肝癌复发转移防治的研究进展
上海医科大学中山医院肝癌研究所 上海市 200032
周信达，男，1939-01-15生，浙江镇海人，汉族. 1963年上海第一医学院(现上海医科大学)毕业，现任上海医科大学外科学教授，肝癌研究所副所长，博士生、博士后导师，日本东京大学客座教授，并任全国肝脏外科学组委员，“Hepato-Gastroenterology”和本刊中文版等国内外8种杂志常务编委或编委. 致力于肝癌研究30a，尤其是小肝癌早诊早治，肝癌手术切除，不能切除肝癌的外科治疗，外科新技术如冷冻、激光、微波治疗肝癌，肝癌复发再手术，大肝癌综合治疗缩小后再切除等. 曾获国家科技进步奖一等奖，三等奖，卫生部科研进步一等奖、二等奖，国家教委科技进步一等奖等. 曾在美国Fox Chase癌症中心诺贝尔奖金获得者B.B.Blumberg教授指导下从事肝癌研究3a(1984/1987). 作为访问学者1994年在德国汉堡大学2mo，1996年在澳大利亚Austin医学中心2wk. 公开发表论文200篇，其中第一作者120篇(中文70篇，英文40篇). 参加著书14本，共同主编一本，其中英文书4本. 曾出席40次国际学术会议，应邀在美、德、法、瑞士、比、意、葡、日、澳大利亚、马来西亚、菲律宾、泰国、新加坡、香港、台湾、澳门等地作40次学术演讲. 目前承担的主要研究课题：①“九五”国家医学科技攻关课题负责人(题目：肝癌转移复发临床与基础研究). ②国家自然科学基金负责人(题目：E-钙粘素与肝癌侵袭转移的关系).
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项目负责人 周信达，200032，上海医科大学中山医院肝癌研究所，上海市医学院路136号.
Tel. +86·21·64041990 Ext. 2736， Fax. +86·21·64037181
E-mail. zytang @ fudan. ihep. ac. cn
收稿日期 1998-07-30
Subject headings liver neoplasms/therapy; liver neoplasms/pathology; neoplasm metastasis; vecurrence
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主题词 肝肿瘤/治疗；肝肿瘤/病理学；肿瘤转移；复发
原发性肝癌(肝癌)是世界十大恶性肿瘤之一. 在我国，据卫生部统计，自20世纪90年代以来已上升为恶性肿瘤的第二位，在城市仅次于肺癌，在农村仅次于胃癌. 全球每年31万人。中国每年13万人死于肝癌，占全球该癌死亡总数的42%. 手术切除目前仍是治疗肝癌的有效方法[1，2]，但远期疗效仍欠满意，术后复发转移是影响疗效的主要原因之一. 近年国内外对肝癌根治性切除术后复发转移作了较多研究，现简述如下.
1 临床研究
1.1 肝癌根治性切除标准 目前尚不统一. 欧美学者多数认为肉眼所见肿瘤完全切除即为根治，而有些亚洲学者则认为肝切缘应距肿瘤1cm～2cm才属根治. 一般认为，术前甲胎蛋白(AFP)阳性肝癌，术后AFP转阴是判断根治切除与否的可靠指标. 术后AFP未能降至正常值提示手术切除为姑息性. 对肝癌伴有门静脉癌栓者，术中切除肝癌并取除癌栓能否算根治切除一般认为，对此病例不能算根治性切除，特别是门静脉主干或左、右分支有癌栓者，肉眼所见癌栓虽已去除，亦难以保证无微小癌栓残留.
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1.2 复发率与危险因素 我所过去的资料肝癌切除后5a复发率为61.5%，小肝癌(≤5cm)为43.5%. 近年，我们统计308例术前AFP阳性，肝癌切除术后AFP均降至正常病例(故均属于根治性切除较为可靠)，5a复发率为54.1%. 我们进一步比较术后5a内复发与未复发组临床资料表明：普查发现，γ-谷氨酰转肽酶(γ-GPT)值较低 、TNM分期早期、瘤体≤5cm，门静脉无癌栓、术后辅以免疫治疗等6项指标是复发率低的主要因素(P<0.05～P<0.01). 而其他12项指标(年龄、性别、术前AFP值、HBsAg、肝炎史、肿瘤位肝左或右叶、肝叶或局部切除、肿瘤分化、肿瘤数目、肿瘤包膜，有无肝硬变、术后全身化疗)比较，二组差异无显著性(均P>0.05).
