肠内营养在肝胆胰疾病治疗中的应用
Subject headings enteral nutrition; liver diseases/diet therapy; pancreatic diseases/diet therapy
主题词 肠营养；肝疾病/膳食疗法；胰腺疾病/膳食疗法
伍晓汀, 严律南. 肠内营养在肝胆胰疾病治疗中的应用. 世界华人消化杂志，2000；8(12)：1397-1398
21世纪的营养和代谢支持治疗更倾向于经肠内途径提供营养支持，营养治疗仅仅作为支持手段的观念也正在改变，在新的世纪中它将成为主要和(或)辅助性的治疗措施. 在此仅就近年来肠内营养(EN)在肝胆胰疾病治疗中的应用及进展作一介绍.
1 肝胆疾病的肠内营养
, 百拇医药
肝胆疾病如有肝功能不全、肝内胆汁瘀滞而又需要EN支持的情况，通常有下述几种：①原来并无肝功能不全，在全肠外营养(TPN)治疗过程中，或因TPN的问题或因疾病发展，出现了肝功能不全；②原有肝功能不全，病情需要EN支持；③肝叶切除术，复杂的门脉高压手术和胆道手术前后；④肝脏移植手术.
1.1 肝硬变 肝硬变患者普遍存在蛋白质-能量营养不良、体液免疫和细胞免疫功能障碍，增加了其对感染的易感性. 另外，肝硬变往往有不同程度的活动性肝炎，以致影响手术及预后，因此，术前营养支持一方面有助于提高手术耐受性，另一方面对改善血清内脏蛋白变化和肝细胞功能也有益，有助于降低术后并发症的发生率及死亡率[1]. 对胃肠道功能正常或部分正常者，肠外营养(PN)只是作为一种辅助性营养补充或强化的手段，而EN则具有不可替代的作用. 它的营养全面和营养因子可经肝代谢及代谢并发症较少等特点尤其适合于肝硬变患者. 我们曾对46例肝硬变患者进行辅助性营养支持，时间为10d～30d，绝大多数为14d，应用分别强化有谷氨酰胺(GLN)和膳食纤维(dietary fiber)的氨基酸制剂爱伦多及完全非要素膳能全力提供部分EN，结果绝大部分患者全身营养状况有不同程度改善，部分患者肝功能也有好转，肝功能分级提高，术后并发症发生率明显减少，住院时间显著缩短.
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1.2 肝胆肿瘤及肝脏移植 营养支持帮助改善慢性消耗性疾病患者的营养状况，也是肿瘤围手术期与抗癌治疗的有效辅助治疗. EN在肝胆肿瘤及肝移植患者围手术期的使用，不仅可降低术后并发症发生率及死亡率，也为复杂手术提供了保证条件，促进了康复.
国外一项对肝胆癌症和非癌症患者的研究中，经鼻胃管给予2wk EN，能量为30kcal～40kcal/(kg·d)，热氮比为165kcal/1gN，记录在给予营养前后的全身和外周组织代谢参数. 由于EN的作用， 营养不良的癌症患者排出3-甲基组氨酸减少，推测可能是肌肉分解减少的原因. 另外，给予EN后，能量代谢和氮平衡改善，同时还观察到患者的葡萄糖、丙酮酸、乳酸和丙氨酸平衡有改善. 总的看来，EN促进全身组织代谢，但对癌症患者的治疗效果远优于营养不良的非癌症患者.
特殊的肠内营养素或肠内营养配方可能会提高癌症患者的存活率. Humberstone et al[2]在一项比较加强精氨酸、RNA和n-3脂肪酸的EN配方和标准EN配方在肝脏胆道恶性肿瘤术后的作用研究中，将经手术完全切除肿瘤的患者随机分为强化营养配方组和标准营养配方组，结果显示强化组氮平衡和能量摄入增加，两组的淋巴细胞有丝分裂受到抑制，但强化组该项指标15d即恢复正常.
