健脾方药对胃粘膜保护作用的研究及其意义
作者：沈 鹰
单位：广州军区广州总医院 广东省广州市 510010
关键词：胃粘膜/药物作用；中草药/药理学；健脾方药/治疗应用
世界华人消化杂志990427 Subject headings gastric mucosa/drug effects; Chinese medicinal herb/pharmacology; Spleen-invigorating Chinese medicinal herbs/treating use
中国图书资料分类号 R975 R573
自从Robert et al于20a前首先发现前列腺素(PGs)具有胃粘膜细胞保护作用(cytoprotection)[1]以来，该领域的研究十分活跃. 胃粘膜保护是胃粘膜重要的生理功能，对胃粘膜疾病的防治具有重要意义. 由于中医脾胃与人体消化系统和防御功能存在着密切的关系，通过补益脾胃，能否提高胃粘膜局部的防御能力而达到保护胃粘膜的目的国内外不少学者对此进行了研究，现将研究概况作如下综述.
, 百拇医药
1 健脾方药与抗实验性胃粘膜损伤
目前多采用强烈的化学损伤剂如乙醇、强酸、强碱等，或采用非甾体类抗炎药(N SA ID)，或采用应激、幽门结扎等方法，造成大白鼠急性胃粘膜损伤；慢性损伤的研究多采用乙酸法溃疡模型.这些虽然与临床有较大的差异，但对观察健脾方药对胃粘膜保护作用的疗效是有裨益的.
用健脾益气为主的“胃粘膜保护方”预先30min胃饲大鼠，可避免随后给予的无水乙醇所致的胃粘膜肉眼损伤，显微镜下损伤范围减少一半以上，且几乎不出现深部腺体损伤，反映粘膜完整性的胃粘膜电位差(PD)的下降幅度亦明显减少[2]. 这种作用在喂中药后10min即产生，可持续180min，且不亚于16,16-二甲基前列腺素E2(dmPGE2). 在电镜下，经保护的胃粘膜仅见浅层个别细胞坏死，深层细胞则以变性改变为主，毛细血管内皮细胞亦可免遭坏死性损伤. 胃粘膜保护方还可减轻强酸、强碱所致的胃粘膜损伤[3]，能预防水浸法造成的大鼠应激性胃溃疡和治疗乙酸所致的穿透性胃溃疡[4]. 刘良et al[5]的“健脾Ⅱ方”对大鼠应激法、消炎痛法、幽门结扎法所致的急性胃粘膜损伤和乙酸法所致的慢性溃疡模型均具有良好的保护作用. 许建平et al[6]报告，“溃疡安胶囊”能减轻Shay氏模型大鼠的胃液和胃酸分泌以及胃粘膜糜烂、出血点、溃疡等肉眼损伤. 王长洪et al[7]自拟的“复方黄芪汤”对消炎痛诱发的大鼠胃粘膜病变有保护作用，病变记分明显小于对照组. 山西省中医研究所研制的“胃舒灵冲剂”也能抑制幽门结扎大鼠的胃酸分泌，减少溃疡指数[8].
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对传统的健脾古方研究方面，日本学者[9]发现六君子汤能减轻乙醇、消炎痛及水浸拘束应激所致的胃粘膜损害. 李建荣et al[10]对香砂六君冲剂和香砂六君丸的研究发现该方可减少或避免无水乙醇所致的大鼠胃粘膜肉眼损伤，减轻充、出血率，且冲剂更优于丸剂. 香砂六君子汤还可减轻0.2mol NaOH所致的胃粘膜损伤[11]，对水杨酸钠灌胃加饥饱失常、劳倦过度的“脾虚证”大鼠，不仅可抗胃粘膜损伤，还可纠正脾气虚证[12]. 其他健脾方剂如四君子汤、参苓白术散有抗幽门结扎性胃溃疡和应激性、阿斯匹林及ACTH性溃疡的作用[13]. 补中益气汤可预防无水乙醇、0.6mol HCl，0.2mol NaOH以及消炎痛对大鼠胃粘膜的急性损伤[14].
