螺内酯对肝硬变门脉血流动力学的实验和临床研究
1温州医学院附属第一医院消化科 浙江省温州市 325000
2上海医科大学附属中山医院消化科 200032
林向飞，男，1964-12-20生，浙江省温州市人，汉族. 1990年温州医学院本科毕业，1995年上海医科大学硕士研究生毕业，主治医师，主要从事肝硬变门脉高压症的研究，发表论文3篇.
项目负责人 林向飞，325000，浙江省温州市，温州医学院附属第一医院消化科.
Correspondence to Xiang-Fei Lin, Department of Gastroenterology, First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical College, Wenzhou 325000, Zhejiang Province, China
, 百拇医药
收稿日期 1997-09-28 接收日期 1997-12-25
Effects of spironolactone on portal hemodynamics of cirrhotic dogs and patients
Xiang-Fei Lin1 and Ji-Yao Wang2
1Department of Gastroenterology, First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical College, Wenzhou 325000, Zhejiang Province, China
2Department of Gastroenterology, Zhongshan Hospital, Shanghai Medical University 200032
, 百拇医药
Abstract
AIMTo study the effects of spironolactone on portal hemodynamics of cirrhotic dogs and patients.
METHODS Portal venous pressure and 99mTc-MIBI heart-liver radioisotopic take-up ratio (H/L) were determined in 16 cirrhotic dogs induced by chronic common bile duct ligation. Heart- liver radioisotopic take-up ratio, diameter of portal vein and portal-venous velocity were determined by pulsed Doppler ultrasonography in 14 cirrhotic patients. Afterwards, spironolactone was given orally at 2.0mg/kg per day to dogs, and 80mg per day to cirrhotic patients for four weeks, and above measurements were repeated.
, 百拇医药
RESULTS Thirteen cirrhotic dogs completed the experiment. The portal venous pressure (kPa) was reduced from 2.59±0.51 to 2.42±0.47 (P<0.05) and H/L value decreased from 0.33±0.06 to 0.30±0.08 (P<0.05). In cirrhotic patients, H/L value was reduced from 1.20±0.26 to 1.02±0.34 (P<0.05) and diameter of portal vein (mm) decreased from 13.9±2.3 to 12.3±2.0 (P<0.05), and the velocity in the portal vein increased significantly.
CONCLUSION Spironolactone can lower portal hypertension and portal-systemic shunt.
, 百拇医药
Subject headings liver cirrhosis/drug therapy; hypertesion, portal/drug therapy; hemodynamics; spironolactone/therapeutic use; esophageal and stomach varices; dogs
Lin XF, Wang JY. Effects of spironolactone on portal hemodynamics of cirrhotic dogs and patients.
Huaren Xiaohua Zazhi,1998;6(4):303-304
摘要
, http://www.100md.com
目的 探索螺内酯对门脉高压实验犬和肝硬变患者门脉血流动力学的作用.
方法 用直接门脉插管测压和99mTc-MIBI心肝放射性摄取比值(H/L)测定慢性胆总管结扎肝硬变犬(n=16)门静脉压力和门体分流，口服螺内酯2.0mg/(kg·d).肝硬变患者14例测定H/L，门静脉内径和流速后口服螺内酯80mg/d，4wk为1疗程.
结果 完成试验的犬13只治疗前后门脉压力(kPa)从2.59±0.51下降为2.42±0.47(P<0.05)，H/L从0.33±0.06降至0.30±0.08(P<0.05). 14例肝硬变患者治疗前后H/L值从1.20±0.26降为1.02±0.34(P<0.05)，门脉内径(mm)从13.9±2.3缩小为12.3±2.0(P<0.05). 门静脉流速明显增加.
, 百拇医药
结论 螺内酯口服可降低门脉压力和门体分流.
主题词 肝硬化/药物疗法；高血压，门静脉/药物疗法；血液动力学；螺内酯/治疗应用；食管和胃静脉曲张；狗
林向飞, 王吉耀.螺内酯对肝硬变门脉血流动力学的实验和临床研究.华人消化杂志,1998;6(4):303-304
0 引言
肝硬变门脉高压症是引起食管静脉曲张破裂出血的主要原因. 一般认为门脉高压症的发病机制由门静脉及其侧支血管的阻力增加和门静脉系统血流量增加两方面构成. 肝硬变时肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性增加，导致水钠潴留，使全身血浆容量增加，从而参与了全身和内脏的高动力循环使门脉压力和门体分流增加. 螺内酯可拮抗醛固酮产生的利尿作用从而降低门脉压力和门体分流已有散在报道[1，2]. 作者采用直接门脉插管测压和99mTc-MIBI心肝放射性摄取比值(H/L)及染料排泄以评价螺内酯对慢性胆总管结扎肝硬变犬门脉血流动力学的作用及H/L法和彩色脉冲多普勒超声诊断仪评价肝炎后肝硬变患者门脉压力和门体分流的变化.