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谷氨酰胺(GLN)是一种非必需氨基酸，它不仅仅是细胞的燃料，也是细胞增殖时核酸合成的底物. 机体中GLN的75%储存于骨骼肌中，其余在肝脏内. 肿瘤组织就象一个巨大的“GLN陷井”，消耗大量的GLN，体内GLN流动紊乱从而促使机体恶病质发生. 大量体内研究表明，补充GLN不但不会使肿瘤生长，而且还会通过刺激机体的免疫系统如上调谷胱甘肽来改善抗肿瘤的NK细胞活性，以此抑制肿瘤的生长[3]. 目前已有不少肠内营养制剂强化有GLN，如爱伦多和安素等，也可在食物中添加GLN. 通常在口服或鼻饲的初期给予过剩的GLN，额外剂量的GLN可经静脉或管饲给予，只有绝对或相对提高血或骨骼肌中GLN浓度至正常水平，才能从GLN中获得全身性益处.
EN在肝移植患者围手术期的使用，不仅降低了因肝硬变、肝癌消耗而营养不良患者手术死亡率与并发症的发生率，也为复杂手术提供了保证条件. 华西医科大学附属第一医院近期20例成功肝移植患者均在术前及术后早期EN中给予爱伦多、能全力或安素，促进了移植受者的早日康复. 对这些肠内营养素中强化的GLN及膳食纤维(短链脂肪酸前体)的具体免疫调节作用，我们正在作进一步的深入研究.
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2 胰腺疾病的肠内营养
2.1 急性胰腺炎 营养支持对于急性胰腺炎的治疗具有重要的作用，特别是对那些病情重，病程长以及长时间不能进食者. EN使胃排空延迟并对胰腺内外分泌有明显的刺激作用. 因此，关于急性胰腺炎是否适合早期使用EN是自20世纪70年代以来就一直争论不休的问题. 最近，McClave et al[4]报道对32例轻型急性胰腺炎分成EN和PN两组,各16例，住院后48h开始营养支持，最后证实EN治疗不但安全有效而且费用较低.并且根据其他实验观察结果认为肠内营养物质对胰腺刺激的程度由营养素进入肠道的部位决定. 经口进食对胰腺分泌的刺激最多，包括头、胃和肠相三个水平的刺激，涉及到迷走胆碱能神经、化学物质(胃酸、胃壁扩张、多肽及脂肪)和激素(gastrin, secretin, VIPT及CCK等)的刺激. 近20余年来在动物和临床实验中发现营养素越靠近上消化道远端，累及因素或刺激越小. 认为十二指肠水平是上述刺激低限部位，故EN由空肠管饲引起的刺激应属最小以至可忽略不计.
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近年来，随着对肠粘膜屏障功能认识的深入，已发现急性胰腺炎时胰周感染和胰外器官感染80%以上的细菌来源于肠道. 在病理状态下，肠道就像一个未被引流的脓肿，而PN超过1wk，肠道粘膜屏障功能即可受损，肠道细菌移位及肠源性感染增加. 因此，开展早期EN不仅可以促进肠道功能的恢复和营养状况的维持，还可以减少肠源性感染的发生.
Windsor et al[5]比较了PN或EN时急性胰腺炎的急性时相反应及病情变化，34例急性胰腺炎随机分成EN(16例)和PN(18例)两组，结果显示EN组除住院时间与PN组差异无显著性外，其实验室检测结果和严重并发症发生率(SIRS，sepsis，MODS，手术率及死亡率)均显著优于PN组，并且EN组的费用仅及PN组的1/15. 因此认为，只要肠道有功能，EN早期应用于急性胰腺炎是安全可行和有效的.
我们曾对经鼻空肠置管早期EN和TPN两组共92例急性胰腺炎患者进行疗效观察，对其营养状况、脏器功能、并发症发生率等作对比分析，结果发现早期EN与TPN使患者营养状况改善相同，但早期EN组患者消化道及肝脏功能恢复快，并发症发生率低，体会到早期EN对于改善机体免疫力、营养状况、维持肠粘膜的完整性、防止细菌和内毒素移位及降低并发症发生率的作用显著.
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重症胰腺炎应用EN治疗同样可取得良好的效果，Kalfarentzos et al[6]报道，按Balthazar对重症胰腺炎评分为D和E级者，在72h后即给予EN，患者完全能够耐受，不增加胰腺负担，也不对胰腺炎自然病程产生不良影响，而且较PN的并发症少，感染性并发症也明显下降，同时EN的费用仅为PN的1/3. 国内也有报道EN取得较好的治疗效果[7,8]. 但因重症胰腺炎由于常继发弥漫性腹膜炎合并广泛的肠麻痹，选用EN的时间报道尚不一致，还有待更多的临床实践验证.