对单味健脾中药党参的研究发现可减少幽门结扎、乙醇、乙酸诱导的大鼠实验性胃溃疡模型的溃疡指数[15].
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2 健脾方药与胃粘膜防御机制
根据溃疡病发病的“平衡学说”理论 ，胃粘膜防御因子与损伤胃粘膜的攻击因子须保持相对的平衡状态，一旦防御因子减弱，或攻击因子增强，就可能产生胃粘膜的疾病. 近年来，许多研究已证实，通过健脾益气加强的胃粘膜防御机制有以下几个方面.
2.1 胃粘液屏障 系由复盖在胃粘膜表面的非流动性粘液凝胶层及其深部的碳酸氢盐层组成，故又称粘液-碳酸氢盐屏障，对减慢H+的逆向弥散，减少多种理化物质的损伤具有重要作用，是胃粘膜抗损伤的第一道防线. 刘宝臣et al[16]发现胃粘膜保护方能增加正常大鼠胃粘膜表面粘液凝胶厚度，增加乙醇损伤大鼠胃粘膜氨基己糖含量，具有增强粘液屏障作用. 洪缨et al[11]研究发现香砂六君子汤经十二指肠给药可显著增加大鼠胃壁结合粘液量. 王汝俊et al[14]发现补中益气汤水煎剂能增加正常大鼠和消炎痛损伤大鼠的胃壁结合粘液含量. 绪方优美et al[17]发现六君子汤对乙醇损伤的大鼠具有保持粘液或增加合成的作用. 党参不论水煎液或正丁醇提取物，均可增加胃粘膜氨基己糖含量[18]和幽门结扎大鼠胃壁结合粘液量[15]，有增强胃粘液屏障作用.
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2.2 胃粘膜血流量(GMBF) GMBF对胃粘膜正常的代谢与功能，抗损伤能力与修复等极为重要，GMBF的下降是诱发胃粘膜损伤的重要因素之一. 我们[19]用激光多普勒血流仪发现用胃乐汤(即胃粘膜保护方)治疗6wk，不仅能改善脾虚型慢性胃病患者的脾虚证候，亦可增加患者胃粘膜GMBF. 另用氨基比林清除法，发现该方可增加乙醇损伤大鼠的GMBF[16]. 全山丛et al[20]发现胃脘舒冲剂可增加萎缩性胃炎大鼠模型的GMBF. 刘海鹏et al[15]亦发现单味党参可增加幽门结扎大鼠的GMBF量.
2.3 胃粘膜前列腺素(PG) 目前已证实PG具有胃粘膜细胞保护作用，是胃粘膜一个极其重要的防御因子，能预防多种损伤因子造成的胃粘膜损伤. 大鼠经胃饲胃粘膜保护方后，胃窦部PGE2和PGI2含量明显增多[21]. 用复方黄芪汤可阻止消炎痛诱导的大鼠胃粘膜PGE2的下降和TXA2的升高，改善PGI2/TXA2比例，同时，将该方用于临床消化性溃疡和糜烂性胃炎的治疗，发现服药4wk后，患者胃粘膜PGE2和PGI2明显升高，TXA2则明显下降，与动物实验结果一致[7，22]. 补中益气汤可提高正常大鼠及消炎痛模型大鼠胃粘膜组织PGE2含量[14]. 香砂六君子汤具有增加幽门(弹簧)扩张法慢性胃炎大鼠模型胃粘膜PGE2含量[23]. 六君子汤可维持水浸拘束应激大鼠的胃粘膜PGE2水平[9].
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2.4 抗自由基损伤 氧自由基为一类具高度化学反应活性的含氧基因，在胃粘膜，可能通过脂质过氧化和共价键结合的方式造成组织损伤. 许多致病因素引起胃粘膜损伤与氧自由基有关. 通过氧自由基清除剂或抗氧化剂可预防或减轻胃粘膜的损伤. 赵子厚et al[24]发现胃缺血再灌注损伤的大鼠胃粘膜脂质过氧化物(LPO)明显升高，而清除自由基的超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)和非蛋白巯基(NPSH)均显著下降，中药人参健脾丸可预防上述改变. 据日本小林隆et al[25]报告，六君子汤在抑制化合物48/80引起的胃粘膜损伤同时，可抑制该化合物引起的LPO和髓过氧化物酶(MPO)的升高以及GSH-Px的下降. 体外实验发现六君子汤有明显的清除超氧阴离子O
和羟自由基(.OH)作用. 此外，用党参、黄芪等多种中药组成的“抗氧化复方”能降低大鼠水浸应激引起的LPO水平升高，减轻胃粘膜损伤[26].