, 百拇医药
1 动物实验
1.1 材料 杂种犬20只，体重9.0Kg～13.5Kg，99mTc-MIBI，吲哚青绿(ICG)，螺内酯等.
1.2 方法 杂种犬胆总管结扎8wk后在空腹状态戊巴比妥钠2.5mg/kg，静注麻醉下剖腹，大网膜静脉插管至门静脉，稳定后测门静脉压力. 其中连续9只犬用染料排泄试验测定肝血流量和血浆容量. 用陈绍亮et al[3]介绍的方法测定H/L值，然后实验犬饲服螺内酯，2.0mg/(Kg·d). 不限钠饮食喂养4wk后用同样方法测定以上指标. 统计用配对t检验.
1.3 结果 20只实验犬胆总管结扎8wk内死亡4只，8wk后死亡3只，13只完成试验. 病理变化为肝细胞变性坏死，汇管区纤维组织增生，部分形成假小叶. 门静脉造影表现为门静脉增粗，胃底静脉和脾静脉迂曲扩张. 胆总管结扎前和8wk后门脉压力(kPa)分别为1.14±0.37和2.66±0.52(P<0.01). 完成试验的13只犬饲服螺内酯前门脉压力(kPa)为2.59±0.51，4wk后为2.42±0.47(P<0.05). H/L从0.33±0.06变为0.30±0.08(P<0.05). 7只犬完成ICG试验，表1.
, 百拇医药
表1 肝硬变犬服螺内酯前后ICG试验结果
aP<0.05，bP<0.01 vs 服药前.
, 百拇医药
2 临床试验
2.1 对象和方法 经病史、肝功能和超声波检查诊断为肝硬变，内镜检查均有食管静脉曲张的14例肝炎后肝硬变住院病例，均系男性，年龄48岁±11岁，HBV标志阳性，其中Child A级8例，B级4例，C级2例. 用以上方法测定H/L，并用公式门脉压力=6.77+32.5×H/L计算门脉压力[4]. 用ACUSON-128型彩色超声多普勒诊断仪测定门静脉内径和流速. 空腹静息状态测定血浆肾素，血管紧张素，醛固酮及血钾，血钠. 每例患者口服螺内酯80mg/d，4wk笠酝姆椒ú舛ㄒ陨现副 治疗期间停用心得安，清蛋白和其他利尿剂.
2.2 结果 患者14例均完成了试验，服药前后H/L值分别为1.20±0.26和1.02±0.34，按公式算得门脉压力(cmH2O)为45.77±15.22和39.92±17.82(P<0.05，门脉内径(mm)从13.9±2.3缩小到12.3±2.0(P<0.05)，门脉流速明显加快. 用药4wk后血浆肾素，血管紧张素和醛固酮值明显升高. 血钾，血钠无显著变化.
, http://www.100md.com
3 讨论
醛固酮拮抗剂螺内酯长期以来用于治疗肝硬变腹水，但通过利尿作用减少血浆容量可改善全身和内脏的高动力循环，减少门体分流. Okumura et al[1]研究了螺内酯对代偿期肝硬变患者门脉血流动力学的作用，发现口服螺内酯100mg/d，持续4wk，可使肝静脉压力梯度下降达21.8%，奇静脉血流量和血浆容量也明显减少，但肝血流量无显著变化. Garcia-Pagan et al[2]对代偿期肝硬变患者口服螺内酯100mg/d，加低钠饮食50mmol/d可显著降低肝静脉压力梯度和血浆容量. 长期服用螺内酯能防止肝硬变食管静脉曲张破裂出血，其疗效和硬化剂疗法相似[5].
慢性胆总管结扎后的肝硬变模型属窦性门脉高压症，其血流动力学表现和人类肝炎后肝硬变相似. 实验犬服用螺内酯期间肝脏的病理学改变仍在进展，染料排泄率在下降，服药4wk使门脉压力和门体分流明显下降.
