11(7):635-640
9 Colletti LM, Kunkel SL, Green M, Burdick M, Strieter RM. Hepatic inflammation following 70% hepatectomy may be related
, http://www.100md.com
to upregulation of epithelial neutrophil activating protein78. Shock, 1996;6(6):397-402
10 Hamazaki K, Tagashira H, Mimura T, Doi Y, Yunoki Y, Mori M et al.Changes in IL-6 and IL-8 after hepatectomy in patients with
liver cirrhosis. Hepatogastroenterology, 1995;42(1):13-17
11 Takada H, Mawet E, Shiratori Y, Hikiba Y, Nakata R, Yoshida H et al. Chemotactic factors released from hepatocytes exposed
, http://www.100md.com
to acetaminophen. Dig Dis Sci,1995;40(8):1831-1836
12 Ohira H, Ueno T, Torimura T, Tanikawa K, Kasukawa R. Leukocyte adhesion molecules in the live and plasma cytokine levels
in endotoxin induced rat liver injury. Scand J Gastroenterol, 1995;30(10):1027-1035
13 Yoshida T, Kanai T, Monden M, Kita Y, Sakon M, Gotoh M et al.Immunological and histological analysis of transarterial
immuno embolization therapy (TIE) in operable patients with hepatocellular carcinomal. Gan To Kagak Ryoho,
1994;21(13):2111-2114, 百拇医药(毕 钅监 红 王 新 黄裕新)
项目负责人 毕 钅监红第四军医大学唐都医院消化科 陕西省西安市 710038
收稿日期 1997-10-08 接收日期 1997-12-01
Subject headings interleukin-8/metabolism; liver diseases, alcoholic/metabolism; hepatitis, viral,human/metabolism; liver transplantation
主题词 白细胞介素-8/代谢；肝疾病，酒精性/代谢；肝炎，病毒性，人/代谢；肝移植
, 百拇医药
1 白细胞介素-8(IL-8)与酒精性肝病
酒精性肝炎以肝实质内中性粒细胞浸润为特征，IL-8是一种刺激中性粒细胞趋化和释放溶酶体酶的细胞因子. 研究发现，酒精性肝病患者血清IL-8水平较正常对照升高，且其浓度与肝脏内浸润中性粒细胞的数目密切相关[1]. 目前，酒精诱导肝产生IL-8的机理尚不明确. Ohira et al[2]行体外实验发现，Chang肝细胞长期经酒精处理后，在肿瘤坏死因子-α(TNF-α)刺激下能增加IL-8基因的转录，生成IL-8，且随着酒精浓度的增加，其趋化活性亦增加. Maher et al[3]观察了大鼠肝细胞及枯否细胞暴露于酒精后能否刺激IL-8的产生，结果发现酒精诱导IL-8生成的机制是间接的；暴露于酒精的肝细胞能释放蛋白的趋化因子，其重要的部分系一个二聚体形式的IL-8.
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为了明确IL-8与酒精性肝病不同分期的关系，Huang et al[1]用酶联免疫法测定了酒精性肝病患者血清IL-8的水平：在酒精性肝炎患者血清IL-8水平显著升高，酒精性脂肪肝、酒精性肝硬变亦较正常对照升高，死亡的酒精性肝病患者IL-8升高. 急性酒精性肝炎时，循环中的IL-8和肝组织的IL-8水平显著增加.
研究表明，酒精性肝病时，肝细胞应答TNF-α而释放IL-8，尤在酒精性肝炎时IL-8明显升高，从而趋化中性粒细胞浸润，进而介导肝细胞损伤过程，血清IL-8水平尚能反映酒精性肝病的分期及严重程度，可做为酒精性肝炎患者预后的判断指标.
2 IL-8与病毒性肝病
目前有关IL-8在病毒性肝炎中的作用方面的研究尚少. 王新 et al[4]用酶联免疫吸 附试验(ELISA)测定慢性肝病患者血清IL-8水平，用免疫组化染色判定肝组织中IL-8表达强度，结果部分慢性乙型肝炎和肝硬变患者血清IL-8水平明显升高，以中度和严重慢性肝炎为著，且IL-8水平与其血清胆红素水平呈显著正相关；中度、严重慢性肝炎和肝硬变肝组织中IL-8平均阳性细胞数明显高于轻度慢性肝炎和正常肝组织，并与各组肝组织中炎症活动指数密切相关. 肝组织中IL-8阳性细胞多者，其血清IL-8水平也较高，说明慢性肝病患者血清IL-8水平的升高，可能与肝组织内IL-8的合成增多有关，IL-8可能参与肝脏的炎性损伤过程. 乙型肝炎病毒感染能诱导肝细胞合成大量TNF-α，而TNF-α又可诱导肝细胞合成IL-8，IL-8可能又促进肝内炎症反应，介导肝细胞损伤，诱导各类细胞分化增殖，从而使慢性肝脏炎症持续存在，并导致纤维化形成[5]. 亦有学者报道丙型肝炎病毒感染能使机体细胞毒T淋巴细胞产生TNF-α，IL-8等多种促炎细胞因子，从而诱导肝损伤[6]. 丙型肝炎病毒感染后的严重慢性肝炎、肝癌患者血清IL-8水平较乙型肝炎病毒感染的肝癌、严重慢性肝炎患者的水平高[7]，可能不同类型的病毒引起肝损伤的强度亦不同. 研究还发现，肝炎后肝硬变患者的血浆IL-8水平亦升高，且与肝功能损害程度及血清胆红素水平正相关[8].
