前列腺素E在消化系疾病中的应用
第四军医大学唐都医院消化内科 陕西省西安市 710038
项目负责人 张金章第四军医大学唐都医院消化内科 陕西省西安市 710038
收稿日期 1998-12-22 接收日期 1999-02-04
Subject headings prostaglandin E; peptic ulcer; pacreatitis; liver diseases
主题词 前列腺素E；消化性溃疡；胰腺炎；肝疾病
前列腺素(prostaglandins)是一组含有一个五碳环和二个侧键的二十碳不饱和脂肪酸组成的活性物质，广泛存在于人和动物各种细胞、组织和体液中，它具有多方面的生物活性，与心血管、血小板、生殖、中枢神经、消化、呼吸系统，以及炎症反应和肿瘤细胞增殖等均有一定的关系. 前列腺素有9型(A，B，C，D，E，F，G，H和I)，每型又可分为三类. 近10a来，对前列腺素提纯、分离、化学结构、合成以及从生理学、化学、药理学和生物学等各个领域均进行了广泛深入的研究，在临床应用方面也取得了不少进展. 本文对前列腺素E(PGE)在消化系统疾病中的作用综述如下.
, 百拇医药
1 消化性溃疡(peptic ulcer, PU)
宋杰[1]用PGE1治疗十二指肠溃疡(DU)24例，胃溃疡(GU)12例取得明显效果，方法是静滴PGE1100ug/d加入50g/L葡萄糖250mL，DU 4wk愈合率96%，GU 6wk愈合率92%. 米索前列醇(PGE1衍生物)口服本品200mg，4次/d，4wk后对DU与口服西咪替丁常规量的疗效相同. 奥诺前列素(PGE1类似物)治疗GU有效率为74%，和现在抗溃疡药物相比，有抑制复发的优点[2]. PGE1治疗PU的机制：①PGE能抑制基础胃酸分泌和刺激性胃酸分泌. 抑制分泌机制可能为直接对壁细胞作用，或者阻碍组胺激活腺苷酸环化酶，或者抑制组胺释放，或者抑制促胃液素释放. ②PGE具有保护和营养胃、十二指肠粘膜的作用，维护粘膜微血管系统结构和正常的毛细血管的通透性及粘膜的良好血流状态. 增加粘膜血流量，改善缺氧状态，促进毒性物质的清除，增加营养物供应. 在胃十二指肠粘膜受损时，PGE有助于保护粘膜微循环的完整性及上皮滋养作用，延缓小凹上皮细胞和粘膜细胞衰老、脱落的速度. 刺激粘膜基底细胞向表面移行，加速损伤部位的粘膜修复，有利于溃疡愈合. ③PGE保护粘膜屏障：已发现PGE有保护胃粘液糖蛋白生物合成酶和稳定微粒体膜作用，维护粘液和粘液糖蛋白的正常分泌，并附在胃粘膜表面吸附一层活性磷脂，构成亲水膜，该膜为抗酸的紧密组织，构成胃粘膜屏障，增强抵抗化学和机械性损伤. ④调节十二指肠碱分泌：十二指肠腔内pH降低时则HCO-3的分泌增加，以作为保护粘膜预防酸性消化损害的重要屏障，内源性PGE有调节十二指肠分泌HCO-3的功能，当十二指肠有酸负荷时，则合成PGE，增加HCO-3分泌，外源性PGE可刺激十二指肠分泌及输送HCO3-，从而减少胃酸对十二指肠粘膜的损害.
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2 急性水肿型胰腺炎吕宜光[3]应用PGE1治疗急性水肿型胰腺炎效果满意. 治疗组30例，PGE1 200mg加入50g/L葡萄糖500mL静滴，40滴/min. 对照组28例，应用654-2，β-阻滞剂等. 结果腹痛缓解时间，治疗组平均12h，对照组38h. 血清淀粉酶恢复时间，治疗组2.1d，对照组5.2d. 两组相比差异有显著性(P<0.05). 郭航东et al [4]用PGE1治疗急性水肿型胰腺炎25例与传统疗法治疗25例作为对照组进行研究. PGE1组3d～7d内全部治愈，平均治愈天数5.5d. 对照组平均治愈天数为11.3d. 两组间差异有非常显著性(P<0.01). 腹痛缓解及消失时间及淀粉酶恢复正常时间，PGE1组明显优于对照组. 其机制是：①PGE改善胰腺微循环，可抑制血小板聚集和血小板合成血栓素A2(AXA2)，而TXA2的增加正是胰腺血循环障碍的关键因素. ②抑制多种外源性与内源性刺激引起的胰腺分泌功能，同时可能具有抑制CCK受体的作用. ③保护细胞膜及细胞器的稳定性[5]，从而有效防止胰腺溶酶体内多种消化酶的释放，阻止胰腺的溶解破坏.
