幽门螺杆菌与胃癌：研究面临的挑战
中山医科大学第一附属医院消化内科 广东省广州市 510080
胡品津，男，1945-02-14生，广东省广州市人，汉族. 1968-09中山医学院医疗系毕业，教授，附属一院副院长兼消化内科主任，主要从事幽门螺杆菌与胃癌关系的研究，已发表论文100篇，主编专著2部，获科技成果奖4项.
项目负责人 胡品津，510080，中山医科大学第一附属医院消化内科，广东省广州市中山二路58号.
Tel. +86·20·87755766 Ext. 8001 Fax. +86·20·87750632
收稿日期 1998-08-05
Subject headings stomach neoplasms/etiology; Helicobacter infection; Helicobacter pylori
, http://www.100md.com
主题词 胃肿瘤/病因学；螺杆菌感染；螺杆菌，幽门
幽门螺杆菌(Hp)的研究曾经是近十多年来医学研究中的一个热点，研究带来了某些重要胃十二指肠疾病发病学和治疗学的革命，根除Hp疗法在消化性溃疡治疗上的应用则是最重要的研究成果. 时至今日，对Hp的研究是否仍将是今后研究的热点课题?回答主要取决于我们对下面问题的判断，即Hp与胃癌的关系究竟有多密切，防治Hp感染能在多大程度上起到预防胃癌的作用. 胃癌是包括我国在内许多发展中国家最常见的恶性肿瘤，如能预见防治Hp可成为预防胃癌的重要手段，则仍然是今后值得下大力气进行研究的课题.
世界卫生组织将Hp列为胃癌的Ⅰ类致癌病原，主要基于合理的生物学假说和有力的流行病学证据. 从慢性浅表性胃炎、萎缩性胃炎、肠上皮化生、异型增生到胃癌的演变过程早已明确，现又确认Hp是慢性胃炎的最主要病因，因此有理由认为Hp是胃癌发病链中重要的一环. 流行病学的证据包括胃癌患者Hp检出率的对照研究、Hp感染与胃癌发病率(死亡率)的地域相关性研究及Hp感染发展为胃癌的前瞻性研究，其中以后者提供的证据最为有力，综合各家报道的资料分析显示Hp感染者发生胃癌的危险性为非感染者的2～4倍[1]. 然而，Hp与胃癌关系的密切性一直受到质疑，提出的最主要疑点是在某些Hp感染率相当高的国家如非洲、远东和东南亚一些国家，其胃癌的发病率并不高. 合理的解释是，从Hp感染到发展为胃癌的漫长过程中受到多种协同因子的作用，不同人群中协同因子的不同强度决定了不同人群Hp感染发展为胃癌危险度的差异，而Hp仍然是多数胃癌的基础病因. 这种解释尽管似乎合理，但却缺乏充分的流行病学证据. 在我国内地和台湾分别进行的前瞻性研究报道，Hp感染发生胃癌危险性的配对OR值分别只有1.1(95% CI 0.6～2.1)和1.6(95% CI 0.7～2.6). 这些结果究竟是反映了发展中国家与发达国家的不同还是方法学的问题?事实上，在包括我国在内的发展中国家有关Hp与胃癌的流行病学研究，尽管报道不少，但真正有说服力的研究不多. 要使决策者认可防治Hp可作为胃癌预防的重要手段，首先必须提供Hp与胃癌关系上充分的流行病学证据，这是我们继续深入进行Hp与胃癌研究面临的第一个挑战.
