强力宁治疗慢性肝炎肝纤维化38例
上海医科大学中山医院消化内科 上海市 200032
项目负责人 张顺财上海医科大学中山医院消化内科 上海市 200032
收稿日期 1999-08-11 接收日期 1999-12-02
Subject headings hepatitis/drug therapy; liver cirrhosis/drug therapy; potenlin/therapeutic use
主题词 肝炎/药物疗法；肝硬化/药物疗法；强力宁/治疗应用
研究表明，强力宁具有抗炎、抗过敏、保护四氯化碳及缺血再灌注所致的肝细胞损害作用，能增加单核细胞、NK细胞活性，诱导γ-干扰素的产生及抗病毒作用[2]. 但是否有抗纤维化作用，目前尚不完全清楚，体外及动物实验研究甘草酸在抗纤维化时有一定作用，但临床应用无报道. 现研究强力宁的抗纤维化作用.
, 百拇医药
1 材料和方法
1.1 材料 无肝病及其他结缔组织增生性疾病对照组38例，男28例，女10例，平均年龄35岁，慢性肝炎66例，包括乙型肝炎57例，丙型肝炎9例，男48例，女18例，平均年龄36岁，诊断根据病理及临床，其中30例行肝穿刺，病理显示均有不同程度的肝纤维化. 慢性肝炎患者分2组即强力宁治疗组(38例)及对照组(28例，只用一般护肝或加用肝炎灵)，共随访8wk，每隔2wk检测各指标1次，治疗组应用强力宁80mL 1次/d，静滴.
1.2 方法 血清PⅢP及HA检测，采用放射免疫法，均于我院同位素检测. Ⅳ型胶原检测，采用酶标法，药盒由中科院细胞所提供，酶标板先用洗涤液清洗2次，拍干后在孔中加入标准品及血清100mL，37℃×30min后倾去液体，用洗涤液洗4～5次，拍干，每孔1∶50稀释酶标抗体100μL，37℃×30min，再倾去液体，拍干；每孔加TMB底物，最后加入终止液；用450nm处测A(OD值).
, 百拇医药
统计学处理 各组间数值比较用t检验，如P<0.01为有非常显著差异.
2 结果
慢性肝炎PⅢP，HA及Ⅳ胶原水平(x±s)分别为(μg/L)198±56，169±52及250±78，与正常人的血清水平(μg/L, 65±23，58±24，86±42)相比明显增加(P<0.05). SI期各指标均高于正常对照，但无统计学意义；S2期HA水平及S3～S4的PⅢP，HA，及Ⅳ型胶原水平明显高于S1期(P<0.05，表1). 应用强力宁治疗38例6wk时，PⅢP水平较治疗前及同时期对照组水平有所下降(P<0.05)，8wk时PⅢP，HA及Ⅳ型胶原水平与治疗前比较有明显下降，与同时期的对照组水平比较也有统计学意义(表2).
表1 肝纤维化程度与PⅢP，HA及Ⅳ型胶原水平的关系(x±s，μg/L)
, 百拇医药
aP<0.05， bP<0.01 vs S1.
表2 强力宁治疗肝纤维化的效果
, 百拇医药
a P<0.05, vs 治疗前及同时期对照组.
3 讨论
肝纤维化主要为Ⅰ～Ⅵ型胶原，先以Ⅵ胶原为主，肝硬变后以Ⅰ型为主，肝内胶原含量比正常增加5～7倍，另外细胞外间质包括HA等也明显增加[1]. PⅢP，HA对肝纤维化的诊断有肯定价值，以慢性肝炎及肝硬变升高为明显，并且与肝纤维化程度呈正相关[3-5]，Ⅵ型胶原时肝脏间质基底膜的成分，在基底膜形成和破坏时血清中出现，并表明Ⅳ型胶原的增生与肝纤维化的程度有关. 我们的结果也支持了以往的结论.
肝纤维化的治疗仍无特效方法. 研究表明，许多中药如黄芪、丹参、冬虫夏草等有一定的抗纤维化作用[1]. 强力宁是中药甘草的主要成分，水解后变为甘草次酸和二分子的葡萄糖酸，已广泛用于慢性肝炎的治疗，并取得了良好的效果，但有否抗纤维化作用仍不清楚. 动物实验已提示，强力宁可减少对CCl4诱导的肝纤维化模型Ⅰ，Ⅲ型前胶原mRNA的表达，这间接表明强力宁有一定的抗纤维化作用，推测机制可能与抑制星状细胞激活有关[6]. 我们应用强力宁治疗慢性肝炎研究其抗纤维化作用，结果表明应用强力宁6wk，血清PⅢP水平较治疗前及同时期对照组有明显下降(P<0.05)，8wk时，HA及Ⅳ胶原水平也明显下降，而对照组随访8wk时，只有微小的波动；我们另一组实验也表明，给予动物灌注甘草甜素有保护大鼠肝纤维化的发生. 这些结果提示，强力宁有抑制纤维再生的作用. 推测强力宁抑制肝内纤维增生的机制，可能是通过减轻肝细胞变形坏死，抑制炎症反应、调节免疫及抑制星状细胞的激活等因素而实现的，但确切机制有待进一步的研究.