, 百拇医药
用99mTc-MIBI直肠给药法测定心肝放射性摄取比值来估计门体分流，正常人H/L值为0.21±0.08，肝硬变患者大于0.62，增加的程度和门脉压力呈正相关，并用以评价门脉压力[3，4]. 本组实验犬H/L值较人类为小，但也与门静脉压力呈正相关. 本组患者用非侵入法评价螺内酯对肝硬变门脉高压患者门脉压力和门体分流的作用. 服用螺内酯4wk后心肝放射性摄取比值和超声波测定的门静脉内径明显减少，门脉流速明显加快. 因此螺内酯对肝硬变门脉高压患者通过减少血浆容量和门体分流而起降低门静脉压力作用，且与剂量有关.
4 参考文献
1 Okumura H, Aramaki T, Katsuta Y, Sekton J, Tijiky N. Reduction in hepatic venous pressure gradient as a consequence of
, 百拇医药
volume contraction due to chronic administration of spironolactone in patients with cirrhosis and no ascites.
Am J Gastroenterol,1991;86(1):46-51
2 Garcia-Pagan JC, Salmeron JM, Feu F, Nisyl C. Effects of low-sodium diet and spironolactone on portal pressure in patients
with compensated cirrhosis. Hepatology, 1994;19(4):1095-1099
3 陈绍亮，陈雪芬，王吉耀，刘厚钰. 99mTc-MIBI显象无创伤性诊断门静脉分流. 上海医科大学学报，1992；19(5)：321-325
4 Wang JY, Chen SL, Chen FZ, Chen XF. A noninvasive method for evaluating cirrhotic portal hypertension by administration
of 99mTc-MIBI per rectum. J Gastroenterol and Hepatol,1995;10(1):169-173
5 王吉耀，林向飞，姚礼庆，陈世耀，刘厚钰. 螺内酯对照硬化剂疗法预防食管静脉破裂再出血. 新药与临床，1996；15(1)：31-33, 百拇医药(林向飞1 王吉耀2)
2上海医科大学附属中山医院消化科 200032
林向飞，男，1964-12-20生，浙江省温州市人，汉族. 1990年温州医学院本科毕业，1995年上海医科大学硕士研究生毕业，主治医师，主要从事肝硬变门脉高压症的研究，发表论文3篇.
项目负责人 林向飞，325000，浙江省温州市，温州医学院附属第一医院消化科.
Correspondence to Xiang-Fei Lin, Department of Gastroenterology, First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical College, Wenzhou 325000, Zhejiang Province, China
, 百拇医药
收稿日期 1997-09-28 接收日期 1997-12-25
Effects of spironolactone on portal hemodynamics of cirrhotic dogs and patients
Xiang-Fei Lin1 and Ji-Yao Wang2
1Department of Gastroenterology, First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical College, Wenzhou 325000, Zhejiang Province, China
2Department of Gastroenterology, Zhongshan Hospital, Shanghai Medical University 200032
, 百拇医药
Abstract
AIMTo study the effects of spironolactone on portal hemodynamics of cirrhotic dogs and patients.
METHODS Portal venous pressure and 99mTc-MIBI heart-liver radioisotopic take-up ratio (H/L) were determined in 16 cirrhotic dogs induced by chronic common bile duct ligation. Heart- liver radioisotopic take-up ratio, diameter of portal vein and portal-venous velocity were determined by pulsed Doppler ultrasonography in 14 cirrhotic patients. Afterwards, spironolactone was given orally at 2.0mg/kg per day to dogs, and 80mg per day to cirrhotic patients for four weeks, and above measurements were repeated.
, 百拇医药
RESULTS Thirteen cirrhotic dogs completed the experiment. The portal venous pressure (kPa) was reduced from 2.59±0.51 to 2.42±0.47 (P<0.05) and H/L value decreased from 0.33±0.06 to 0.30±0.08 (P<0.05). In cirrhotic patients, H/L value was reduced from 1.20±0.26 to 1.02±0.34 (P<0.05) and diameter of portal vein (mm) decreased from 13.9±2.3 to 12.3±2.0 (P<0.05), and the velocity in the portal vein increased significantly.
CONCLUSION Spironolactone can lower portal hypertension and portal-systemic shunt.