2.2 胰腺癌 胰腺癌患者常伴有营养不良和体重下降，大量的病因学证据表明，肿瘤的机械性侵犯能导致伴有恶心和呕吐症状的胃出口梗阻，同时胆道梗阻能引起脂肪吸收不良和维生素K缺乏症，也常会出现内分泌不足. 胃切除可引起过早的饱腹感和胃排空障碍. 胰腺全部切除虽然去除了胰瘘的危险，但造成了患者内分泌和外分泌功能不足，引起营养状态的进一步恶化. 胰腺癌并发营养不良时可导致各种抗癌治疗并发症和死亡率的增加，同时对抗癌治疗的反应下降. 癌症恶病质是影响治疗效果的重要因素. 因此，在营养不良的癌症患者治疗中，设法逆转或至少要阻止营养不良继续发展就显得非常重要. 营养支持的最终目的是将充足营养转化为临床治疗上的优势，减少抗癌治疗上并发症和死亡率，增加对治疗的敏感性.
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围手术期胰腺癌患者只要肠道有功能且能安全应用时，应优先选择EN. 对于全胰切除后者，营养支持时应考虑使用胰酶替代药物. 对于胰酶缺乏的患者，中链甘油三酯比长链甘油三酯更易被吸收. 在一个前瞻性的、随机试验中，我们将胰十二指肠切除的21例胰腺癌患者分成PN组和个体化EN组，分别给予10d的PN或经空肠造口喂养氨基酸制剂爱伦多及完全非要素膳能全力，结果发现免疫指标、伤口愈合、术后并发症、住院天数和生存率等方面二组患者之间没有差别，但PN组的平均花费比EN组平均多一倍. 有意义的是EN组的患者腹深明显减小，胰岛素水平明显增高，游离脂肪酸则明显低于PN组，且钾、钙、镁、锌的补充优于PN组，显示EN对于胰腺癌患者来说也至少与PN同样有效，某些方面如降低住院费用，改善净氮平衡的同时降低脂肪氧化，减少总体钾及微量元素的丢失比PN优越.
EN支持在胰腺癌患者中能逆转或至少能阻止营养状态的恶化. 尽管有大量的研究证实EN改善癌症患者生物学和代谢的指标，但只有极少数前瞻性的数据支持EN能改善患者的存活率.需要进一步的研究去阐明EN在术后癌症患者中的作用，重点在于对生存期和各种并发症的发生率的
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影响.
3 参考文献
1 Abad A. Influence of the nutritional status in the prognosis and clinical outcome of hospitalized patients with liver cirrhosis.
J Clin Nutr Gastroenterol, 1987;2:63-65
2 Humberstone DM, Shaw JH. Metabolism in hematologic malignancy. Cancer, 1988;62:1619-1622
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3 Klimberg VS, McClellan JL, Rock L. 谷氨酰胺、癌症及其治疗. 中国临床营养杂志， 1999;7：51-57
4 McClave SA, Greene LM, Snider HL, Makk LJ, Cheadle WG, Owens NA, Dukes LG, Goldsmith LJ. Comparison of the safety of
early enteral vs parenteral nutrition in mild acute pancreatitis. JPEN, 1999;21:14-19
5 Windsor AC, Kanwar S, Li AG, Barnes E, Guthrie JA, Spark JI, Welsh F, Guillou PJ, Reynolds JV. Compared with parenteral
, 百拇医药
nutrition, enteral feeding attenuates the acute phase response and improves disease severity in acute pancreatitis.