1.3 亚临床复发的早期发现 亚临床复发的发现途径与亚临床肝癌早期发现基本相似. 术后定时、长期随访极为重要. 术后2a是复发的高峰期，在此时期每隔2mo～3mo，以后每隔6mo左右复查一次. 复查包括临床体检、AFP、B超及肺部X线等. 有疑问者进一步作CT，MRI，肝血管造影或CT合并肝血管造影(CTA). 必须强调，不论术前AFP是否阳性，随访时均应复查AFP. 我们资料中有22.2%的患者首次手术与复发时AFP不相符，即有些患者首次手术时AFP阳性而复发时AFP阴性，有些原阴性者复发时阳性. 随访需长期坚持，我们有1例小肝癌(1.5cm×1.0cm×1.0cm)切除术后16a3mo复发作再切除，再切除术后7+a仍健在.
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1.4 复发转移癌的治疗 复发性肝癌治疗原则与原发性肝癌亦大致相同，再手术是首选方法. 再手术指征大致是：①复发癌数目一般不超过3个，通常系亚临床发现，无局部或远处转移. ②孤立性肺转移癌. ③其他孤立性可切除转移灶. ④全身情况和肝功能可耐受再手术. 由于腹腔粘连，术后肝门解剖不清等因素，再手术难度一般较首次手术高. 再手术时应特别谨慎、仔细，以免损伤周围脏器. 对不能切除复发癌，或首次已作广泛切除、余肝小且合并肝硬变，再次肝切除可能导致肝功能失代偿者可选用液氮冷冻治疗、肝动脉结扎和(或)插管、瘤内注无水酒精、微波热凝固化、放射介入和生物治疗等.
1.5 生存率 我所肝癌切除后复发癌再切除(n=202)后5a生存率为35.4%. 孤立性肺转移癌手术切除(n=8)后平均生存10a5mo(8mo～19a6mo)，如从第一次肝癌切除后算起则平均生存13a2mo(1a 4mo～23a 2mo). 其中4例肺转移癌切除者目前仍存活分别为23a 2mo,22a 10mo,22a*"9mo,13a 11mo.
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1.6 复发癌来源 复发癌来源途径较多，大致为：①首次手术时肿瘤未彻底切除，术后残癌继续生长. 此类复发灶常发生在距肝切缘较近区，且在术后短期复发. ②术前、术中癌细胞经门静脉途径播散. 术前肝癌已侵及门静脉或形成癌栓、术中肝内门静脉早期转移已有存在. 门静脉癌栓是肝癌肝内播散的重要原因. ③多中心发生的原发癌. 我们曾用乙型肝炎病毒(HBV)DNA整合技术比较复发癌与原发癌的异同. 研究表明，肺癌既可以是单中心、又可以是多中心的，对后者即使根治性切除原发癌也难避免癌的复发. ④新生肿瘤. 有些患者由于某些致癌机制的作用，有可能产生新发癌灶的可能. 上述提到的我所1例1.5cm×1.0cm×1.0cm小肝癌切除术后16+a复发者，可能就属此种类型.
1.7 复发的预防 可从术前、术中、术后三个阶段进行. 而要得出结论，常需临床随机分组试验. 术前TAE或TACE：一般认为，对可切除的肝癌术前多不主张应用；但对不能切除肝癌，则TACE是使肿瘤缩小的有效方法. 术中：除掌握肿瘤外科一般原则外(如少挤压肿瘤以减少癌细胞经血循播散)，术中B超检测可明显减少残留癌，减少术后复发. 先冷冻后切除或先微波热凝固化再切，以望减少术中播散和杀灭切缘残癌，从而降低术后复发率. 也有肿瘤切除后术中置肝动脉插管备术后预防性区域化疗. 术后：探索术后TACE和生物治疗等减少术后复发率.
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2 实验研究[5-7]
肝癌复发转移是一个十分复杂的问题，因此实验研究更为困难. 近年，我所取得了美国纽约中华医学基金(CMB)、上海市医学领先学科、“九五”国家医学科技攻关和多项国家自然科学基金等的资助，对此课题进行了系列研究，主要进展有以下几方面.
