肝硬变患者血浆肽类激素的变化
中国人民解放军海军总医院消化科 北京市 100037
项目负责人 刘超群，100037，北京市阜成路6号.
收稿日期 1999-09-22
Subject headings liver cirrhosis; peptides; hemodynamics
主题词 肝硬化；肽类；血液动力学
肝硬变时内源性肽类激素发生明显改变，并对机体产生诸多影响. 由于肝硬变患者常出现门脉高压和钠水潴留等并发症，因此研究肝硬变时肽类激素的变化及其对门脉、内脏及全身性血液循环的影响颇受关注. 为此我们观察失代偿期肝硬变患者空腹血浆胃动素(MT)、P物质(SP)、精氨酸加压素(AVP)、内皮素(ET)、肾上腺髓质素(AM)和内源性类洋地黄物质(EDLS)和甘丙素(GAL)、降钙素基因相关肽(CGRP)等肽类激素水平变化，探讨其在肝硬变时血流动力学异常中的作用.
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1 材料和方法
1.1 材料 肝硬变组283例，男242例，女41例，平均年龄43.8岁，系经临床确诊为乙型肝炎性肝硬变失代偿期的住院患者. 正常对照组290例，男194例，女96例，平均年龄38.5岁，系本院健康工作人员，无肝病及肾病、无胃肠病史.
1.2 方法 晨起空腹时抽取肘静脉血，采用特异性放射免疫分析法检测血浆激素含量. 药盒分别由中国原子能研究院、解放军总医院、北京医科大学和海军总医院提供，按说明书严格进行操作.
统计学处理 数据均以平均值±标准差(x±s)表示. 均数两两比较用t检验，两变量间的关系用直线相关和回归.
2 结果
, 百拇医药
肝硬变时空腹血浆MT，SP，AVP，ET，EDLS，AM水平均较正常人明显升高(P<0.05，P<0.01)，而GAL，CGRP较正常人显著降低(P<0.01，表1). MT，SP水平与血浆清蛋白呈负相关(P<0.01)，与γ-球蛋白和凝血酶原时间呈正相关(P<0.01)；AVP(伴腹水者)与血浆清蛋白、肌酐清除率、24h尿钠呈负相关(P<0.01)，与血清胆红素、凝血酶原时间、ALT，肌酐呈正相关(P<0.05，P<0.01)，无腹水者的血浆AVP与上述指标无相关性. 肝功能越差，血浆激素水平越高，即C级>B级>A级，均有统计学差异. 伴有腹水者其血浆EDLS，AVP水平均明显高于无腹水者(P<0.01)；而肝硬变伴腹水者的尿钠(80±51)mmol/d,n=36，显著低于正常人(141±43)mmol/d,n=41，P<0.01，也明显低于无腹水者(120±76)mmol/d,n=21，P<0.05.
3 讨论
, 百拇医药
肝硬变时循环功能紊乱，主要表现为内脏高灌注和不能维持正常的有效血容量. 这不仅是由于肝纤维化、侧支循环、终末肝脏病变的结果，而且与神经体液和(或)旁分泌物质的过度产生有关，即部分是继发于内源性血管活性物质的效应，也就是舒缩血管力的失衡.
3.1 肽类激素的变化 激素可分为3大类：胺和氨基酸类、类固醇类、多肽蛋白类. 肽类激素在体内分布普遍，作用广泛，是弥漫性内分泌系统的信息传递物. 作为全身最大的脏器——肝脏，其结构功能复杂，血供丰富，与激素关系也十分密切，强烈提示肝脏是一内分泌器官. 所以，肝脏疾病状态，如肝硬变时肽类激素发生了明显变化，并对肝脏本身及全身产生广泛影响. 多数情况下，此时血浆中多种肽类激素浓度升高. 其升高原因有：①肝功能受损时则灭活减少，此时常伴有激素T1/2延长，且血浆浓度升高与肝功能生化指标异常具相关性；②门脉分流、动静脉短路等使部分血液中激素逃逸肝脏的灭活；③合成和分泌某一激素的细胞增生或激素分泌过多；④肝硬变合并肾功能受损时则加剧了某些在肾脏灭活的激素的血浆浓度升高. 需指出的是，各家报道个别激素变化并不一致，甚至相反. 我们发现，肝硬变时血浆ET水平明显升高，与大多数国外报道相同，但国内有些却是下降，其因素是多方面的，也各有解释. 另外，我们观察到肝硬变时GAL和CGRP两种激素的空腹血浆含量较正常人显著下降，其机制不明，可能与疾病的不同阶段等多种因素有关.