Gut, 1998;42:431-435
6 Kalfarentzos F, Kehagias J, Meda N, Kokikinis K, Gogos CA. Enteral nutrition is superior to parenteral nutrition in severe
acute pancreatitis: results of a randomized prospective trial. Br J Surg, 1997;84:1665-1669
7 刘牧林，曹伟新，尹浩然，汤耀卿. Intralipid与Lipofundis 在重症胰腺炎病人中的应用. 肠外与肠内营养，1998;4：90-93
8 秦环龙，林擎天. 肠内营养支持在急性重症胰腺炎中的应用. 肠外与肠内营养，2000;7：140-142, http://www.100md.com(伍晓汀 严律南)
主题词 肠营养；肝疾病/膳食疗法；胰腺疾病/膳食疗法
伍晓汀, 严律南. 肠内营养在肝胆胰疾病治疗中的应用. 世界华人消化杂志，2000；8(12)：1397-1398
21世纪的营养和代谢支持治疗更倾向于经肠内途径提供营养支持，营养治疗仅仅作为支持手段的观念也正在改变，在新的世纪中它将成为主要和(或)辅助性的治疗措施. 在此仅就近年来肠内营养(EN)在肝胆胰疾病治疗中的应用及进展作一介绍.
1 肝胆疾病的肠内营养
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肝胆疾病如有肝功能不全、肝内胆汁瘀滞而又需要EN支持的情况，通常有下述几种：①原来并无肝功能不全，在全肠外营养(TPN)治疗过程中，或因TPN的问题或因疾病发展，出现了肝功能不全；②原有肝功能不全，病情需要EN支持；③肝叶切除术，复杂的门脉高压手术和胆道手术前后；④肝脏移植手术.
1.1 肝硬变 肝硬变患者普遍存在蛋白质-能量营养不良、体液免疫和细胞免疫功能障碍，增加了其对感染的易感性. 另外，肝硬变往往有不同程度的活动性肝炎，以致影响手术及预后，因此，术前营养支持一方面有助于提高手术耐受性，另一方面对改善血清内脏蛋白变化和肝细胞功能也有益，有助于降低术后并发症的发生率及死亡率[1]. 对胃肠道功能正常或部分正常者，肠外营养(PN)只是作为一种辅助性营养补充或强化的手段，而EN则具有不可替代的作用. 它的营养全面和营养因子可经肝代谢及代谢并发症较少等特点尤其适合于肝硬变患者. 我们曾对46例肝硬变患者进行辅助性营养支持，时间为10d～30d，绝大多数为14d，应用分别强化有谷氨酰胺(GLN)和膳食纤维(dietary fiber)的氨基酸制剂爱伦多及完全非要素膳能全力提供部分EN，结果绝大部分患者全身营养状况有不同程度改善，部分患者肝功能也有好转，肝功能分级提高，术后并发症发生率明显减少，住院时间显著缩短.
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1.2 肝胆肿瘤及肝脏移植 营养支持帮助改善慢性消耗性疾病患者的营养状况，也是肿瘤围手术期与抗癌治疗的有效辅助治疗. EN在肝胆肿瘤及肝移植患者围手术期的使用，不仅可降低术后并发症发生率及死亡率，也为复杂手术提供了保证条件，促进了康复.
国外一项对肝胆癌症和非癌症患者的研究中，经鼻胃管给予2wk EN，能量为30kcal～40kcal/(kg·d)，热氮比为165kcal/1gN，记录在给予营养前后的全身和外周组织代谢参数. 由于EN的作用， 营养不良的癌症患者排出3-甲基组氨酸减少，推测可能是肌肉分解减少的原因. 另外，给予EN后，能量代谢和氮平衡改善，同时还观察到患者的葡萄糖、丙酮酸、乳酸和丙氨酸平衡有改善. 总的看来，EN促进全身组织代谢，但对癌症患者的治疗效果远优于营养不良的非癌症患者.
特殊的肠内营养素或肠内营养配方可能会提高癌症患者的存活率. Humberstone et al[2]在一项比较加强精氨酸、RNA和n-3脂肪酸的EN配方和标准EN配方在肝脏胆道恶性肿瘤术后的作用研究中，将经手术完全切除肿瘤的患者随机分为强化营养配方组和标准营养配方组，结果显示强化组氮平衡和能量摄入增加，两组的淋巴细胞有丝分裂受到抑制，但强化组该项指标15d即恢复正常.