2.1 建立高转移动物模型和细胞株 上海医科大学中山医院肝癌研究所在国内外首先建立了裸鼠人肝癌转移模型. 此模型肝内转移率、肺转移率和淋巴转移率均达100%，其染色体90%为异倍体，已传70余代，仍保持转移的特性. 同时也首先建立了人肝癌高转移潜能细胞株，已传40余代，为研究肝癌转移提供了宝贵模型.
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2.2 侵袭性相关基因研究 转移是一个多步骤的过程，包括肿瘤细胞与宿主细胞(尤其是侵袭性相关基因)、细胞外基质、粘附与脱粘附等. 我所初步发现；不少癌基因、生长因子和其他因子与肝癌细胞侵袭性呈正相关：如p16(CDKN2)突变、p53，p21，H-ras，c-erbB-2，mdm2，TGFα，EGFR、血管内皮细胞生长因子(VEGF)等. 文献及我所资料还表明，抑制转移基因nm23-H1基因和kai-1基因对抑制肝内转移有一定作用. E-钙粘素(E-cadherin)与肝癌侵袭转移呈负相关，而VEGF及其受体(KDR)mRNA在侵袭生长和伴有癌栓肿瘤组织中表达显著高于非浸润肿瘤.
2.3 细胞外基质(ECM) ECM研究是一大领域，不同分化的肝癌其ECM定位不同. 基质金属蛋白酶(MMP)与TIMP由于可降解ECM蛋白而与侵袭性密切相关. 纤维连接蛋白受体(整合素α5与β1)、纤维连接蛋白(FN)及其片段MAD2(恶性病变相关DNA连接蛋白2)的研究，提示整合素α5β1和FN与肝癌分化有关，并影响肝癌的侵袭性与转移. 细胞间粘附分子-1(ICAM-1)又称CD54，是免疫球蛋白家属的单链跨膜球蛋白，我所研究表明ICAM-1与肝癌侵袭转移呈正相关. 用dot blot方法测定ICAM-1在肝癌组织、癌旁组织及正常肝组织中的表达，发现ICAM-1的含量在肝癌组织中明显高于癌旁组织及正常肝组织. 上述结果为研究肝癌侵袭转移的预测指标提供了实验依据.
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2.4 实验性干预治疗 癌细胞要完成转移，要经过多个关口，首先要失去粘附才能侵袭邻近组织，然后要通过细胞外基质，进入血流后又要能耐受机体免疫细胞的杀伤才能达靶器官. 针对不同的环节进行阻断，都有可能预防播散. 我所初步研究表明：反义H-ras、抗CD3/抗HBx的双特异抗体合并LAK治疗，基质金属蛋白酶抑制剂BB-94、血管生成抑制剂TNP-470等，在转移模型的实验性治疗中有抑制转移的作用. 此外，基因治疗(自杀基因和细胞因子基因的联合、腺病毒介导p53等)、控制肿瘤血管(一是抑制肿瘤血管生成剂Angiostatin, TNP-470等，另一是阻断已生成的血管——一种抗体和组织因子复合物导致肿瘤血管形成血栓)也越来越多受到各国科学家的关注.
总之，肝癌转移复发是个非常复杂的问题，近年研究已发现了不少线索，相信通过几代人的努力，这一难题必将攻克.