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2.5 其他 卜平et al[27]用胃粘膜细胞分离后体外培养的方法，发现益气化瘀的中药方能促进胃粘膜细胞的增殖. 健脾温胃汤治疗脾胃虚寒型慢性胃炎患者，可使胃粘膜厚度明显增加[28]. 提示健脾药可促进胃粘膜细胞增殖，将有利于粘膜细胞的更新和损伤后的修复. 补中益气汤可拮抗消炎痛所致的胃粘膜内cAMP含量的下降，具有激活正常大鼠及被消炎痛抑制的大鼠的胃粘膜Na+-K+-Mg2+-ATP酶的作用[29]，对维持胃粘膜细胞正常的能量代谢和功能有一定的作用.
3 健脾方药与临床抗消化性溃疡
具有胃粘膜保护作用的健脾方剂大多对临床消化性溃疡有良好的疗效. 我们[30]用胃乐汤治疗消化性溃疡，4wk治愈率61%，总有效率95%，与雷尼替丁对照组疗效相仿. 健脾Ⅱ方4wk溃疡愈合率82.4%，总有效率100%[5]；溃疡安胶囊8wk溃疡愈合率77.8%，总有效率89%[6]；胃舒灵冲剂4wk溃疡愈合率79%，总有效率96%[8].
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卜平et al[27]用健脾益气合活血化瘀中药对135例已治愈的溃疡患者作预防复发的研究. 患者服该中药1a，十二指肠溃疡复发率为10.5%，胃溃疡复发率为17.6%，均明显低于雷尼替丁对照组的25%和29%. 用含多种健脾益气中药的健胃粥治疗老年人溃疡病等胃粘膜损害，总有效率89.65%，远期疗效85%[31]. 说明健脾方药能降低溃疡复发率，提高远期疗效.
4 健脾方药保护胃粘膜研究的学术和临床意义
4.1 充实中医脾胃学说理论 中医认为，“脾主运化”，“脾主为卫”. 国内对脾胃学说的研究成果已经证明，中医脾胃与人体消化系统及免疫功能存在着密切关系，但脾胃与消化系统局部的防御功能，特别是胃粘膜的抗损伤能力的关系，在此以前不很清楚. 通过健脾方药对胃粘膜保护作用的研究，进一步阐明脾胃与胃粘膜防御功能的关系，对中医脾胃学说理论无疑是一种充实和发展.
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4.2 为健脾方药治疗胃粘膜疾病提供理论依据 健脾疗法是治疗慢性胃粘膜疾病的传统有效治疗方法之一，已经积累了极为丰富的经验. 但以往多从中药抑制胃酸、胃蛋白酶等攻击因子方面去探讨其疗效机制，从防御因子方面考虑不多. 近年来发现健脾方药有胃粘膜保护作用，为这一古老的治疗方法增添了新意，提供了防治胃粘膜疾病新的理论依据.
4.3 有利于开发中药胃粘膜保护剂 基于中医脾胃与消化系统的特殊关系及健脾方药对胃粘膜具有保护作用这一研究结果，进一步从健脾入手，筛选药物，改进剂型，深入研究，可望开发出新的中药胃粘膜保护剂.
4.4 为抗溃疡复发提供新的途径 目前虽然治疗消化性溃疡的药物很多，且近期疗效都较满意，但停药后仍难免复发，长期服药又有诸多不良反应. 通过健脾疗法，增强胃粘膜的防御功能，使攻击因子与防御因子保持相对平衡，是抗溃疡复发的一条有效途径.
