应用大剂量维生素E治疗重型肝炎临床初步探讨
中国人民解放军第三军医大学西南医院感染病科 重庆市 400038
项目负责人 王雅凡中国人民解放军第三军医大学西南医院感染病科 重庆市 400038
收稿日期 1999-05-09 接收日期 1999-11-07
Subject headings hepatitis/diagnosis; hepatitis/therapy; vitamin E/therapeutic use
主题词 肝炎/诊断；肝炎/治疗；维生素E/治疗应用
1 材料和方法
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1.1 材料 为本院住院的29例慢性重型肝炎(SH)患者，随机分组，维生素E(VE)治疗组12例(男9例，女3例，平均年龄44.6岁)，对照组17例(男13例，女4例，平均年龄39.9岁). 其中单纯乙型肝炎感染标志阳性者20例，甲、乙型肝炎感染标志阳性1例，乙、丁型肝炎感染标志阳性两组各4例. 诊断符合1995年(北京)全国传染病寄生虫病会议修订标准，两组各10例经肝脏组织病理学检查证实. 两组主要症状体征及生化指标大致相同(P>0.05). 献血员11例作为健康对照.
1.2 方法
1.2.1 治疗方法 两组综合疗法相同，即在支持治疗基础上应用小牛胸腺肽，前列腺素E1，六合氨基酸，新鲜或冻干血浆及人血清蛋白等. 治疗组在此综合疗法基础上增用VE，2000mg/d (500mg，po，3次/d及500mg， im，1次/d)连用20d～60d. 治疗前及治疗后分别空腹抽取静脉血，以荧光法测定血清VE水平，TBA反应法检测血清丙二醛(MDA)含量；常规法定期检测血清ALT，总胆红素(TB)，A/G和凝血酶原活动度(PTA). 同时观察血常规. 肾功能、心电图及症状、体征变化.
, 百拇医药
1.2.2 疗效评定标准 显效：主要症状消失，ALT，TB，Alb，PTA正常或接近正常；有效：病情明显恢复，TB，PTA低于SH标准；无效：治疗过程中病情恶化自动出院或死亡.
2 结果
2.1 治疗前后血清VE水平及MDA含量的比较 治疗前29例SH患者血清VE水平均显著降低，MDA含量显著升高，尤其是恶化，死亡病例(14例)血清VE(μmol/L)平均水平仅10.59±7.34，且病程中持续于低水平. 补充VE可提高SH患者血清VE含量，使MDA显著下降，与同期对照组比较二者差异均有显著性(表1).
2.2 疗效比较 SH患者增用VE治疗与单纯综合疗法组比较，治疗后显效率提高(P<0.05，表2)，提示VE可在一定程度上提高SH患者生存率.
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2.3 有效病例两组主要生化指标恢复比较 治疗组于治疗1mo内TB恢复至正常值3倍以下者有5例(62.5%，5/8)，对照组1例(14.3%，1/7). 2mo内恢复者，治疗组7例(87.5%，7/8)，对照组5例(71.4%，5/7). 治疗结束后两组ALT，TB，Alb，PTA均明显恢复，但治疗组TB，Alb的恢复优于对照组(P<0.05，表3) .
表1 3组治疗前后血清VE及MDA水平的比较(x±s)
, 百拇医药
aP<0.05，t=2.18，bP<0.01，t=5.62，vs 对照组.
表2 VE治疗重型肝炎疗效观察
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aP<0.05，χ2=3.95，vs 对照组；括号内数字为百分率.
表3 两组有效病例ALT，TB，Alb，PTA治疗前后比较(x±s)
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aP<0.05，t=2.20，t=2.19，vs 对照组.
3 讨论
氧应激参与肝细胞损伤已为定论[1]. 广泛分布于细胞膜及线粒体的VE为最重要的清除反应性氧基团(ROS)并中止自由基链反应的抗氧化剂[2]，通过稳定细胞膜结构抑制肝坏死发生. 从本文观察结果可以看出，SH患者血清VE水平显著降低，MDA增高，且VE持续低水平病例，病死率增加. 应用大剂量VE提高患者血清VE浓度使其达健康人水平，可抑制MDA形成，患者在临床症状、体征的改善，TB，Alb恢复等方面均显著优于同期对照组，治疗后临床显效率明显提高(P<0.05)，说明VE的抗氧化性能在减轻SH病理性氧化应激素及抗肝细胞坏死中有积极效果. Yao et al[3]报告，经大鼠尾静脉注入一定量的以脂质体为载体的VE(LVE)，可使接受致死量CCl4注射的大鼠死亡率降低90%，经测定，注入体内的LVE大量分布于枯否细胞. 已有实验证实VE能减低由枯否细胞产生的TNFα和IL-6等细胞因子的表达[4]，VE还可抑制急性肝坏死小鼠核因子-kB(NF-kB)的表达[5]. 暴发性肝炎患者肝组织NF-kB活性显著高于正常人[5]，ROS可作为第二信使激发NF-kB进而促进细胞毒性细胞因子的过多表达，提示了VE抗肝坏死的又一作用途径.