3 参考文献
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1 Zhou XD, Tang ZY, Yu YQ. Ablative approach for primary liver cancer: Shanghai experience. Surg Oncol Clin North Am,1996;5:379-390
2 Zhou XD, Tang ZY. Management of hepatocellular carcinoma: longterm outcome in 2639 cases. Jpn J Cancer Chemother,1997;24(Suppl 1):9-16
3 Zhou XD, Tang ZY, Yu YQ, Yang BH, Lu JZ, Lin ZY et al. Recurrence after resection of alpha fetoprotein-positive
hepatocellular carcinoma. J Cancer Res Clin Oncol, 1994;120:369-373
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4 Zhou XD, Tang ZY. Cryotherapy for primary liver cancer. Semin Surg Oncol, 1998;14:171-174
5 汤钊猷. 肝癌复发转移的研究. 实用肿瘤杂志，1997；12(1)：3-5
6 Yao M, Zhou XD, Zha XL, Shi DR, Fu J, He JY et al. Expression of the integrin alpha 5 submit and its mediated cell adhesion
in hepatocellular carcinoma. J Cancer Res Clin Oncol, 1997;123:435-440
7 孙婧景，周信达，刘银坤，汤钊猷. 肝癌组织中细胞间粘附分子-1的表达与肝癌侵袭转移关系的研究. 中国癌症杂志，1997；7：161-164, 百拇医药
周信达，男，1939-01-15生，浙江镇海人，汉族. 1963年上海第一医学院(现上海医科大学)毕业，现任上海医科大学外科学教授，肝癌研究所副所长，博士生、博士后导师，日本东京大学客座教授，并任全国肝脏外科学组委员，“Hepato-Gastroenterology”和本刊中文版等国内外8种杂志常务编委或编委. 致力于肝癌研究30a，尤其是小肝癌早诊早治，肝癌手术切除，不能切除肝癌的外科治疗，外科新技术如冷冻、激光、微波治疗肝癌，肝癌复发再手术，大肝癌综合治疗缩小后再切除等. 曾获国家科技进步奖一等奖，三等奖，卫生部科研进步一等奖、二等奖，国家教委科技进步一等奖等. 曾在美国Fox Chase癌症中心诺贝尔奖金获得者B.B.Blumberg教授指导下从事肝癌研究3a(1984/1987). 作为访问学者1994年在德国汉堡大学2mo，1996年在澳大利亚Austin医学中心2wk. 公开发表论文200篇，其中第一作者120篇(中文70篇，英文40篇). 参加著书14本，共同主编一本，其中英文书4本. 曾出席40次国际学术会议，应邀在美、德、法、瑞士、比、意、葡、日、澳大利亚、马来西亚、菲律宾、泰国、新加坡、香港、台湾、澳门等地作40次学术演讲. 目前承担的主要研究课题：①“九五”国家医学科技攻关课题负责人(题目：肝癌转移复发临床与基础研究). ②国家自然科学基金负责人(题目：E-钙粘素与肝癌侵袭转移的关系).
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项目负责人 周信达，200032，上海医科大学中山医院肝癌研究所，上海市医学院路136号.
Tel. +86·21·64041990 Ext. 2736， Fax. +86·21·64037181
E-mail. zytang @ fudan. ihep. ac. cn
收稿日期 1998-07-30
Subject headings liver neoplasms/therapy; liver neoplasms/pathology; neoplasm metastasis; vecurrence
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主题词 肝肿瘤/治疗；肝肿瘤/病理学；肿瘤转移；复发
原发性肝癌(肝癌)是世界十大恶性肿瘤之一. 在我国，据卫生部统计，自20世纪90年代以来已上升为恶性肿瘤的第二位，在城市仅次于肺癌，在农村仅次于胃癌. 全球每年31万人。中国每年13万人死于肝癌，占全球该癌死亡总数的42%. 手术切除目前仍是治疗肝癌的有效方法[1，2]，但远期疗效仍欠满意，术后复发转移是影响疗效的主要原因之一. 近年国内外对肝癌根治性切除术后复发转移作了较多研究，现简述如下.
1 临床研究
1.1 肝癌根治性切除标准 目前尚不统一. 欧美学者多数认为肉眼所见肿瘤完全切除即为根治，而有些亚洲学者则认为肝切缘应距肿瘤1cm～2cm才属根治. 一般认为，术前甲胎蛋白(AFP)阳性肝癌，术后AFP转阴是判断根治切除与否的可靠指标. 术后AFP未能降至正常值提示手术切除为姑息性. 对肝癌伴有门静脉癌栓者，术中切除肝癌并取除癌栓能否算根治切除一般认为，对此病例不能算根治性切除，特别是门静脉主干或左、右分支有癌栓者，肉眼所见癌栓虽已去除，亦难以保证无微小癌栓残留.