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3 肝脏疾病
3.1 病毒性肝炎 顾长海et al[6]报道PGE1对早期重症肝炎效果尤佳，有效率达89.5%. 缪新叔[7]用PGE1治疗慢性乙型肝炎51例，疗效较好. 治疗组51例，方法是在甘草甜素中加PGE1 300mg溶入50g/L葡萄糖250mL，静滴，1次/d，共30d. 对照组50例，常规给予甘草甜素及复方丹参针剂治疗，结果显示治疗组在改善症状、降低转氨酶，以及HBsAg，HBeAg，抗-HBc转阴方面均优于对照组. 其机制：①PGE具有良好的保护肝细胞膜和细胞器的作用，能与肝细胞膜上特异受体结合，激活腺苷酸环化酶，导致肝细胞内CAMP含量增多，可抑制磷酸酯酶活性，从而保护肝细胞膜及溶酶体膜，防止肝细胞破坏. ②改善局部血循环[8]，扩张肝微血管，提高肝血流量及促进毒物排泄. ③防止肝细胞的脂肪浸润，抑制血小板聚集. ④保护单核巨噬细胞系统吞噬活性. ⑤促进肝细胞再生，取代受损肝细胞，增加肝细胞对毒性物质或缺血、缺氧的耐受力. ⑥抑制机体过强免疫反应，调节单核巨噬细胞递质的释放，阻止有害细胞因子对肝细胞的损伤.
, 百拇医药
3.2 肝纤维化 Paul et al [9]发现经PGE1处理肝硬变鼠，与对照组相比肝脾肿大者较少，ALT较低，门静脉压较低. 提示PGE1具有抗炎症和抗纤维化作用. 肝纤维化时，肿瘤坏死因子分泌增多，而肿瘤坏死因子在肝纤维化时发生作用，PGE1能抑制肿瘤坏死因子活性而保护肝细胞，对肝纤维化发生具有防治作用. Beno et al [10]发现，在胆管结扎术后胆管周围Ⅰ型胶原沉积增加，肝Ⅰ型胶原mRNA总量较正常增加3倍，而贮脂细胞Ⅰ型胶原mRNA量增加6倍，用Enisoprost(PGE1同类物)处理，肝Ⅰ型胶原mRNA总量及贮脂细胞Ⅰ型胶原mRNA量均降至未结扎组水平. 结果提示，在胆管结扎术早期PGE1可减少Ⅰ型胶原基因的转录和表达而发挥抗胶原沉积的作用. PGE抗纤维化作用机制，迄今尚未完全阐明，可能通过下列环节起作用[11]：①保护肝细胞；②减轻炎症反应，如dmPGE2能抑制巨噬细胞释放炎性因子；③减少胶原基因表达和翻译后修饰；④增加胞外中性胶原酶的活性，加速胶原降解；⑤拮抗TGFβ1和血小板衍化生长因子(PDGF)对Ito细胞胶原基因表达的刺激作用. 肝硬变合并腹水患者，应用PGE，可直接扩张肾血管，增加肾血流量，可促进尿钠排出. 可抑制肾小管对水的重吸收，在维护肝硬变水排泄中起非常重要的作用[12].
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3.3 降低门静脉高压 蒋民复et al[13]对30例肝硬变门静脉高压患者，应用PGE1100mg加入50g/L葡萄糖500mL中静滴，1次/d，共10d，用彩色多普勒观察治疗前后血流动力学变化，另以30例口服心得安作对照，结果表明，PGE1可使门脉高压患者的门静脉、脾静脉口径缩小，肝血流量小，有一定降门静脉压的效果，与心得安对比有显著性. PGE1降低门静脉高压机制：①直接作用于血管平滑肌，使门静脉系统血管舒张，动脉压降低，交感神经兴奋释放大量儿茶酚胺，内脏血管收缩，门静脉血流量减少，门静脉压降低. ②扩张肝内小血管而降低门静脉血流阻力，减少门脉被动性充血，从而降低肝静脉楔嵌压及肝静脉压力梯度；③肝硬变门脉高压的形成是机械因素和功能因素双重作用的结果，即由于肝脏胶原沉积，纤维结缔组织增生致Disse间隙胶原化及肝窦毛细血管化及全身和内脏高动力循环. PGE1能影响PGI2/TXA2代谢，改变血管张力，促进肝再生，调节肝代谢影响其功能因素而间接使门脉压力降低.