, 百拇医药
本组病例在综合疗法基础上增用大剂量VE治疗SH，获得较好疗效，但因其系脂溶性维生素，大剂量服用时，患者多出现不同程度腹泻，肌注后又局部吸收不良，对临床扩大使用有一定影响. 若能致力于改变VE的剂型及使用途径将有可能使VE成为一种对肝脏具有特殊亲和力并有重要应用价值的药物而造福于广大肝病患者.
4 参考文献
1 Yao GB. The mechanism of liver damage. Chin J Dig, 1998;18:235-238
2 Packer L. Protective role of vitamin E in biological systems. Am J Clin Nutr, 1991;53(Suppl 4):1050-1055
, 百拇医药
3 Yao T, Esposti SD, Huang L, Arnon R, Spangenberger A, Zern MA. Inhibition of carbon tetrachloride-induced liver injury by
liposomes containing vitamin E. Am J Physiol, 1994;267:G476-484
4 Tsukamoto H, Rippe R, Niemela O, Lin M. Roles of oxidative stressin in activation of Kupffer and Ito cell in liver fibrogenesis.
J Gastroenterol Hepatol, 1995;10(Suppl 11):50-53
5 Liu SL, Esposti SD, Yao T, Diehl AM, Zern MA. Vitamin E therapy of acute CCl4-induced hepatic injury in mice is associated
with inhibition of nuclear factor kappa B binding. Hepatology, 1995;22:1474-1481, 百拇医药(王雅凡 李奇芬 向居正 张永明 王宇明 毛 青 仝富斌)
项目负责人 王雅凡中国人民解放军第三军医大学西南医院感染病科 重庆市 400038
收稿日期 1999-05-09 接收日期 1999-11-07
Subject headings hepatitis/diagnosis; hepatitis/therapy; vitamin E/therapeutic use
主题词 肝炎/诊断；肝炎/治疗；维生素E/治疗应用
1 材料和方法
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1.1 材料 为本院住院的29例慢性重型肝炎(SH)患者，随机分组，维生素E(VE)治疗组12例(男9例，女3例，平均年龄44.6岁)，对照组17例(男13例，女4例，平均年龄39.9岁). 其中单纯乙型肝炎感染标志阳性者20例，甲、乙型肝炎感染标志阳性1例，乙、丁型肝炎感染标志阳性两组各4例. 诊断符合1995年(北京)全国传染病寄生虫病会议修订标准，两组各10例经肝脏组织病理学检查证实. 两组主要症状体征及生化指标大致相同(P>0.05). 献血员11例作为健康对照.
1.2 方法
1.2.1 治疗方法 两组综合疗法相同，即在支持治疗基础上应用小牛胸腺肽，前列腺素E1，六合氨基酸，新鲜或冻干血浆及人血清蛋白等. 治疗组在此综合疗法基础上增用VE，2000mg/d (500mg，po，3次/d及500mg， im，1次/d)连用20d～60d. 治疗前及治疗后分别空腹抽取静脉血，以荧光法测定血清VE水平，TBA反应法检测血清丙二醛(MDA)含量；常规法定期检测血清ALT，总胆红素(TB)，A/G和凝血酶原活动度(PTA). 同时观察血常规. 肾功能、心电图及症状、体征变化.
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1.2.2 疗效评定标准 显效：主要症状消失，ALT，TB，Alb，PTA正常或接近正常；有效：病情明显恢复，TB，PTA低于SH标准；无效：治疗过程中病情恶化自动出院或死亡.
2 结果
2.1 治疗前后血清VE水平及MDA含量的比较 治疗前29例SH患者血清VE水平均显著降低，MDA含量显著升高，尤其是恶化，死亡病例(14例)血清VE(μmol/L)平均水平仅10.59±7.34，且病程中持续于低水平. 补充VE可提高SH患者血清VE含量，使MDA显著下降，与同期对照组比较二者差异均有显著性(表1).
2.2 疗效比较 SH患者增用VE治疗与单纯综合疗法组比较，治疗后显效率提高(P<0.05，表2)，提示VE可在一定程度上提高SH患者生存率.
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2.3 有效病例两组主要生化指标恢复比较 治疗组于治疗1mo内TB恢复至正常值3倍以下者有5例(62.5%，5/8)，对照组1例(14.3%，1/7). 2mo内恢复者，治疗组7例(87.5%，7/8)，对照组5例(71.4%，5/7). 治疗结束后两组ALT，TB，Alb，PTA均明显恢复，但治疗组TB，Alb的恢复优于对照组(P<0.05，表3) .