, 百拇医药
3.2 血流动力学的变化 肝硬变时血流动力学紊乱，主要表现为门静脉-窦状隙压力升高，内脏血流、心输出量、心率和非中心血容量增加，而肾脏血流、全身性血管阻力、动脉血压和有效中心血容量下降等. Benoit et al提出了肝硬变时舒血管物质分流假说[1]，这不仅维持甚可加重门脉高压. 内脏瘀血与全身性的高动力循环有关，表现为心输出量增加和全身性血管扩张[2]. 最后，在门脉高压的情况下，机体对内源性缩血管物质产生低反应性[3]. 肝脏功能衰竭也是高灌注的一个原因，肝硬变时则取决于肝脏疾病的程度[2,3]. 肝硬变时影响高动力循环的递质是多种多样和极其复杂的，其中肽类激素也发生紊乱，同时也可能解释了激素变化与肝功能指标及分级之间呈现相关性. 失代偿期肝硬变时血管收缩因子的高活性是被明确证明了的，而血管扩张物质远未充分阐明. 但研究已提示，血管扩张越重则中心低血容量越明显；门脉充血越明显则中心低血容量也越重[4].
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肝硬变时影响血管收缩的因素中，除增加的交感神经和肾素、血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)活性以外，还证实存在着加压素和ET含量的升高. AVP主要作用系促进肾集合管上皮对水再吸收及收缩小动脉，调节AVP分泌的重要因素为血浆渗透压和有效循环血容量. 肝硬变时血浆AVP大多高于正常人，水负荷不能抑制AVP的分泌，AVP增高与自由水清除率的降低相关[5]；ET能促进醛固酮、心房肽及儿茶酚胺等的分泌，肾脏对ET颇为敏感，其缩血管作用会使肾血流量和肾小球滤过率下降，加重钠水潴留[6]. ET对于血流动力学的变化和与肝功能Child分级的明显关系，也提示其在高动力循环和肝肾综合征中的作用[7]；EDLS能缩血管并使末梢神经释放儿茶酚胺，能抑制肾皮质段集合管对钠的再吸收. 肝硬变时EDLS增高不伴有相应的利钠利尿作用，有认为这可能是肾丧失对EDLS的敏感性，并因此进一步激活RAAS引起钠水潴留. 肝硬变患者血浆EDLS水平变化与肝失代偿程度及腹水多少明显相关[5]；GAL可使血管收缩和血压升高，但与心率无关[8]，有作者[9]指出GAL系作用在微循环水平，本文结果为肝硬变时血浆GAL下降，微循环失衡，加重血管扩张，使有效血容量更加不足、病情恶化. 肝硬变时低全身性血管阻力提示存在一种或更多的血管扩张物质，但到目前为止尚未找到一种特异性物质，结果仍有争议.
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4 参考文献
1 Benoit JN, Womack WA, Hernandez L, Granger DN. “Forward” and “Backward” flow mechanism of portal hypertension,relative contributions in the rat model of portal vein stenosis. Gastroenterology, 1985;89:1092-1096
2 Braillon A, Calès P, Valla D, Gaudy D, Geoffroy P, Lebrel D. Influence of the degree of liver failure on systemic and
splanchnic haemodynamics on response to propranolol in patients with cirrhosis. Gut, 1986;27:1204-1209
, 百拇医药
3 Pizcueta MP, Casamitjana R, Bosch J, Rodes J. Decreased systemic vascular sensitivity to norepinephrine in portal hypertensive rats:
role of hyperglucagonism. Am J Physiol, 1990;258:G191-195
4 Henriksen JH, Bendtsen F, Srensen TA, Stadeager C, Ring-Larsen H. Reduced central blood volume in cirrhosis.
Gastroenterology, 1989;97:1506-1513
5 曾民德. 腹水、肝肾综合征与激素. 见：曾民德，萧树东主编. 肝脏与内分泌. 第1版. 北京：人民卫生出版社，1995：197-201
, 百拇医药
6 莫剑忠. 内皮素与肝脏. 见：曾民德，萧树东主编. 肝脏与内分泌. 第1版. 北京：人民卫生出版社，1995：138
7 Mller S, Henriksen JH. Circulatory abnormalities in cirrhosis with focus on neurohumoral aspects. Semin Nephrol,
1997;17:511-512
8 Satish R, Rai K. Effect of galanin on the opossum lower esophageal sphincter. Life Sci, 1987;41:2783-2790
9 Rodacus A. Galanin: a newly isolated biologically active neuropeptide. Trends Neurosci, 1987;10:158-164, 百拇医药(刘超群 浦 江 李仲孝 刘志发 赵云涛)
项目负责人 刘超群，100037，北京市阜成路6号.