通讯作者 沈鹰
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5 参考文献
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, http://www.100md.com
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收稿日期 1998-11-20 修回日期 1999-01-04, 百拇医药(沈 鹰)
单位：广州军区广州总医院 广东省广州市 510010
关键词：胃粘膜/药物作用；中草药/药理学；健脾方药/治疗应用
世界华人消化杂志990427 Subject headings gastric mucosa/drug effects; Chinese medicinal herb/pharmacology; Spleen-invigorating Chinese medicinal herbs/treating use
中国图书资料分类号 R975 R573
自从Robert et al于20a前首先发现前列腺素(PGs)具有胃粘膜细胞保护作用(cytoprotection)[1]以来，该领域的研究十分活跃. 胃粘膜保护是胃粘膜重要的生理功能，对胃粘膜疾病的防治具有重要意义. 由于中医脾胃与人体消化系统和防御功能存在着密切的关系，通过补益脾胃，能否提高胃粘膜局部的防御能力而达到保护胃粘膜的目的国内外不少学者对此进行了研究，现将研究概况作如下综述.
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1 健脾方药与抗实验性胃粘膜损伤
目前多采用强烈的化学损伤剂如乙醇、强酸、强碱等，或采用非甾体类抗炎药(N SA ID)，或采用应激、幽门结扎等方法，造成大白鼠急性胃粘膜损伤；慢性损伤的研究多采用乙酸法溃疡模型.这些虽然与临床有较大的差异，但对观察健脾方药对胃粘膜保护作用的疗效是有裨益的.
用健脾益气为主的“胃粘膜保护方”预先30min胃饲大鼠，可避免随后给予的无水乙醇所致的胃粘膜肉眼损伤，显微镜下损伤范围减少一半以上，且几乎不出现深部腺体损伤，反映粘膜完整性的胃粘膜电位差(PD)的下降幅度亦明显减少[2]. 这种作用在喂中药后10min即产生，可持续180min，且不亚于16,16-二甲基前列腺素E2(dmPGE2). 在电镜下，经保护的胃粘膜仅见浅层个别细胞坏死，深层细胞则以变性改变为主，毛细血管内皮细胞亦可免遭坏死性损伤. 胃粘膜保护方还可减轻强酸、强碱所致的胃粘膜损伤[3]，能预防水浸法造成的大鼠应激性胃溃疡和治疗乙酸所致的穿透性胃溃疡[4]. 刘良et al[5]的“健脾Ⅱ方”对大鼠应激法、消炎痛法、幽门结扎法所致的急性胃粘膜损伤和乙酸法所致的慢性溃疡模型均具有良好的保护作用. 许建平et al[6]报告，“溃疡安胶囊”能减轻Shay氏模型大鼠的胃液和胃酸分泌以及胃粘膜糜烂、出血点、溃疡等肉眼损伤. 王长洪et al[7]自拟的“复方黄芪汤”对消炎痛诱发的大鼠胃粘膜病变有保护作用，病变记分明显小于对照组. 山西省中医研究所研制的“胃舒灵冲剂”也能抑制幽门结扎大鼠的胃酸分泌，减少溃疡指数[8].
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对传统的健脾古方研究方面，日本学者[9]发现六君子汤能减轻乙醇、消炎痛及水浸拘束应激所致的胃粘膜损害. 李建荣et al[10]对香砂六君冲剂和香砂六君丸的研究发现该方可减少或避免无水乙醇所致的大鼠胃粘膜肉眼损伤，减轻充、出血率，且冲剂更优于丸剂. 香砂六君子汤还可减轻0.2mol NaOH所致的胃粘膜损伤[11]，对水杨酸钠灌胃加饥饱失常、劳倦过度的“脾虚证”大鼠，不仅可抗胃粘膜损伤，还可纠正脾气虚证[12]. 其他健脾方剂如四君子汤、参苓白术散有抗幽门结扎性胃溃疡和应激性、阿斯匹林及ACTH性溃疡的作用[13]. 补中益气汤可预防无水乙醇、0.6mol HCl，0.2mol NaOH以及消炎痛对大鼠胃粘膜的急性损伤[14].
对单味健脾中药党参的研究发现可减少幽门结扎、乙醇、乙酸诱导的大鼠实验性胃溃疡模型的溃疡指数[15].