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1.2 复发率与危险因素 我所过去的资料肝癌切除后5a复发率为61.5%，小肝癌(≤5cm)为43.5%. 近年，我们统计308例术前AFP阳性，肝癌切除术后AFP均降至正常病例(故均属于根治性切除较为可靠)，5a复发率为54.1%. 我们进一步比较术后5a内复发与未复发组临床资料表明：普查发现，γ-谷氨酰转肽酶(γ-GPT)值较低 、TNM分期早期、瘤体≤5cm，门静脉无癌栓、术后辅以免疫治疗等6项指标是复发率低的主要因素(P<0.05～P<0.01). 而其他12项指标(年龄、性别、术前AFP值、HBsAg、肝炎史、肿瘤位肝左或右叶、肝叶或局部切除、肿瘤分化、肿瘤数目、肿瘤包膜，有无肝硬变、术后全身化疗)比较，二组差异无显著性(均P>0.05).
1.3 亚临床复发的早期发现 亚临床复发的发现途径与亚临床肝癌早期发现基本相似. 术后定时、长期随访极为重要. 术后2a是复发的高峰期，在此时期每隔2mo～3mo，以后每隔6mo左右复查一次. 复查包括临床体检、AFP、B超及肺部X线等. 有疑问者进一步作CT，MRI，肝血管造影或CT合并肝血管造影(CTA). 必须强调，不论术前AFP是否阳性，随访时均应复查AFP. 我们资料中有22.2%的患者首次手术与复发时AFP不相符，即有些患者首次手术时AFP阳性而复发时AFP阴性，有些原阴性者复发时阳性. 随访需长期坚持，我们有1例小肝癌(1.5cm×1.0cm×1.0cm)切除术后16a3mo复发作再切除，再切除术后7+a仍健在.
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1.4 复发转移癌的治疗 复发性肝癌治疗原则与原发性肝癌亦大致相同，再手术是首选方法. 再手术指征大致是：①复发癌数目一般不超过3个，通常系亚临床发现，无局部或远处转移. ②孤立性肺转移癌. ③其他孤立性可切除转移灶. ④全身情况和肝功能可耐受再手术. 由于腹腔粘连，术后肝门解剖不清等因素，再手术难度一般较首次手术高. 再手术时应特别谨慎、仔细，以免损伤周围脏器. 对不能切除复发癌，或首次已作广泛切除、余肝小且合并肝硬变，再次肝切除可能导致肝功能失代偿者可选用液氮冷冻治疗、肝动脉结扎和(或)插管、瘤内注无水酒精、微波热凝固化、放射介入和生物治疗等.
1.5 生存率 我所肝癌切除后复发癌再切除(n=202)后5a生存率为35.4%. 孤立性肺转移癌手术切除(n=8)后平均生存10a5mo(8mo～19a6mo)，如从第一次肝癌切除后算起则平均生存13a2mo(1a 4mo～23a 2mo). 其中4例肺转移癌切除者目前仍存活分别为23a 2mo,22a 10mo,22a*"9mo,13a 11mo.
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1.6 复发癌来源 复发癌来源途径较多，大致为：①首次手术时肿瘤未彻底切除，术后残癌继续生长. 此类复发灶常发生在距肝切缘较近区，且在术后短期复发. ②术前、术中癌细胞经门静脉途径播散. 术前肝癌已侵及门静脉或形成癌栓、术中肝内门静脉早期转移已有存在. 门静脉癌栓是肝癌肝内播散的重要原因. ③多中心发生的原发癌. 我们曾用乙型肝炎病毒(HBV)DNA整合技术比较复发癌与原发癌的异同. 研究表明，肺癌既可以是单中心、又可以是多中心的，对后者即使根治性切除原发癌也难避免癌的复发. ④新生肿瘤. 有些患者由于某些致癌机制的作用，有可能产生新发癌灶的可能. 上述提到的我所1例1.5cm×1.0cm×1.0cm小肝癌切除术后16+a复发者，可能就属此种类型.
1.7 复发的预防 可从术前、术中、术后三个阶段进行. 而要得出结论，常需临床随机分组试验. 术前TAE或TACE：一般认为，对可切除的肝癌术前多不主张应用；但对不能切除肝癌，则TACE是使肿瘤缩小的有效方法. 术中：除掌握肿瘤外科一般原则外(如少挤压肿瘤以减少癌细胞经血循播散)，术中B超检测可明显减少残留癌，减少术后复发. 先冷冻后切除或先微波热凝固化再切，以望减少术中播散和杀灭切缘残癌，从而降低术后复发率. 也有肿瘤切除后术中置肝动脉插管备术后预防性区域化疗. 术后：探索术后TACE和生物治疗等减少术后复发率.