, 百拇医药
Hp在胃癌发病中作用的确切机制尚未清楚，目前的研究主要涉及下面几个方面：①决定Hp感染后果的“酸学说”：学说认为宿主的胃酸分泌功能是决定Hp感染后慢性胃炎类型的重要因素，当宿主胃酸分泌处于较高水平，相对少的Hp在胃体生长，主要表现为慢性胃窦炎，这类慢性胃炎较少发展为胃粘膜萎缩，而发生十二指肠溃疡危险性大；当宿主胃酸分泌处于较低水平，Hp不但在胃窦生长，而且扩展至胃体，引起广泛而明显的全胃炎，这类胃炎有发展为慢性多灶性萎缩性胃炎及肠化的较大倾向，而发生胃溃疡和胃癌的危险性较大[2]. 该学说的证据主要来于已往对胃癌高、低发区胃与十二指肠溃疡检出比率的比较流行病学研究结果及近年发现应用质子抑制剂在Hp阳性患者萎缩性胃炎的高发生率. 该学说尚需要更直接的证据去证明. 更重要的是，必须确定是什么因素决定不同群体以及群体中不同个体在感染Hp时的酸分泌功能，可能涉及的遗传、早年Hp感染、不同Hp菌株及其他环境因素将有待深入研究. ②Hp感染造成有利于胃癌发生的胃内微环境：Hp感染阻断胃液中抗坏血酸的主动分泌机制，以及Hp感染慢性胃炎发展至萎缩和肠化时胃酸分泌减少导致胃内pH升高已有确切的研究资料. 前者会降低胃中和环境致癌原的能力，后者有利于细菌繁殖并促进N-亚硝基化合物的形成. 因此，Hp感染造成了一个有利胃癌发生的微环境，若持续暴露于促进胃癌发生的环境因素下，则可能最终导致胃癌发生. 这一学说已被普遍接受，今后的问题是要判断根除Hp能在多大程度上改善这一已经改变了的胃内微环境. ③Hp致癌的分子生物学机制：从细胞动力学和分子生物学角度探讨Hp的致癌机制已成为近年研究的热点[3]. 已证明Hp感染慢性胃炎的胃上皮细胞增殖增加及细胞凋亡改变，而根除Hp可使这些改变恢复正常. 已发现在Hp感染慢性胃炎向萎缩、肠化、异型增生至胃癌的发展过程中，原癌基因的激活和抑癌基因的失活随着增加，报道较多的有关基因有ras,c-met及p53. Hp感染所伴随的分子生物学改变，究竟是Hp自身及其代谢产物的影响，还是Hp感染继发炎症过程中释放多种细胞因子、自由基及NO的作用，还是多种协同因素作用下慢性胃炎向胃癌发展过程中的表现则尚难定论. 如能确立Hp感染向胃癌发展过程中相互关联的分子生物学变化的步骤，并明确Hp在这些变化中所起的确切作用，将为Hp与胃癌的关系提供直接的证据. ④Hp致癌过程中的协同因素：Hp菌株的毒力、宿主的遗传因素及环境因素被认为是影响Hp感染后果的三大协同因素. 高盐饮食、食物中缺乏新鲜蔬菜水果是已确认的环境因素，可惜至今尚缺乏将Hp与多种协同因素一起研究分析的流行病学报道. 目前已将cagA基因的存在及vacA基因的表达作为判断Hp毒力的标志，西方国家多数研究提示cagA与胃癌密切相关，但日本、韩国和中国的资料显示cagA在普通人群中相当普遍，未能发现其与胃癌的关系. 现在的问题是，我们必须首先了解不同基因型Hp菌株在不同国家和地区的流行情况，进一步的工作将是鉴定已知基因可能存在的菌株间差异和筛选可能存在与胃癌相关的其他基因及其表达.
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如能证明可通过干预手段减少癌前病变及胃癌的发生，无疑将是证明Hp与胃癌关系最有力的证据，也是研究的最终目的. 分别在我国福建和山东胃癌高发区人群中进行的两项干预研究已为世界瞩目. 通过根除Hp预防胃癌将面对诸如治疗时机的选择、治疗中抗菌药对Hp耐药性的诱导、广谱抗生素广泛使用在人群中带来多种药物耐药菌株增加、费用-效益分析等一系列问题. 我们不但期望Hp疫苗能预防Hp感染，更试图使用疫苗清除已存在的Hp感染. 据预测可供实际应用的疫苗研制成功还需要6a～10a时间，目前正就多种有效抗原组合、佐剂选择、疫苗免疫机制等方面进行研究.
Hp研究中有一些手段和途径目前应用较少，很值得一提：①Hp的基因库已经建立[4]，其对Hp菌株的致病特异性、药物筛选、疫苗研制等可能发挥巨大作用；②适合于不同研究需要的各种螺杆菌属动物模型的建立[5]将会为研究提供有效手段；③对儿童Hp感染的研究可减少许多影响因素而得出更可靠的结论.
, 百拇医药
Hp与胃癌关系的研究将是今后Hp研究的焦点，我们面临的将是新一轮更高难度研究的挑战. 在今后的研究中，胃肠病学家将比以往更需要基础学科专家的共同参与，当然，说yes or no的最后发言权仍将会留给胃肠病学家.
参考文献
1 Forman D, Webb P, Parsonnet J. Helicobacter pylori and gastric cancer. Lancet, 1994;343:243-244
2 Lee A, Dixon MF, Danon DJ. Local acid production and Helicobacter pylori: a unifying hypothesis of gastroduodenal disease.
Eur J Gastroenterol Hepatol, 1995;7:461-465
, http://www.100md.com
3 Goldstone AR, Quirke P, Dixon MF. Helicobacter pylori infection and gastric cancer. J Pathol, 1996;179:129-137
4 Tomb JF, Wite O, Kerlavage RA. The complete genome sequence of the gastric pathogen Helicobacter pylori.
Nature, 1997;388:539-547
5 Fox JG. Review article: Helicobacter species and in vivo models of gastrointestinal cancer. Aliment Pharmacol Ther,1998;12(Suppl 1):37-60, http://www.100md.com
胡品津，男，1945-02-14生，广东省广州市人，汉族. 1968-09中山医学院医疗系毕业，教授，附属一院副院长兼消化内科主任，主要从事幽门螺杆菌与胃癌关系的研究，已发表论文100篇，主编专著2部，获科技成果奖4项.