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谷氨酰胺(GLN)是一种非必需氨基酸，它不仅仅是细胞的燃料，也是细胞增殖时核酸合成的底物. 机体中GLN的75%储存于骨骼肌中，其余在肝脏内. 肿瘤组织就象一个巨大的“GLN陷井”，消耗大量的GLN，体内GLN流动紊乱从而促使机体恶病质发生. 大量体内研究表明，补充GLN不但不会使肿瘤生长，而且还会通过刺激机体的免疫系统如上调谷胱甘肽来改善抗肿瘤的NK细胞活性，以此抑制肿瘤的生长[3]. 目前已有不少肠内营养制剂强化有GLN，如爱伦多和安素等，也可在食物中添加GLN. 通常在口服或鼻饲的初期给予过剩的GLN，额外剂量的GLN可经静脉或管饲给予，只有绝对或相对提高血或骨骼肌中GLN浓度至正常水平，才能从GLN中获得全身性益处.
EN在肝移植患者围手术期的使用，不仅降低了因肝硬变、肝癌消耗而营养不良患者手术死亡率与并发症的发生率，也为复杂手术提供了保证条件. 华西医科大学附属第一医院近期20例成功肝移植患者均在术前及术后早期EN中给予爱伦多、能全力或安素，促进了移植受者的早日康复. 对这些肠内营养素中强化的GLN及膳食纤维(短链脂肪酸前体)的具体免疫调节作用，我们正在作进一步的深入研究.
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2 胰腺疾病的肠内营养
2.1 急性胰腺炎 营养支持对于急性胰腺炎的治疗具有重要的作用，特别是对那些病情重，病程长以及长时间不能进食者. EN使胃排空延迟并对胰腺内外分泌有明显的刺激作用. 因此，关于急性胰腺炎是否适合早期使用EN是自20世纪70年代以来就一直争论不休的问题. 最近，McClave et al[4]报道对32例轻型急性胰腺炎分成EN和PN两组,各16例，住院后48h开始营养支持，最后证实EN治疗不但安全有效而且费用较低.并且根据其他实验观察结果认为肠内营养物质对胰腺刺激的程度由营养素进入肠道的部位决定. 经口进食对胰腺分泌的刺激最多，包括头、胃和肠相三个水平的刺激，涉及到迷走胆碱能神经、化学物质(胃酸、胃壁扩张、多肽及脂肪)和激素(gastrin, secretin, VIPT及CCK等)的刺激. 近20余年来在动物和临床实验中发现营养素越靠近上消化道远端，累及因素或刺激越小. 认为十二指肠水平是上述刺激低限部位，故EN由空肠管饲引起的刺激应属最小以至可忽略不计.
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近年来，随着对肠粘膜屏障功能认识的深入，已发现急性胰腺炎时胰周感染和胰外器官感染80%以上的细菌来源于肠道. 在病理状态下，肠道就像一个未被引流的脓肿，而PN超过1wk，肠道粘膜屏障功能即可受损，肠道细菌移位及肠源性感染增加. 因此，开展早期EN不仅可以促进肠道功能的恢复和营养状况的维持，还可以减少肠源性感染的发生.
Windsor et al[5]比较了PN或EN时急性胰腺炎的急性时相反应及病情变化，34例急性胰腺炎随机分成EN(16例)和PN(18例)两组，结果显示EN组除住院时间与PN组差异无显著性外，其实验室检测结果和严重并发症发生率(SIRS，sepsis，MODS，手术率及死亡率)均显著优于PN组，并且EN组的费用仅及PN组的1/15. 因此认为，只要肠道有功能，EN早期应用于急性胰腺炎是安全可行和有效的.
我们曾对经鼻空肠置管早期EN和TPN两组共92例急性胰腺炎患者进行疗效观察，对其营养状况、脏器功能、并发症发生率等作对比分析，结果发现早期EN与TPN使患者营养状况改善相同，但早期EN组患者消化道及肝脏功能恢复快，并发症发生率低，体会到早期EN对于改善机体免疫力、营养状况、维持肠粘膜的完整性、防止细菌和内毒素移位及降低并发症发生率的作用显著.
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重症胰腺炎应用EN治疗同样可取得良好的效果，Kalfarentzos et al[6]报道，按Balthazar对重症胰腺炎评分为D和E级者，在72h后即给予EN，患者完全能够耐受，不增加胰腺负担，也不对胰腺炎自然病程产生不良影响，而且较PN的并发症少，感染性并发症也明显下降，同时EN的费用仅为PN的1/3. 国内也有报道EN取得较好的治疗效果[7,8]. 但因重症胰腺炎由于常继发弥漫性腹膜炎合并广泛的肠麻痹，选用EN的时间报道尚不一致，还有待更多的临床实践验证.