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2 实验研究[5-7]
肝癌复发转移是一个十分复杂的问题，因此实验研究更为困难. 近年，我所取得了美国纽约中华医学基金(CMB)、上海市医学领先学科、“九五”国家医学科技攻关和多项国家自然科学基金等的资助，对此课题进行了系列研究，主要进展有以下几方面.
2.1 建立高转移动物模型和细胞株 上海医科大学中山医院肝癌研究所在国内外首先建立了裸鼠人肝癌转移模型. 此模型肝内转移率、肺转移率和淋巴转移率均达100%，其染色体90%为异倍体，已传70余代，仍保持转移的特性. 同时也首先建立了人肝癌高转移潜能细胞株，已传40余代，为研究肝癌转移提供了宝贵模型.
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2.2 侵袭性相关基因研究 转移是一个多步骤的过程，包括肿瘤细胞与宿主细胞(尤其是侵袭性相关基因)、细胞外基质、粘附与脱粘附等. 我所初步发现；不少癌基因、生长因子和其他因子与肝癌细胞侵袭性呈正相关：如p16(CDKN2)突变、p53，p21，H-ras，c-erbB-2，mdm2，TGFα，EGFR、血管内皮细胞生长因子(VEGF)等. 文献及我所资料还表明，抑制转移基因nm23-H1基因和kai-1基因对抑制肝内转移有一定作用. E-钙粘素(E-cadherin)与肝癌侵袭转移呈负相关，而VEGF及其受体(KDR)mRNA在侵袭生长和伴有癌栓肿瘤组织中表达显著高于非浸润肿瘤.
2.3 细胞外基质(ECM) ECM研究是一大领域，不同分化的肝癌其ECM定位不同. 基质金属蛋白酶(MMP)与TIMP由于可降解ECM蛋白而与侵袭性密切相关. 纤维连接蛋白受体(整合素α5与β1)、纤维连接蛋白(FN)及其片段MAD2(恶性病变相关DNA连接蛋白2)的研究，提示整合素α5β1和FN与肝癌分化有关，并影响肝癌的侵袭性与转移. 细胞间粘附分子-1(ICAM-1)又称CD54，是免疫球蛋白家属的单链跨膜球蛋白，我所研究表明ICAM-1与肝癌侵袭转移呈正相关. 用dot blot方法测定ICAM-1在肝癌组织、癌旁组织及正常肝组织中的表达，发现ICAM-1的含量在肝癌组织中明显高于癌旁组织及正常肝组织. 上述结果为研究肝癌侵袭转移的预测指标提供了实验依据.
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总之，肝癌转移复发是个非常复杂的问题，近年研究已发现了不少线索，相信通过几代人的努力，这一难题必将攻克.
3 参考文献
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1 Zhou XD, Tang ZY, Yu YQ. Ablative approach for primary liver cancer: Shanghai experience. Surg Oncol Clin North Am,1996;5:379-390
2 Zhou XD, Tang ZY. Management of hepatocellular carcinoma: longterm outcome in 2639 cases. Jpn J Cancer Chemother,1997;24(Suppl 1):9-16
3 Zhou XD, Tang ZY, Yu YQ, Yang BH, Lu JZ, Lin ZY et al. Recurrence after resection of alpha fetoprotein-positive
hepatocellular carcinoma. J Cancer Res Clin Oncol, 1994;120:369-373
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4 Zhou XD, Tang ZY. Cryotherapy for primary liver cancer. Semin Surg Oncol, 1998;14:171-174
5 汤钊猷. 肝癌复发转移的研究. 实用肿瘤杂志，1997；12(1)：3-5
6 Yao M, Zhou XD, Zha XL, Shi DR, Fu J, He JY et al. Expression of the integrin alpha 5 submit and its mediated cell adhesion
in hepatocellular carcinoma. J Cancer Res Clin Oncol, 1997;123:435-440
7 孙婧景，周信达，刘银坤，汤钊猷. 肝癌组织中细胞间粘附分子-1的表达与肝癌侵袭转移关系的研究. 中国癌症杂志，1997；7：161-164, 百拇医药