项目负责人 胡品津，510080，中山医科大学第一附属医院消化内科，广东省广州市中山二路58号.
Tel. +86·20·87755766 Ext. 8001 Fax. +86·20·87750632
收稿日期 1998-08-05
Subject headings stomach neoplasms/etiology; Helicobacter infection; Helicobacter pylori
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主题词 胃肿瘤/病因学；螺杆菌感染；螺杆菌，幽门
幽门螺杆菌(Hp)的研究曾经是近十多年来医学研究中的一个热点，研究带来了某些重要胃十二指肠疾病发病学和治疗学的革命，根除Hp疗法在消化性溃疡治疗上的应用则是最重要的研究成果. 时至今日，对Hp的研究是否仍将是今后研究的热点课题?回答主要取决于我们对下面问题的判断，即Hp与胃癌的关系究竟有多密切，防治Hp感染能在多大程度上起到预防胃癌的作用. 胃癌是包括我国在内许多发展中国家最常见的恶性肿瘤，如能预见防治Hp可成为预防胃癌的重要手段，则仍然是今后值得下大力气进行研究的课题.
世界卫生组织将Hp列为胃癌的Ⅰ类致癌病原，主要基于合理的生物学假说和有力的流行病学证据. 从慢性浅表性胃炎、萎缩性胃炎、肠上皮化生、异型增生到胃癌的演变过程早已明确，现又确认Hp是慢性胃炎的最主要病因，因此有理由认为Hp是胃癌发病链中重要的一环. 流行病学的证据包括胃癌患者Hp检出率的对照研究、Hp感染与胃癌发病率(死亡率)的地域相关性研究及Hp感染发展为胃癌的前瞻性研究，其中以后者提供的证据最为有力，综合各家报道的资料分析显示Hp感染者发生胃癌的危险性为非感染者的2～4倍[1]. 然而，Hp与胃癌关系的密切性一直受到质疑，提出的最主要疑点是在某些Hp感染率相当高的国家如非洲、远东和东南亚一些国家，其胃癌的发病率并不高. 合理的解释是，从Hp感染到发展为胃癌的漫长过程中受到多种协同因子的作用，不同人群中协同因子的不同强度决定了不同人群Hp感染发展为胃癌危险度的差异，而Hp仍然是多数胃癌的基础病因. 这种解释尽管似乎合理，但却缺乏充分的流行病学证据. 在我国内地和台湾分别进行的前瞻性研究报道，Hp感染发生胃癌危险性的配对OR值分别只有1.1(95% CI 0.6～2.1)和1.6(95% CI 0.7～2.6). 这些结果究竟是反映了发展中国家与发达国家的不同还是方法学的问题?事实上，在包括我国在内的发展中国家有关Hp与胃癌的流行病学研究，尽管报道不少，但真正有说服力的研究不多. 要使决策者认可防治Hp可作为胃癌预防的重要手段，首先必须提供Hp与胃癌关系上充分的流行病学证据，这是我们继续深入进行Hp与胃癌研究面临的第一个挑战.