表1 3组治疗前后血清VE及MDA水平的比较(x±s)
| 组别 | n | VE(μmol/L) | MDA(μmol/L) | ||
| 治疗前 | 治疗后 | 治疗前 | 治疗后 | ||
| 治疗组 | 12 | 15.56±8.50 | 67.08±38.24b | 20.97±9.86 | 10.68±6.56a |
| 对照组 | 17 | 14.26±6.32 | 14.02±7.29 | 16.72±5.03 | 16.85±8.09 |
| 健康组 | 11 | 53.29±15.65 | 6.75±1.67 |
, 百拇医药
aP<0.05，t=2.18，bP<0.01，t=5.62，vs 对照组.
表2 VE治疗重型肝炎疗效观察
| 组别 | n | 疗效(n) | 总有效率(%) (生存率) | |||
| 显效 | 有效 | 恶化 | 死亡 | |||
| 治疗组 | 12 | 8(66.7)a | 0 (0.0) | 1 (8.3) | 3(25.0) | 66.7 |
| 对照组 | 17 | 5(29.4) | 2(11.8) | 4(23.5) | 6(35.3) | 41.2 |
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aP<0.05，χ2=3.95，vs 对照组；括号内数字为百分率.
表3 两组有效病例ALT，TB，Alb，PTA治疗前后比较(x±s)
| 组别 | n | ALT(U/L) | TB(μmol/L) | Alb(g/L) | PTA(%) |
| 治疗组前 | 8 | 190.38±106.48 | 479.30±240.75 | 31.45±5.68 | 36.23±7.83 |
| 治疗后 | 8 | 30.25±13.47 | 37.06±13.99a | 38.45±4.22a | 55.26±10.57 |
| 对照组前 | 7 | 135.57±97.08 | 382.60±163.02 | 31.43±4.31 | 34.98±8.34 |
| 治疗后 | 7 | 38.86±25.14 | 66.06±35.11 | 32.94±5.32 | 53.29±12.91 |
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aP<0.05，t=2.20，t=2.19，vs 对照组.
3 讨论
氧应激参与肝细胞损伤已为定论[1]. 广泛分布于细胞膜及线粒体的VE为最重要的清除反应性氧基团(ROS)并中止自由基链反应的抗氧化剂[2]，通过稳定细胞膜结构抑制肝坏死发生. 从本文观察结果可以看出，SH患者血清VE水平显著降低，MDA增高，且VE持续低水平病例，病死率增加. 应用大剂量VE提高患者血清VE浓度使其达健康人水平，可抑制MDA形成，患者在临床症状、体征的改善，TB，Alb恢复等方面均显著优于同期对照组，治疗后临床显效率明显提高(P<0.05)，说明VE的抗氧化性能在减轻SH病理性氧化应激素及抗肝细胞坏死中有积极效果. Yao et al[3]报告，经大鼠尾静脉注入一定量的以脂质体为载体的VE(LVE)，可使接受致死量CCl4注射的大鼠死亡率降低90%，经测定，注入体内的LVE大量分布于枯否细胞. 已有实验证实VE能减低由枯否细胞产生的TNFα和IL-6等细胞因子的表达[4]，VE还可抑制急性肝坏死小鼠核因子-kB(NF-kB)的表达[5]. 暴发性肝炎患者肝组织NF-kB活性显著高于正常人[5]，ROS可作为第二信使激发NF-kB进而促进细胞毒性细胞因子的过多表达，提示了VE抗肝坏死的又一作用途径.
, 百拇医药
本组病例在综合疗法基础上增用大剂量VE治疗SH，获得较好疗效，但因其系脂溶性维生素，大剂量服用时，患者多出现不同程度腹泻，肌注后又局部吸收不良，对临床扩大使用有一定影响. 若能致力于改变VE的剂型及使用途径将有可能使VE成为一种对肝脏具有特殊亲和力并有重要应用价值的药物而造福于广大肝病患者.
4 参考文献
1 Yao GB. The mechanism of liver damage. Chin J Dig, 1998;18:235-238
2 Packer L. Protective role of vitamin E in biological systems. Am J Clin Nutr, 1991;53(Suppl 4):1050-1055
, 百拇医药
3 Yao T, Esposti SD, Huang L, Arnon R, Spangenberger A, Zern MA. Inhibition of carbon tetrachloride-induced liver injury by
liposomes containing vitamin E. Am J Physiol, 1994;267:G476-484
4 Tsukamoto H, Rippe R, Niemela O, Lin M. Roles of oxidative stressin in activation of Kupffer and Ito cell in liver fibrogenesis.
J Gastroenterol Hepatol, 1995;10(Suppl 11):50-53
5 Liu SL, Esposti SD, Yao T, Diehl AM, Zern MA. Vitamin E therapy of acute CCl4-induced hepatic injury in mice is associated
with inhibition of nuclear factor kappa B binding. Hepatology, 1995;22:1474-1481, 百拇医药(王雅凡 李奇芬 向居正 张永明 王宇明 毛 青 仝富斌)