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2 健脾方药与胃粘膜防御机制
根据溃疡病发病的“平衡学说”理论 ，胃粘膜防御因子与损伤胃粘膜的攻击因子须保持相对的平衡状态，一旦防御因子减弱，或攻击因子增强，就可能产生胃粘膜的疾病. 近年来，许多研究已证实，通过健脾益气加强的胃粘膜防御机制有以下几个方面.
2.1 胃粘液屏障 系由复盖在胃粘膜表面的非流动性粘液凝胶层及其深部的碳酸氢盐层组成，故又称粘液-碳酸氢盐屏障，对减慢H+的逆向弥散，减少多种理化物质的损伤具有重要作用，是胃粘膜抗损伤的第一道防线. 刘宝臣et al[16]发现胃粘膜保护方能增加正常大鼠胃粘膜表面粘液凝胶厚度，增加乙醇损伤大鼠胃粘膜氨基己糖含量，具有增强粘液屏障作用. 洪缨et al[11]研究发现香砂六君子汤经十二指肠给药可显著增加大鼠胃壁结合粘液量. 王汝俊et al[14]发现补中益气汤水煎剂能增加正常大鼠和消炎痛损伤大鼠的胃壁结合粘液含量. 绪方优美et al[17]发现六君子汤对乙醇损伤的大鼠具有保持粘液或增加合成的作用. 党参不论水煎液或正丁醇提取物，均可增加胃粘膜氨基己糖含量[18]和幽门结扎大鼠胃壁结合粘液量[15]，有增强胃粘液屏障作用.
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2.2 胃粘膜血流量(GMBF) GMBF对胃粘膜正常的代谢与功能，抗损伤能力与修复等极为重要，GMBF的下降是诱发胃粘膜损伤的重要因素之一. 我们[19]用激光多普勒血流仪发现用胃乐汤(即胃粘膜保护方)治疗6wk，不仅能改善脾虚型慢性胃病患者的脾虚证候，亦可增加患者胃粘膜GMBF. 另用氨基比林清除法，发现该方可增加乙醇损伤大鼠的GMBF[16]. 全山丛et al[20]发现胃脘舒冲剂可增加萎缩性胃炎大鼠模型的GMBF. 刘海鹏et al[15]亦发现单味党参可增加幽门结扎大鼠的GMBF量.
2.3 胃粘膜前列腺素(PG) 目前已证实PG具有胃粘膜细胞保护作用，是胃粘膜一个极其重要的防御因子，能预防多种损伤因子造成的胃粘膜损伤. 大鼠经胃饲胃粘膜保护方后，胃窦部PGE2和PGI2含量明显增多[21]. 用复方黄芪汤可阻止消炎痛诱导的大鼠胃粘膜PGE2的下降和TXA2的升高，改善PGI2/TXA2比例，同时，将该方用于临床消化性溃疡和糜烂性胃炎的治疗，发现服药4wk后，患者胃粘膜PGE2和PGI2明显升高，TXA2则明显下降，与动物实验结果一致[7，22]. 补中益气汤可提高正常大鼠及消炎痛模型大鼠胃粘膜组织PGE2含量[14]. 香砂六君子汤具有增加幽门(弹簧)扩张法慢性胃炎大鼠模型胃粘膜PGE2含量[23]. 六君子汤可维持水浸拘束应激大鼠的胃粘膜PGE2水平[9].