收稿日期 1999-09-22
Subject headings liver cirrhosis; peptides; hemodynamics
主题词 肝硬化；肽类；血液动力学
肝硬变时内源性肽类激素发生明显改变，并对机体产生诸多影响. 由于肝硬变患者常出现门脉高压和钠水潴留等并发症，因此研究肝硬变时肽类激素的变化及其对门脉、内脏及全身性血液循环的影响颇受关注. 为此我们观察失代偿期肝硬变患者空腹血浆胃动素(MT)、P物质(SP)、精氨酸加压素(AVP)、内皮素(ET)、肾上腺髓质素(AM)和内源性类洋地黄物质(EDLS)和甘丙素(GAL)、降钙素基因相关肽(CGRP)等肽类激素水平变化，探讨其在肝硬变时血流动力学异常中的作用.
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1 材料和方法
1.1 材料 肝硬变组283例，男242例，女41例，平均年龄43.8岁，系经临床确诊为乙型肝炎性肝硬变失代偿期的住院患者. 正常对照组290例，男194例，女96例，平均年龄38.5岁，系本院健康工作人员，无肝病及肾病、无胃肠病史.
1.2 方法 晨起空腹时抽取肘静脉血，采用特异性放射免疫分析法检测血浆激素含量. 药盒分别由中国原子能研究院、解放军总医院、北京医科大学和海军总医院提供，按说明书严格进行操作.
统计学处理 数据均以平均值±标准差(x±s)表示. 均数两两比较用t检验，两变量间的关系用直线相关和回归.
2 结果
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肝硬变时空腹血浆MT，SP，AVP，ET，EDLS，AM水平均较正常人明显升高(P<0.05，P<0.01)，而GAL，CGRP较正常人显著降低(P<0.01，表1). MT，SP水平与血浆清蛋白呈负相关(P<0.01)，与γ-球蛋白和凝血酶原时间呈正相关(P<0.01)；AVP(伴腹水者)与血浆清蛋白、肌酐清除率、24h尿钠呈负相关(P<0.01)，与血清胆红素、凝血酶原时间、ALT，肌酐呈正相关(P<0.05，P<0.01)，无腹水者的血浆AVP与上述指标无相关性. 肝功能越差，血浆激素水平越高，即C级>B级>A级，均有统计学差异. 伴有腹水者其血浆EDLS，AVP水平均明显高于无腹水者(P<0.01)；而肝硬变伴腹水者的尿钠(80±51)mmol/d,n=36，显著低于正常人(141±43)mmol/d,n=41，P<0.01，也明显低于无腹水者(120±76)mmol/d,n=21，P<0.05.
3 讨论
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肝硬变时循环功能紊乱，主要表现为内脏高灌注和不能维持正常的有效血容量. 这不仅是由于肝纤维化、侧支循环、终末肝脏病变的结果，而且与神经体液和(或)旁分泌物质的过度产生有关，即部分是继发于内源性血管活性物质的效应，也就是舒缩血管力的失衡.
3.1 肽类激素的变化 激素可分为3大类：胺和氨基酸类、类固醇类、多肽蛋白类. 肽类激素在体内分布普遍，作用广泛，是弥漫性内分泌系统的信息传递物. 作为全身最大的脏器——肝脏，其结构功能复杂，血供丰富，与激素关系也十分密切，强烈提示肝脏是一内分泌器官. 所以，肝脏疾病状态，如肝硬变时肽类激素发生了明显变化，并对肝脏本身及全身产生广泛影响. 多数情况下，此时血浆中多种肽类激素浓度升高. 其升高原因有：①肝功能受损时则灭活减少，此时常伴有激素T1/2延长，且血浆浓度升高与肝功能生化指标异常具相关性；②门脉分流、动静脉短路等使部分血液中激素逃逸肝脏的灭活；③合成和分泌某一激素的细胞增生或激素分泌过多；④肝硬变合并肾功能受损时则加剧了某些在肾脏灭活的激素的血浆浓度升高. 需指出的是，各家报道个别激素变化并不一致，甚至相反. 我们发现，肝硬变时血浆ET水平明显升高，与大多数国外报道相同，但国内有些却是下降，其因素是多方面的，也各有解释. 另外，我们观察到肝硬变时GAL和CGRP两种激素的空腹血浆含量较正常人显著下降，其机制不明，可能与疾病的不同阶段等多种因素有关.