, 百拇医药
4 不良反应
PGE的生物活性较多，故其不良反应亦较多. 主要有发烧、头晕、恶心、头痛、呕吐和注射时肢体有疼痛、肿胀、发红、瘙痒感等，及时减慢滴注速度，症状可缓解. 孕妇、青光眼及其他眼内压增高患者禁用.
5 参考文献
1 宋杰. PGE-1治疗消化性溃疡36例. 临床荟萃，1996；11：806
2 傅得兴，谢荣瑞. PGE-1治疗消化性溃疡的药理与临床. 中国药学杂
8 张成平，顾长海. 前列腺素E与肝脏. 临床肝胆病杂志，1996；12：178-180
9 Paul L, Mcknight G, Kelly J, Wallace J, Lee S. Hepatic and gastric cytoprotective effects of longterm prostaglandin
, 百拇医药
E1 administration in cirrhotic rats. Gastroenterology, 1993;105:1483-1489
10 Beno DWA, Espinal R, Edelstein B, Davis B. Administration of prostaglandin E1 analog reduces rat hepatic and Ito cell collagen
gene expression and collagen accumulation after bile duct ligation injury.Hepatology, 1993;17:707-714
11 陈岳祥，李石.肝纤维化药物治疗研究现状.国外医学消化病分册，1996；17：7-9
12 梁扩寰. 肝脏病学. 北京人民卫生出版社，1995：424
13 蒋民复，沙蕴华，陆妮，王晋. 前列腺素E-1对肝硬化门静脉高压影响的临床研究.临床肝胆病杂志，1998；14：49, 百拇医药(张金章 黄裕新)
项目负责人 张金章第四军医大学唐都医院消化内科 陕西省西安市 710038
收稿日期 1998-12-22 接收日期 1999-02-04
Subject headings prostaglandin E; peptic ulcer; pacreatitis; liver diseases
主题词 前列腺素E；消化性溃疡；胰腺炎；肝疾病
前列腺素(prostaglandins)是一组含有一个五碳环和二个侧键的二十碳不饱和脂肪酸组成的活性物质，广泛存在于人和动物各种细胞、组织和体液中，它具有多方面的生物活性，与心血管、血小板、生殖、中枢神经、消化、呼吸系统，以及炎症反应和肿瘤细胞增殖等均有一定的关系. 前列腺素有9型(A，B，C，D，E，F，G，H和I)，每型又可分为三类. 近10a来，对前列腺素提纯、分离、化学结构、合成以及从生理学、化学、药理学和生物学等各个领域均进行了广泛深入的研究，在临床应用方面也取得了不少进展. 本文对前列腺素E(PGE)在消化系统疾病中的作用综述如下.