, 百拇医药
Hp在胃癌发病中作用的确切机制尚未清楚，目前的研究主要涉及下面几个方面：①决定Hp感染后果的“酸学说”：学说认为宿主的胃酸分泌功能是决定Hp感染后慢性胃炎类型的重要因素，当宿主胃酸分泌处于较高水平，相对少的Hp在胃体生长，主要表现为慢性胃窦炎，这类慢性胃炎较少发展为胃粘膜萎缩，而发生十二指肠溃疡危险性大；当宿主胃酸分泌处于较低水平，Hp不但在胃窦生长，而且扩展至胃体，引起广泛而明显的全胃炎，这类胃炎有发展为慢性多灶性萎缩性胃炎及肠化的较大倾向，而发生胃溃疡和胃癌的危险性较大[2]. 该学说的证据主要来于已往对胃癌高、低发区胃与十二指肠溃疡检出比率的比较流行病学研究结果及近年发现应用质子抑制剂在Hp阳性患者萎缩性胃炎的高发生率. 该学说尚需要更直接的证据去证明. 更重要的是，必须确定是什么因素决定不同群体以及群体中不同个体在感染Hp时的酸分泌功能，可能涉及的遗传、早年Hp感染、不同Hp菌株及其他环境因素将有待深入研究. ②Hp感染造成有利于胃癌发生的胃内微环境：Hp感染阻断胃液中抗坏血酸的主动分泌机制，以及Hp感染慢性胃炎发展至萎缩和肠化时胃酸分泌减少导致胃内pH升高已有确切的研究资料. 前者会降低胃中和环境致癌原的能力，后者有利于细菌繁殖并促进N-亚硝基化合物的形成. 因此，Hp感染造成了一个有利胃癌发生的微环境，若持续暴露于促进胃癌发生的环境因素下，则可能最终导致胃癌发生. 这一学说已被普遍接受，今后的问题是要判断根除Hp能在多大程度上改善这一已经改变了的胃内微环境. ③Hp致癌的分子生物学机制：从细胞动力学和分子生物学角度探讨Hp的致癌机制已成为近年研究的热点[3]. 已证明Hp感染慢性胃炎的胃上皮细胞增殖增加及细胞凋亡改变，而根除Hp可使这些改变恢复正常. 已发现在Hp感染慢性胃炎向萎缩、肠化、异型增生至胃癌的发展过程中，原癌基因的激活和抑癌基因的失活随着增加，报道较多的有关基因有ras,c-met及p53. Hp感染所伴随的分子生物学改变，究竟是Hp自身及其代谢产物的影响，还是Hp感染继发炎症过程中释放多种细胞因子、自由基及NO的作用，还是多种协同因素作用下慢性胃炎向胃癌发展过程中的表现则尚难定论. 如能确立Hp感染向胃癌发展过程中相互关联的分子生物学变化的步骤，并明确Hp在这些变化中所起的确切作用，将为Hp与胃癌的关系提供直接的证据. ④Hp致癌过程中的协同因素：Hp菌株的毒力、宿主的遗传因素及环境因素被认为是影响Hp感染后果的三大协同因素. 高盐饮食、食物中缺乏新鲜蔬菜水果是已确认的环境因素，可惜至今尚缺乏将Hp与多种协同因素一起研究分析的流行病学报道. 目前已将cagA基因的存在及vacA基因的表达作为判断Hp毒力的标志，西方国家多数研究提示cagA与胃癌密切相关，但日本、韩国和中国的资料显示cagA在普通人群中相当普遍，未能发现其与胃癌的关系. 现在的问题是，我们必须首先了解不同基因型Hp菌株在不同国家和地区的流行情况，进一步的工作将是鉴定已知基因可能存在的菌株间差异和筛选可能存在与胃癌相关的其他基因及其表达.
, http://www.100md.com
如能证明可通过干预手段减少癌前病变及胃癌的发生，无疑将是证明Hp与胃癌关系最有力的证据，也是研究的最终目的. 分别在我国福建和山东胃癌高发区人群中进行的两项干预研究已为世界瞩目. 通过根除Hp预防胃癌将面对诸如治疗时机的选择、治疗中抗菌药对Hp耐药性的诱导、广谱抗生素广泛使用在人群中带来多种药物耐药菌株增加、费用-效益分析等一系列问题. 我们不但期望Hp疫苗能预防Hp感染，更试图使用疫苗清除已存在的Hp感染. 据预测可供实际应用的疫苗研制成功还需要6a～10a时间，目前正就多种有效抗原组合、佐剂选择、疫苗免疫机制等方面进行研究.
Hp研究中有一些手段和途径目前应用较少，很值得一提：①Hp的基因库已经建立[4]，其对Hp菌株的致病特异性、药物筛选、疫苗研制等可能发挥巨大作用；②适合于不同研究需要的各种螺杆菌属动物模型的建立[5]将会为研究提供有效手段；③对儿童Hp感染的研究可减少许多影响因素而得出更可靠的结论.
, 百拇医药
Hp与胃癌关系的研究将是今后Hp研究的焦点，我们面临的将是新一轮更高难度研究的挑战. 在今后的研究中，胃肠病学家将比以往更需要基础学科专家的共同参与，当然，说yes or no的最后发言权仍将会留给胃肠病学家.
参考文献
1 Forman D, Webb P, Parsonnet J. Helicobacter pylori and gastric cancer. Lancet, 1994;343:243-244
2 Lee A, Dixon MF, Danon DJ. Local acid production and Helicobacter pylori: a unifying hypothesis of gastroduodenal disease.
Eur J Gastroenterol Hepatol, 1995;7:461-465
, http://www.100md.com
3 Goldstone AR, Quirke P, Dixon MF. Helicobacter pylori infection and gastric cancer. J Pathol, 1996;179:129-137
4 Tomb JF, Wite O, Kerlavage RA. The complete genome sequence of the gastric pathogen Helicobacter pylori.
Nature, 1997;388:539-547
5 Fox JG. Review article: Helicobacter species and in vivo models of gastrointestinal cancer. Aliment Pharmacol Ther,1998;12(Suppl 1):37-60, http://www.100md.com