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3 肝部分切除术及肝移植后IL-8水平
肝部分切除术后，释放肿瘤坏死因子-α，进一步触发了趋化细胞因子的释放，促进肝内中性白细胞浸润，从而导致部分肝切除术继发的损伤[9]. 肝硬变患者部分肝切除术后血浆IL-8值较非肝硬变部分肝切除患者升高，IL-8的峰值与失血或手术时间无明显关系[10]. 临床观察发现，肝移值术后痊愈的患者，其血中IL-8水平不高；而有急性移植排异反应、细菌感染及巨细胞病毒感染的患者有血清IL-8水平明显增加，说明IL-8系急性期炎症反应物的标志，提示IL-8可能与移植术后各种原因引起的肝细胞炎性损伤有关.
4 IL-8与药物性肝损伤
, 百拇医药
尽管扑热息痛有抑制中性白细胞趋化作用，但有学者发现，肝细胞暴露于扑热息痛后，能诱导肝细胞产生两种类型中性白细胞趋化因子，系IL-8家族的不同成员，可能参与扑热息痛对肝细胞炎性损伤过程[11]. 尚未见其他药物引起肝损伤后，IL-8水平变化的报道.
此外，研究发现，脂多糖(LPS)诱导肝损伤后，血清IL-8及TNF-α水平升高，肝的多形核中性白细胞计数增加，说明IL-8亦与内毒素诱导的急性肝损伤的发生有关[12].经导管免疫—栓塞治疗(TIE)后，多数患者血浆IL-8水平异常升高，镜下见肿瘤组织坏死、溶解，并有单核细胞浸润，且肿瘤旁正常肝组织内亦可见炎症细胞浸润及肝细胞坏死，提示IL-8与TIE引起的继发炎症反应相关[13]. 还有学者观察到，不能手术切除的肝癌患者，行导管动脉化学栓塞治疗(TACE)后，血浆IL-8水平亦增加，与继发的肝损伤相关. 以上均说明化疗栓塞后继发的肝细胞损伤与IL-8相关.
, http://www.100md.com
肝细胞损伤的发病机制十分复杂，通过对IL-8在其中作用方面的进一步研究，将为临床对各种肝损伤的治疗开辟新的途径.
5 参考文献
1 Huang YS, Chan CY, Wu JC, Pai CH, Chao Y, Lee SD. Serum levels of interleukin-8 in alcoholic liver disease: relationship with
disease stage, biochemical parameters and survival. J Hepatol,1996;24(4):377-384
2 Ohira H, Obara K, Kuroda M, Takagi T, Miyata M, Tooi J et al. Enhanced interleukin 8 production by cultured chang liver cells
, 百拇医药
subjected to ethand exposure and subsequent stimulation with tumor necrosis factor alpha. Digestion,1997;58(1):72-77
3 Maher JJ. Rat hepatocytes and kupffer cells interact to produce interleukin8 (CINC) in the setting of ethanol. Am J Physiol,1995;269(4 Pt 1):518-523
4 王新，许才绂，赵国宁，黄裕新，陈岳祥. 慢性肝病患者血清及肝组织中白细胞介素8的研究.中华内科杂志，1996；35(12)：825-826
5 王新，许才绂，赵国宁，陈岳祥，黄裕新. TNF-α，IL-6和IL-8与慢性肝病的关系.中华传染病杂志，1997；15(2)：85-88
, 百拇医药
6 Koziel MJ, Dudley D, Afdhal N, Grakoui A, Rice CM, Choo QL,et al. HLA class Ⅰ-restricted cytotoxic T lymphocytes specific for
hepatitis C virus. Identification of multiple epitopes and characterization of patterns of cytokine release. J Clin Invest,1995;96(5):2311-2321
7 al Wabel A,al Knawy B, Raziuddin S.Interleukin 8 and granulocyte macrophage colony-stimulating factor secretion in
hepatocellular carcinomaand viral chronic active hepatitis. Clin Immunol Immunopathol,1995;74(3):231-235
, 百拇医药
8 Li CP, Lee FY, Tsai YT, Lin HC, Lu RH, Hou MC et al. Plasma interleukin8 levels in patients with posthepatitic cirrhosis:
relationship to severity of liver disease, portal, hypertension and hyperdynamic circulation.
J Gastroenterol Hepatol,1996;11(7):635-640
9 Colletti LM, Kunkel SL, Green M, Burdick M, Strieter RM. Hepatic inflammation following 70% hepatectomy may be related
, http://www.100md.com
to upregulation of epithelial neutrophil activating protein78. Shock, 1996;6(6):397-402
10 Hamazaki K, Tagashira H, Mimura T, Doi Y, Yunoki Y, Mori M et al.Changes in IL-6 and IL-8 after hepatectomy in patients with
liver cirrhosis. Hepatogastroenterology, 1995;42(1):13-17
11 Takada H, Mawet E, Shiratori Y, Hikiba Y, Nakata R, Yoshida H et al. Chemotactic factors released from hepatocytes exposed
, http://www.100md.com
to acetaminophen. Dig Dis Sci,1995;40(8):1831-1836
12 Ohira H, Ueno T, Torimura T, Tanikawa K, Kasukawa R. Leukocyte adhesion molecules in the live and plasma cytokine levels
in endotoxin induced rat liver injury. Scand J Gastroenterol, 1995;30(10):1027-1035
13 Yoshida T, Kanai T, Monden M, Kita Y, Sakon M, Gotoh M et al.Immunological and histological analysis of transarterial
immuno embolization therapy (TIE) in operable patients with hepatocellular carcinomal. Gan To Kagak Ryoho,
1994;21(13):2111-2114, 百拇医药(毕 钅监 红 王 新 黄裕新)