, 百拇医药
Subject headings liver cirrhosis/drug therapy; hypertesion, portal/drug therapy; hemodynamics; spironolactone/therapeutic use; esophageal and stomach varices; dogs
Lin XF, Wang JY. Effects of spironolactone on portal hemodynamics of cirrhotic dogs and patients.
Huaren Xiaohua Zazhi,1998;6(4):303-304
摘要
, http://www.100md.com
目的 探索螺内酯对门脉高压实验犬和肝硬变患者门脉血流动力学的作用.
方法 用直接门脉插管测压和99mTc-MIBI心肝放射性摄取比值(H/L)测定慢性胆总管结扎肝硬变犬(n=16)门静脉压力和门体分流，口服螺内酯2.0mg/(kg·d).肝硬变患者14例测定H/L，门静脉内径和流速后口服螺内酯80mg/d，4wk为1疗程.
结果 完成试验的犬13只治疗前后门脉压力(kPa)从2.59±0.51下降为2.42±0.47(P<0.05)，H/L从0.33±0.06降至0.30±0.08(P<0.05). 14例肝硬变患者治疗前后H/L值从1.20±0.26降为1.02±0.34(P<0.05)，门脉内径(mm)从13.9±2.3缩小为12.3±2.0(P<0.05). 门静脉流速明显增加.
, 百拇医药
结论 螺内酯口服可降低门脉压力和门体分流.
主题词 肝硬化/药物疗法；高血压，门静脉/药物疗法；血液动力学；螺内酯/治疗应用；食管和胃静脉曲张；狗
林向飞, 王吉耀.螺内酯对肝硬变门脉血流动力学的实验和临床研究.华人消化杂志,1998;6(4):303-304
0 引言
肝硬变门脉高压症是引起食管静脉曲张破裂出血的主要原因. 一般认为门脉高压症的发病机制由门静脉及其侧支血管的阻力增加和门静脉系统血流量增加两方面构成. 肝硬变时肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性增加，导致水钠潴留，使全身血浆容量增加，从而参与了全身和内脏的高动力循环使门脉压力和门体分流增加. 螺内酯可拮抗醛固酮产生的利尿作用从而降低门脉压力和门体分流已有散在报道[1，2]. 作者采用直接门脉插管测压和99mTc-MIBI心肝放射性摄取比值(H/L)及染料排泄以评价螺内酯对慢性胆总管结扎肝硬变犬门脉血流动力学的作用及H/L法和彩色脉冲多普勒超声诊断仪评价肝炎后肝硬变患者门脉压力和门体分流的变化.
, 百拇医药
1 动物实验
1.1 材料 杂种犬20只，体重9.0Kg～13.5Kg，99mTc-MIBI，吲哚青绿(ICG)，螺内酯等.
1.2 方法 杂种犬胆总管结扎8wk后在空腹状态戊巴比妥钠2.5mg/kg，静注麻醉下剖腹，大网膜静脉插管至门静脉，稳定后测门静脉压力. 其中连续9只犬用染料排泄试验测定肝血流量和血浆容量. 用陈绍亮et al[3]介绍的方法测定H/L值，然后实验犬饲服螺内酯，2.0mg/(Kg·d). 不限钠饮食喂养4wk后用同样方法测定以上指标. 统计用配对t检验.
1.3 结果 20只实验犬胆总管结扎8wk内死亡4只，8wk后死亡3只，13只完成试验. 病理变化为肝细胞变性坏死，汇管区纤维组织增生，部分形成假小叶. 门静脉造影表现为门静脉增粗，胃底静脉和脾静脉迂曲扩张. 胆总管结扎前和8wk后门脉压力(kPa)分别为1.14±0.37和2.66±0.52(P<0.01). 完成试验的13只犬饲服螺内酯前门脉压力(kPa)为2.59±0.51，4wk后为2.42±0.47(P<0.05). H/L从0.33±0.06变为0.30±0.08(P<0.05). 7只犬完成ICG试验，表1.
, 百拇医药
表1 肝硬变犬服螺内酯前后ICG试验结果
| 指标 | 服药前 | 服药后 |
| 清除率 | 32.4±2.5 | 31.2±2.6 |
| 排泄率 | 0.25±0.03 | 0.24±0.02a |
| 肝血流量(ml/min) | 224±13 | 224±17 |
| 血浆容量(ml) | 569±38 | 549±38b |
| 红细胞压积 | 0.41±0.04 | 0.41±0.04 |
aP<0.05，bP<0.01 vs 服药前.