, 百拇医药
1 消化性溃疡(peptic ulcer, PU)
宋杰[1]用PGE1治疗十二指肠溃疡(DU)24例，胃溃疡(GU)12例取得明显效果，方法是静滴PGE1100ug/d加入50g/L葡萄糖250mL，DU 4wk愈合率96%，GU 6wk愈合率92%. 米索前列醇(PGE1衍生物)口服本品200mg，4次/d，4wk后对DU与口服西咪替丁常规量的疗效相同. 奥诺前列素(PGE1类似物)治疗GU有效率为74%，和现在抗溃疡药物相比，有抑制复发的优点[2]. PGE1治疗PU的机制：①PGE能抑制基础胃酸分泌和刺激性胃酸分泌. 抑制分泌机制可能为直接对壁细胞作用，或者阻碍组胺激活腺苷酸环化酶，或者抑制组胺释放，或者抑制促胃液素释放. ②PGE具有保护和营养胃、十二指肠粘膜的作用，维护粘膜微血管系统结构和正常的毛细血管的通透性及粘膜的良好血流状态. 增加粘膜血流量，改善缺氧状态，促进毒性物质的清除，增加营养物供应. 在胃十二指肠粘膜受损时，PGE有助于保护粘膜微循环的完整性及上皮滋养作用，延缓小凹上皮细胞和粘膜细胞衰老、脱落的速度. 刺激粘膜基底细胞向表面移行，加速损伤部位的粘膜修复，有利于溃疡愈合. ③PGE保护粘膜屏障：已发现PGE有保护胃粘液糖蛋白生物合成酶和稳定微粒体膜作用，维护粘液和粘液糖蛋白的正常分泌，并附在胃粘膜表面吸附一层活性磷脂，构成亲水膜，该膜为抗酸的紧密组织，构成胃粘膜屏障，增强抵抗化学和机械性损伤. ④调节十二指肠碱分泌：十二指肠腔内pH降低时则HCO-3的分泌增加，以作为保护粘膜预防酸性消化损害的重要屏障，内源性PGE有调节十二指肠分泌HCO-3的功能，当十二指肠有酸负荷时，则合成PGE，增加HCO-3分泌，外源性PGE可刺激十二指肠分泌及输送HCO3-，从而减少胃酸对十二指肠粘膜的损害.
, 百拇医药
2 急性水肿型胰腺炎吕宜光[3]应用PGE1治疗急性水肿型胰腺炎效果满意. 治疗组30例，PGE1 200mg加入50g/L葡萄糖500mL静滴，40滴/min. 对照组28例，应用654-2，β-阻滞剂等. 结果腹痛缓解时间，治疗组平均12h，对照组38h. 血清淀粉酶恢复时间，治疗组2.1d，对照组5.2d. 两组相比差异有显著性(P<0.05). 郭航东et al [4]用PGE1治疗急性水肿型胰腺炎25例与传统疗法治疗25例作为对照组进行研究. PGE1组3d～7d内全部治愈，平均治愈天数5.5d. 对照组平均治愈天数为11.3d. 两组间差异有非常显著性(P<0.01). 腹痛缓解及消失时间及淀粉酶恢复正常时间，PGE1组明显优于对照组. 其机制是：①PGE改善胰腺微循环，可抑制血小板聚集和血小板合成血栓素A2(AXA2)，而TXA2的增加正是胰腺血循环障碍的关键因素. ②抑制多种外源性与内源性刺激引起的胰腺分泌功能，同时可能具有抑制CCK受体的作用. ③保护细胞膜及细胞器的稳定性[5]，从而有效防止胰腺溶酶体内多种消化酶的释放，阻止胰腺的溶解破坏.
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3 肝脏疾病
3.1 病毒性肝炎 顾长海et al[6]报道PGE1对早期重症肝炎效果尤佳，有效率达89.5%. 缪新叔[7]用PGE1治疗慢性乙型肝炎51例，疗效较好. 治疗组51例，方法是在甘草甜素中加PGE1 300mg溶入50g/L葡萄糖250mL，静滴，1次/d，共30d. 对照组50例，常规给予甘草甜素及复方丹参针剂治疗，结果显示治疗组在改善症状、降低转氨酶，以及HBsAg，HBeAg，抗-HBc转阴方面均优于对照组. 其机制：①PGE具有良好的保护肝细胞膜和细胞器的作用，能与肝细胞膜上特异受体结合，激活腺苷酸环化酶，导致肝细胞内CAMP含量增多，可抑制磷酸酯酶活性，从而保护肝细胞膜及溶酶体膜，防止肝细胞破坏. ②改善局部血循环[8]，扩张肝微血管，提高肝血流量及促进毒物排泄. ③防止肝细胞的脂肪浸润，抑制血小板聚集. ④保护单核巨噬细胞系统吞噬活性. ⑤促进肝细胞再生，取代受损肝细胞，增加肝细胞对毒性物质或缺血、缺氧的耐受力. ⑥抑制机体过强免疫反应，调节单核巨噬细胞递质的释放，阻止有害细胞因子对肝细胞的损伤.