, 百拇医药
4 参考文献
1 程明亮，刘三都主编. 肝纤维化的诊断一肝纤维化的基础研究及临床. 北京：人民卫生出版社，1996：183-192
2 赫晓燕，刘厚钰，周康，杨永彰. 甘草甜素对慢性活动性肝炎患者的巨噬细胞吞噬功能的研究. 中华消化杂志，1990；10：328-330
3 苌新民，李国华. 血清Ⅳ型前胶原和透明质酸联合检测对慢性肝病的诊断价值. 新消化杂志，1994；2：223-225
4 Kornen T，Kropf J，Gressuor A.Serum laminin and hyaluronanin in liver cirrhosis: marker of progression with high prognostic value.
J Hepatol， 1996;25:684-688
5 张顺财，贺伯明.胶原Ⅳ型血清检测对肝纤维化的诊断价值. 上海医科大学学报，1998；25：306-307
6 郭津生，王吉耀，余竹元. 强力宁对CCl4/乙醇诱导的肝纤维化模型Ⅰ，Ⅲ型前胶原mRNA 表达的影响. 胃肠病和肝病学杂志，1998；7：173-176, 百拇医药(张顺财 方国汀 贺伯明 顾秀英 胡德昌)
项目负责人 张顺财上海医科大学中山医院消化内科 上海市 200032
收稿日期 1999-08-11 接收日期 1999-12-02
Subject headings hepatitis/drug therapy; liver cirrhosis/drug therapy; potenlin/therapeutic use
主题词 肝炎/药物疗法；肝硬化/药物疗法；强力宁/治疗应用
研究表明，强力宁具有抗炎、抗过敏、保护四氯化碳及缺血再灌注所致的肝细胞损害作用，能增加单核细胞、NK细胞活性，诱导γ-干扰素的产生及抗病毒作用[2]. 但是否有抗纤维化作用，目前尚不完全清楚，体外及动物实验研究甘草酸在抗纤维化时有一定作用，但临床应用无报道. 现研究强力宁的抗纤维化作用.
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1 材料和方法
1.1 材料 无肝病及其他结缔组织增生性疾病对照组38例，男28例，女10例，平均年龄35岁，慢性肝炎66例，包括乙型肝炎57例，丙型肝炎9例，男48例，女18例，平均年龄36岁，诊断根据病理及临床，其中30例行肝穿刺，病理显示均有不同程度的肝纤维化. 慢性肝炎患者分2组即强力宁治疗组(38例)及对照组(28例，只用一般护肝或加用肝炎灵)，共随访8wk，每隔2wk检测各指标1次，治疗组应用强力宁80mL 1次/d，静滴.
1.2 方法 血清PⅢP及HA检测，采用放射免疫法，均于我院同位素检测. Ⅳ型胶原检测，采用酶标法，药盒由中科院细胞所提供，酶标板先用洗涤液清洗2次，拍干后在孔中加入标准品及血清100mL，37℃×30min后倾去液体，用洗涤液洗4～5次，拍干，每孔1∶50稀释酶标抗体100μL，37℃×30min，再倾去液体，拍干；每孔加TMB底物，最后加入终止液；用450nm处测A(OD值).
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统计学处理 各组间数值比较用t检验，如P<0.01为有非常显著差异.
2 结果
慢性肝炎PⅢP，HA及Ⅳ胶原水平(x±s)分别为(μg/L)198±56，169±52及250±78，与正常人的血清水平(μg/L, 65±23，58±24，86±42)相比明显增加(P<0.05). SI期各指标均高于正常对照，但无统计学意义；S2期HA水平及S3～S4的PⅢP，HA，及Ⅳ型胶原水平明显高于S1期(P<0.05，表1). 应用强力宁治疗38例6wk时，PⅢP水平较治疗前及同时期对照组水平有所下降(P<0.05)，8wk时PⅢP，HA及Ⅳ型胶原水平与治疗前比较有明显下降，与同时期的对照组水平比较也有统计学意义(表2).