, 百拇医药
2 临床试验
2.1 对象和方法 经病史、肝功能和超声波检查诊断为肝硬变，内镜检查均有食管静脉曲张的14例肝炎后肝硬变住院病例，均系男性，年龄48岁±11岁，HBV标志阳性，其中Child A级8例，B级4例，C级2例. 用以上方法测定H/L，并用公式门脉压力=6.77+32.5×H/L计算门脉压力[4]. 用ACUSON-128型彩色超声多普勒诊断仪测定门静脉内径和流速. 空腹静息状态测定血浆肾素，血管紧张素，醛固酮及血钾，血钠. 每例患者口服螺内酯80mg/d，4wk笠酝姆椒ú舛ㄒ陨现副 治疗期间停用心得安，清蛋白和其他利尿剂.
2.2 结果 患者14例均完成了试验，服药前后H/L值分别为1.20±0.26和1.02±0.34，按公式算得门脉压力(cmH2O)为45.77±15.22和39.92±17.82(P<0.05，门脉内径(mm)从13.9±2.3缩小到12.3±2.0(P<0.05)，门脉流速明显加快. 用药4wk后血浆肾素，血管紧张素和醛固酮值明显升高. 血钾，血钠无显著变化.
, http://www.100md.com
3 讨论
醛固酮拮抗剂螺内酯长期以来用于治疗肝硬变腹水，但通过利尿作用减少血浆容量可改善全身和内脏的高动力循环，减少门体分流. Okumura et al[1]研究了螺内酯对代偿期肝硬变患者门脉血流动力学的作用，发现口服螺内酯100mg/d，持续4wk，可使肝静脉压力梯度下降达21.8%，奇静脉血流量和血浆容量也明显减少，但肝血流量无显著变化. Garcia-Pagan et al[2]对代偿期肝硬变患者口服螺内酯100mg/d，加低钠饮食50mmol/d可显著降低肝静脉压力梯度和血浆容量. 长期服用螺内酯能防止肝硬变食管静脉曲张破裂出血，其疗效和硬化剂疗法相似[5].
慢性胆总管结扎后的肝硬变模型属窦性门脉高压症，其血流动力学表现和人类肝炎后肝硬变相似. 实验犬服用螺内酯期间肝脏的病理学改变仍在进展，染料排泄率在下降，服药4wk使门脉压力和门体分流明显下降.
, 百拇医药
用99mTc-MIBI直肠给药法测定心肝放射性摄取比值来估计门体分流，正常人H/L值为0.21±0.08，肝硬变患者大于0.62，增加的程度和门脉压力呈正相关，并用以评价门脉压力[3，4]. 本组实验犬H/L值较人类为小，但也与门静脉压力呈正相关. 本组患者用非侵入法评价螺内酯对肝硬变门脉高压患者门脉压力和门体分流的作用. 服用螺内酯4wk后心肝放射性摄取比值和超声波测定的门静脉内径明显减少，门脉流速明显加快. 因此螺内酯对肝硬变门脉高压患者通过减少血浆容量和门体分流而起降低门静脉压力作用，且与剂量有关.
4 参考文献
1 Okumura H, Aramaki T, Katsuta Y, Sekton J, Tijiky N. Reduction in hepatic venous pressure gradient as a consequence of
, 百拇医药
volume contraction due to chronic administration of spironolactone in patients with cirrhosis and no ascites.
Am J Gastroenterol,1991;86(1):46-51
2 Garcia-Pagan JC, Salmeron JM, Feu F, Nisyl C. Effects of low-sodium diet and spironolactone on portal pressure in patients
with compensated cirrhosis. Hepatology, 1994;19(4):1095-1099
3 陈绍亮，陈雪芬，王吉耀，刘厚钰. 99mTc-MIBI显象无创伤性诊断门静脉分流. 上海医科大学学报，1992；19(5)：321-325
4 Wang JY, Chen SL, Chen FZ, Chen XF. A noninvasive method for evaluating cirrhotic portal hypertension by administration
of 99mTc-MIBI per rectum. J Gastroenterol and Hepatol,1995;10(1):169-173
5 王吉耀，林向飞，姚礼庆，陈世耀，刘厚钰. 螺内酯对照硬化剂疗法预防食管静脉破裂再出血. 新药与临床，1996；15(1)：31-33, 百拇医药(林向飞1 王吉耀2)