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3.2 肝纤维化 Paul et al [9]发现经PGE1处理肝硬变鼠，与对照组相比肝脾肿大者较少，ALT较低，门静脉压较低. 提示PGE1具有抗炎症和抗纤维化作用. 肝纤维化时，肿瘤坏死因子分泌增多，而肿瘤坏死因子在肝纤维化时发生作用，PGE1能抑制肿瘤坏死因子活性而保护肝细胞，对肝纤维化发生具有防治作用. Beno et al [10]发现，在胆管结扎术后胆管周围Ⅰ型胶原沉积增加，肝Ⅰ型胶原mRNA总量较正常增加3倍，而贮脂细胞Ⅰ型胶原mRNA量增加6倍，用Enisoprost(PGE1同类物)处理，肝Ⅰ型胶原mRNA总量及贮脂细胞Ⅰ型胶原mRNA量均降至未结扎组水平. 结果提示，在胆管结扎术早期PGE1可减少Ⅰ型胶原基因的转录和表达而发挥抗胶原沉积的作用. PGE抗纤维化作用机制，迄今尚未完全阐明，可能通过下列环节起作用[11]：①保护肝细胞；②减轻炎症反应，如dmPGE2能抑制巨噬细胞释放炎性因子；③减少胶原基因表达和翻译后修饰；④增加胞外中性胶原酶的活性，加速胶原降解；⑤拮抗TGFβ1和血小板衍化生长因子(PDGF)对Ito细胞胶原基因表达的刺激作用. 肝硬变合并腹水患者，应用PGE，可直接扩张肾血管，增加肾血流量，可促进尿钠排出. 可抑制肾小管对水的重吸收，在维护肝硬变水排泄中起非常重要的作用[12].
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3.3 降低门静脉高压 蒋民复et al[13]对30例肝硬变门静脉高压患者，应用PGE1100mg加入50g/L葡萄糖500mL中静滴，1次/d，共10d，用彩色多普勒观察治疗前后血流动力学变化，另以30例口服心得安作对照，结果表明，PGE1可使门脉高压患者的门静脉、脾静脉口径缩小，肝血流量小，有一定降门静脉压的效果，与心得安对比有显著性. PGE1降低门静脉高压机制：①直接作用于血管平滑肌，使门静脉系统血管舒张，动脉压降低，交感神经兴奋释放大量儿茶酚胺，内脏血管收缩，门静脉血流量减少，门静脉压降低. ②扩张肝内小血管而降低门静脉血流阻力，减少门脉被动性充血，从而降低肝静脉楔嵌压及肝静脉压力梯度；③肝硬变门脉高压的形成是机械因素和功能因素双重作用的结果，即由于肝脏胶原沉积，纤维结缔组织增生致Disse间隙胶原化及肝窦毛细血管化及全身和内脏高动力循环. PGE1能影响PGI2/TXA2代谢，改变血管张力，促进肝再生，调节肝代谢影响其功能因素而间接使门脉压力降低.
, 百拇医药
4 不良反应
PGE的生物活性较多，故其不良反应亦较多. 主要有发烧、头晕、恶心、头痛、呕吐和注射时肢体有疼痛、肿胀、发红、瘙痒感等，及时减慢滴注速度，症状可缓解. 孕妇、青光眼及其他眼内压增高患者禁用.
5 参考文献
1 宋杰. PGE-1治疗消化性溃疡36例. 临床荟萃，1996；11：806
2 傅得兴，谢荣瑞. PGE-1治疗消化性溃疡的药理与临床. 中国药学杂
8 张成平，顾长海. 前列腺素E与肝脏. 临床肝胆病杂志，1996；12：178-180
9 Paul L, Mcknight G, Kelly J, Wallace J, Lee S. Hepatic and gastric cytoprotective effects of longterm prostaglandin
, 百拇医药
E1 administration in cirrhotic rats. Gastroenterology, 1993;105:1483-1489
10 Beno DWA, Espinal R, Edelstein B, Davis B. Administration of prostaglandin E1 analog reduces rat hepatic and Ito cell collagen
gene expression and collagen accumulation after bile duct ligation injury.Hepatology, 1993;17:707-714
11 陈岳祥，李石.肝纤维化药物治疗研究现状.国外医学消化病分册，1996；17：7-9
12 梁扩寰. 肝脏病学. 北京人民卫生出版社，1995：424
13 蒋民复，沙蕴华，陆妮，王晋. 前列腺素E-1对肝硬化门静脉高压影响的临床研究.临床肝胆病杂志，1998；14：49, 百拇医药(张金章 黄裕新)