表1 肝纤维化程度与PⅢP，HA及Ⅳ型胶原水平的关系(x±s，μg/L)
| 分期 | n | PⅢP | HA | Ⅳ型胶原 |
| S1 | 4 | 123±49 | 84±39 | 122±48 |
| S2 | 9 | 148±48 | 150±36a | 180±40 |
| S3 | 11 | 239±64b | 209±69b | 280±48b |
| S4 | 6 | 248±72b | 223±72b | 396±78b |
, 百拇医药
aP<0.05， bP<0.01 vs S1.
表2 强力宁治疗肝纤维化的效果
| 指标 | 治疗 | n | 治疗前 | 治疗后(t/wk) | |||
| 2 | 4 | 6 | 8 | ||||
| PⅢP | 强力宁 | 38 | 199±54 | 174±60 | 150±45 | 110±38a | 102±40a |
| 对照组 | 28 | 197±72 | 190±72 | 189±48 | 170±46 | 180±52 | |
| HA | 强力宁 | 38 | 171±54 | 148±51 | 137±48 | 128±45 | 92±37a |
| 对照组 | 28 | 166±49 | 160±52 | 163±46 | 149±52 | 157±45 | |
| Ⅳ | 强力宁 | 38 | 247±76 | 240±71 | 201±56 | 160±50 | 140±48a |
| 对照组 | 28 | 254±80 | 250±74 | 219±56 | 210±60 | 218±50 |
, 百拇医药
a P<0.05, vs 治疗前及同时期对照组.
3 讨论
肝纤维化主要为Ⅰ～Ⅵ型胶原，先以Ⅵ胶原为主，肝硬变后以Ⅰ型为主，肝内胶原含量比正常增加5～7倍，另外细胞外间质包括HA等也明显增加[1]. PⅢP，HA对肝纤维化的诊断有肯定价值，以慢性肝炎及肝硬变升高为明显，并且与肝纤维化程度呈正相关[3-5]，Ⅵ型胶原时肝脏间质基底膜的成分，在基底膜形成和破坏时血清中出现，并表明Ⅳ型胶原的增生与肝纤维化的程度有关. 我们的结果也支持了以往的结论.
肝纤维化的治疗仍无特效方法. 研究表明，许多中药如黄芪、丹参、冬虫夏草等有一定的抗纤维化作用[1]. 强力宁是中药甘草的主要成分，水解后变为甘草次酸和二分子的葡萄糖酸，已广泛用于慢性肝炎的治疗，并取得了良好的效果，但有否抗纤维化作用仍不清楚. 动物实验已提示，强力宁可减少对CCl4诱导的肝纤维化模型Ⅰ，Ⅲ型前胶原mRNA的表达，这间接表明强力宁有一定的抗纤维化作用，推测机制可能与抑制星状细胞激活有关[6]. 我们应用强力宁治疗慢性肝炎研究其抗纤维化作用，结果表明应用强力宁6wk，血清PⅢP水平较治疗前及同时期对照组有明显下降(P<0.05)，8wk时，HA及Ⅳ胶原水平也明显下降，而对照组随访8wk时，只有微小的波动；我们另一组实验也表明，给予动物灌注甘草甜素有保护大鼠肝纤维化的发生. 这些结果提示，强力宁有抑制纤维再生的作用. 推测强力宁抑制肝内纤维增生的机制，可能是通过减轻肝细胞变形坏死，抑制炎症反应、调节免疫及抑制星状细胞的激活等因素而实现的，但确切机制有待进一步的研究.
, 百拇医药
4 参考文献
1 程明亮，刘三都主编. 肝纤维化的诊断一肝纤维化的基础研究及临床. 北京：人民卫生出版社，1996：183-192
2 赫晓燕，刘厚钰，周康，杨永彰. 甘草甜素对慢性活动性肝炎患者的巨噬细胞吞噬功能的研究. 中华消化杂志，1990；10：328-330
3 苌新民，李国华. 血清Ⅳ型前胶原和透明质酸联合检测对慢性肝病的诊断价值. 新消化杂志，1994；2：223-225
4 Kornen T，Kropf J，Gressuor A.Serum laminin and hyaluronanin in liver cirrhosis: marker of progression with high prognostic value.
J Hepatol， 1996;25:684-688
5 张顺财，贺伯明.胶原Ⅳ型血清检测对肝纤维化的诊断价值. 上海医科大学学报，1998；25：306-307
6 郭津生，王吉耀，余竹元. 强力宁对CCl4/乙醇诱导的肝纤维化模型Ⅰ，Ⅲ型前胶原mRNA 表达的影响. 胃肠病和肝病学杂志，1998；7：173-176, 百拇医药(张顺财 方国汀 贺伯明 顾秀英 胡德昌)