2.2 胰腺癌 胰腺癌患者常伴有营养不良和体重下降，大量的病因学证据表明，肿瘤的机械性侵犯能导致伴有恶心和呕吐症状的胃出口梗阻，同时胆道梗阻能引起脂肪吸收不良和维生素K缺乏症，也常会出现内分泌不足. 胃切除可引起过早的饱腹感和胃排空障碍. 胰腺全部切除虽然去除了胰瘘的危险，但造成了患者内分泌和外分泌功能不足，引起营养状态的进一步恶化. 胰腺癌并发营养不良时可导致各种抗癌治疗并发症和死亡率的增加，同时对抗癌治疗的反应下降. 癌症恶病质是影响治疗效果的重要因素. 因此，在营养不良的癌症患者治疗中，设法逆转或至少要阻止营养不良继续发展就显得非常重要. 营养支持的最终目的是将充足营养转化为临床治疗上的优势，减少抗癌治疗上并发症和死亡率，增加对治疗的敏感性.
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围手术期胰腺癌患者只要肠道有功能且能安全应用时，应优先选择EN. 对于全胰切除后者，营养支持时应考虑使用胰酶替代药物. 对于胰酶缺乏的患者，中链甘油三酯比长链甘油三酯更易被吸收. 在一个前瞻性的、随机试验中，我们将胰十二指肠切除的21例胰腺癌患者分成PN组和个体化EN组，分别给予10d的PN或经空肠造口喂养氨基酸制剂爱伦多及完全非要素膳能全力，结果发现免疫指标、伤口愈合、术后并发症、住院天数和生存率等方面二组患者之间没有差别，但PN组的平均花费比EN组平均多一倍. 有意义的是EN组的患者腹深明显减小，胰岛素水平明显增高，游离脂肪酸则明显低于PN组，且钾、钙、镁、锌的补充优于PN组，显示EN对于胰腺癌患者来说也至少与PN同样有效，某些方面如降低住院费用，改善净氮平衡的同时降低脂肪氧化，减少总体钾及微量元素的丢失比PN优越.
EN支持在胰腺癌患者中能逆转或至少能阻止营养状态的恶化. 尽管有大量的研究证实EN改善癌症患者生物学和代谢的指标，但只有极少数前瞻性的数据支持EN能改善患者的存活率.需要进一步的研究去阐明EN在术后癌症患者中的作用，重点在于对生存期和各种并发症的发生率的
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3 参考文献
1 Abad A. Influence of the nutritional status in the prognosis and clinical outcome of hospitalized patients with liver cirrhosis.
J Clin Nutr Gastroenterol, 1987;2:63-65
2 Humberstone DM, Shaw JH. Metabolism in hematologic malignancy. Cancer, 1988;62:1619-1622
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3 Klimberg VS, McClellan JL, Rock L. 谷氨酰胺、癌症及其治疗. 中国临床营养杂志， 1999;7：51-57
4 McClave SA, Greene LM, Snider HL, Makk LJ, Cheadle WG, Owens NA, Dukes LG, Goldsmith LJ. Comparison of the safety of
early enteral vs parenteral nutrition in mild acute pancreatitis. JPEN, 1999;21:14-19
5 Windsor AC, Kanwar S, Li AG, Barnes E, Guthrie JA, Spark JI, Welsh F, Guillou PJ, Reynolds JV. Compared with parenteral
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nutrition, enteral feeding attenuates the acute phase response and improves disease severity in acute pancreatitis.
Gut, 1998;42:431-435
6 Kalfarentzos F, Kehagias J, Meda N, Kokikinis K, Gogos CA. Enteral nutrition is superior to parenteral nutrition in severe
acute pancreatitis: results of a randomized prospective trial. Br J Surg, 1997;84:1665-1669
7 刘牧林，曹伟新，尹浩然，汤耀卿. Intralipid与Lipofundis 在重症胰腺炎病人中的应用. 肠外与肠内营养，1998;4：90-93
8 秦环龙，林擎天. 肠内营养支持在急性重症胰腺炎中的应用. 肠外与肠内营养，2000;7：140-142, http://www.100md.com(伍晓汀 严律南)