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3.2 血流动力学的变化 肝硬变时血流动力学紊乱，主要表现为门静脉-窦状隙压力升高，内脏血流、心输出量、心率和非中心血容量增加，而肾脏血流、全身性血管阻力、动脉血压和有效中心血容量下降等. Benoit et al提出了肝硬变时舒血管物质分流假说[1]，这不仅维持甚可加重门脉高压. 内脏瘀血与全身性的高动力循环有关，表现为心输出量增加和全身性血管扩张[2]. 最后，在门脉高压的情况下，机体对内源性缩血管物质产生低反应性[3]. 肝脏功能衰竭也是高灌注的一个原因，肝硬变时则取决于肝脏疾病的程度[2,3]. 肝硬变时影响高动力循环的递质是多种多样和极其复杂的，其中肽类激素也发生紊乱，同时也可能解释了激素变化与肝功能指标及分级之间呈现相关性. 失代偿期肝硬变时血管收缩因子的高活性是被明确证明了的，而血管扩张物质远未充分阐明. 但研究已提示，血管扩张越重则中心低血容量越明显；门脉充血越明显则中心低血容量也越重[4].
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肝硬变时影响血管收缩的因素中，除增加的交感神经和肾素、血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)活性以外，还证实存在着加压素和ET含量的升高. AVP主要作用系促进肾集合管上皮对水再吸收及收缩小动脉，调节AVP分泌的重要因素为血浆渗透压和有效循环血容量. 肝硬变时血浆AVP大多高于正常人，水负荷不能抑制AVP的分泌，AVP增高与自由水清除率的降低相关[5]；ET能促进醛固酮、心房肽及儿茶酚胺等的分泌，肾脏对ET颇为敏感，其缩血管作用会使肾血流量和肾小球滤过率下降，加重钠水潴留[6]. ET对于血流动力学的变化和与肝功能Child分级的明显关系，也提示其在高动力循环和肝肾综合征中的作用[7]；EDLS能缩血管并使末梢神经释放儿茶酚胺，能抑制肾皮质段集合管对钠的再吸收. 肝硬变时EDLS增高不伴有相应的利钠利尿作用，有认为这可能是肾丧失对EDLS的敏感性，并因此进一步激活RAAS引起钠水潴留. 肝硬变患者血浆EDLS水平变化与肝失代偿程度及腹水多少明显相关[5]；GAL可使血管收缩和血压升高，但与心率无关[8]，有作者[9]指出GAL系作用在微循环水平，本文结果为肝硬变时血浆GAL下降，微循环失衡，加重血管扩张，使有效血容量更加不足、病情恶化. 肝硬变时低全身性血管阻力提示存在一种或更多的血管扩张物质，但到目前为止尚未找到一种特异性物质，结果仍有争议.
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4 参考文献
1 Benoit JN, Womack WA, Hernandez L, Granger DN. “Forward” and “Backward” flow mechanism of portal hypertension,relative contributions in the rat model of portal vein stenosis. Gastroenterology, 1985;89:1092-1096
2 Braillon A, Calès P, Valla D, Gaudy D, Geoffroy P, Lebrel D. Influence of the degree of liver failure on systemic and
splanchnic haemodynamics on response to propranolol in patients with cirrhosis. Gut, 1986;27:1204-1209
, 百拇医药
3 Pizcueta MP, Casamitjana R, Bosch J, Rodes J. Decreased systemic vascular sensitivity to norepinephrine in portal hypertensive rats:
role of hyperglucagonism. Am J Physiol, 1990;258:G191-195
4 Henriksen JH, Bendtsen F, Srensen TA, Stadeager C, Ring-Larsen H. Reduced central blood volume in cirrhosis.
Gastroenterology, 1989;97:1506-1513
5 曾民德. 腹水、肝肾综合征与激素. 见：曾民德，萧树东主编. 肝脏与内分泌. 第1版. 北京：人民卫生出版社，1995：197-201
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6 莫剑忠. 内皮素与肝脏. 见：曾民德，萧树东主编. 肝脏与内分泌. 第1版. 北京：人民卫生出版社，1995：138
7 Mller S, Henriksen JH. Circulatory abnormalities in cirrhosis with focus on neurohumoral aspects. Semin Nephrol,
1997;17:511-512
8 Satish R, Rai K. Effect of galanin on the opossum lower esophageal sphincter. Life Sci, 1987;41:2783-2790
9 Rodacus A. Galanin: a newly isolated biologically active neuropeptide. Trends Neurosci, 1987;10:158-164, 百拇医药(刘超群 浦 江 李仲孝 刘志发 赵云涛)