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2.4 抗自由基损伤 氧自由基为一类具高度化学反应活性的含氧基因，在胃粘膜，可能通过脂质过氧化和共价键结合的方式造成组织损伤. 许多致病因素引起胃粘膜损伤与氧自由基有关. 通过氧自由基清除剂或抗氧化剂可预防或减轻胃粘膜的损伤. 赵子厚et al[24]发现胃缺血再灌注损伤的大鼠胃粘膜脂质过氧化物(LPO)明显升高，而清除自由基的超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)和非蛋白巯基(NPSH)均显著下降，中药人参健脾丸可预防上述改变. 据日本小林隆et al[25]报告，六君子汤在抑制化合物48/80引起的胃粘膜损伤同时，可抑制该化合物引起的LPO和髓过氧化物酶(MPO)的升高以及GSH-Px的下降. 体外实验发现六君子汤有明显的清除超氧阴离子O
和羟自由基(.OH)作用. 此外，用党参、黄芪等多种中药组成的“抗氧化复方”能降低大鼠水浸应激引起的LPO水平升高，减轻胃粘膜损伤[26]., 百拇医药
2.5 其他 卜平et al[27]用胃粘膜细胞分离后体外培养的方法，发现益气化瘀的中药方能促进胃粘膜细胞的增殖. 健脾温胃汤治疗脾胃虚寒型慢性胃炎患者，可使胃粘膜厚度明显增加[28]. 提示健脾药可促进胃粘膜细胞增殖，将有利于粘膜细胞的更新和损伤后的修复. 补中益气汤可拮抗消炎痛所致的胃粘膜内cAMP含量的下降，具有激活正常大鼠及被消炎痛抑制的大鼠的胃粘膜Na+-K+-Mg2+-ATP酶的作用[29]，对维持胃粘膜细胞正常的能量代谢和功能有一定的作用.
3 健脾方药与临床抗消化性溃疡
具有胃粘膜保护作用的健脾方剂大多对临床消化性溃疡有良好的疗效. 我们[30]用胃乐汤治疗消化性溃疡，4wk治愈率61%，总有效率95%，与雷尼替丁对照组疗效相仿. 健脾Ⅱ方4wk溃疡愈合率82.4%，总有效率100%[5]；溃疡安胶囊8wk溃疡愈合率77.8%，总有效率89%[6]；胃舒灵冲剂4wk溃疡愈合率79%，总有效率96%[8].
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卜平et al[27]用健脾益气合活血化瘀中药对135例已治愈的溃疡患者作预防复发的研究. 患者服该中药1a，十二指肠溃疡复发率为10.5%，胃溃疡复发率为17.6%，均明显低于雷尼替丁对照组的25%和29%. 用含多种健脾益气中药的健胃粥治疗老年人溃疡病等胃粘膜损害，总有效率89.65%，远期疗效85%[31]. 说明健脾方药能降低溃疡复发率，提高远期疗效.
4 健脾方药保护胃粘膜研究的学术和临床意义
4.1 充实中医脾胃学说理论 中医认为，“脾主运化”，“脾主为卫”. 国内对脾胃学说的研究成果已经证明，中医脾胃与人体消化系统及免疫功能存在着密切关系，但脾胃与消化系统局部的防御功能，特别是胃粘膜的抗损伤能力的关系，在此以前不很清楚. 通过健脾方药对胃粘膜保护作用的研究，进一步阐明脾胃与胃粘膜防御功能的关系，对中医脾胃学说理论无疑是一种充实和发展.
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4.2 为健脾方药治疗胃粘膜疾病提供理论依据 健脾疗法是治疗慢性胃粘膜疾病的传统有效治疗方法之一，已经积累了极为丰富的经验. 但以往多从中药抑制胃酸、胃蛋白酶等攻击因子方面去探讨其疗效机制，从防御因子方面考虑不多. 近年来发现健脾方药有胃粘膜保护作用，为这一古老的治疗方法增添了新意，提供了防治胃粘膜疾病新的理论依据.
4.3 有利于开发中药胃粘膜保护剂 基于中医脾胃与消化系统的特殊关系及健脾方药对胃粘膜具有保护作用这一研究结果，进一步从健脾入手，筛选药物，改进剂型，深入研究，可望开发出新的中药胃粘膜保护剂.
4.4 为抗溃疡复发提供新的途径 目前虽然治疗消化性溃疡的药物很多，且近期疗效都较满意，但停药后仍难免复发，长期服药又有诸多不良反应. 通过健脾疗法，增强胃粘膜的防御功能，使攻击因子与防御因子保持相对平衡，是抗溃疡复发的一条有效途径.
通讯作者 沈鹰
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收稿日期 1998-11-20 修回日期 1999-01-04, 百拇医药(沈 鹰)