胃二号方对CAG模型大鼠胃肠道激素的作用
天津中医学院中医研究所 天津市 300193
项目负责人 袁红霞天津中医学院中医研究所 天津市 300193
收稿日期 2000-06-06 接收日期 2000-06-09
Subject headings gastritis, atrophic/drug therapy; gastrointestinal hormones; gastrins; growth substances; transforming growth factors; rats
主题词 胃炎，萎缩性/药物疗法；胃肠激素类；胃泌素类；生长物质；转化生长因子；大鼠
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袁红霞, 杨曼. 胃二号方对CAG模型大鼠胃肠道激素的作用. 世界华人消化杂志，2000；8(12)：1424-1425
慢性萎缩性胃炎(CAG)是发病率极高的消化系统疾病[1-8]. 目前西医对CAG尚无有效的治疗方法. 我们根据中医辨证特点及现代研究结果，认为气虚血瘀是CAG的基本病机，以益气活血为立法原则，应用胃二号方为基本方治疗，在临床上取得了良好的疗效. 为了探讨胃二号方治疗CAG的作用机制，我们通过对大鼠慢性萎缩性胃炎模型治疗前后胃肠道激素和内分泌细胞的观察，从内分泌方面探讨其作用机制.
1 材料和方法
1.1 材料 Wistar大鼠50只，雌雄各半，6周龄，体质量130g～160g. 采用标准饲料雌雄分笼喂养1wk后，随机分为：正常对照组、CAG模型组、自然恢复组、中药治疗组、西药治疗组，每组各10只. 中药胃二号方由黄芪、党参、薏米、扁豆、丹参等药物组成，药材由天津中医学院中医研究所门诊部提供，煎成生药浓度为3.8kg·L-1的煎剂装瓶，置4℃冰箱备用. 水杨酸钠：天津天泰精细化学品有限公司生产，批号981111，配成20g·L-1水杨酸钠溶液. 丽珠得乐：由丽珠集团丽珠制药厂生产，批号981011，配成5.3g·L-1的混悬液. 以上药液配好后装瓶，4℃冰箱保存备用. 造模方法[9]：20g·L-1水杨酸钠水溶液2mL·d-1灌胃，1次·d-1，灌胃前后禁食、水1h,共8wk. 普通块料喂养，不限量，自由饮水. 胃动素选用中国原子能科学研究院药盒. 促胃液素、TGFα选用北京东亚免疫技术研究所药盒. 一抗为兔抗人和大鼠生长抑素；二抗为山羊抗兔IgG，即用型，均由武汉博士德生物工程有限公司提供，选用DAB为显色剂，由北京中山公司提供.
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1.2 方法 CAG造模共8wk后，模型组处死，取胃窦部粘膜，作成病理切片；自然恢复组：灌生理盐水2mL·d-1，共4wk，至12wk；中药治疗组：灌胃二号煎剂4mL·d-1,共4wk，至12wk；西药治疗组：灌丽珠得乐2mL·d-1，共4wk，至12wk. 自然恢复组、中药组、西药组在12wk结束后，禁食24h后用10g·L-1戊巴比妥钠麻醉后，自腹主动脉取血6mL，取胃后，处死. 正常对照组：普通块料喂养，自由进水，9wk开始，灌生理盐水2mL·d-1，也在12wk结束时，禁食24h后，用10g·L-1戊巴比妥钠麻醉后自腹主动脉取血6mL，取胃后，处死. 观察一般状态，如：体质量、毛色、精神状态及活动情况进行观察. 大鼠取胃后，沿胃大弯侧剪开，用生理盐水冲洗后，铺平，固定于100mL·L-1福尔马林溶液. 沿胃窦部近幽门口至贲门方向取材0.3cm×1.5cm，作胃肠道激素及D细胞数量检测.
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1.2.1 胃肠道激素[10-12] 胃动素(MTL)、促胃液素(Gas)、转化生长因子-α(TGFα)均采用放射免疫分析法(RIA法)进行检测：①胃动素：取血2mL，置于含100g·L-1 EDTA二钠30μL和抑肽酶30μL的塑料管中，混匀，4℃离心，取血浆，放于-20℃冰箱保存待测；②促胃液素、TGFα：取血4mL，分离血清后，-20℃冰箱保存待测.
1.2.2 D细胞数量[13] 取大鼠胃窦部粘膜，100mL·L-1福尔马林固定，石蜡包埋，制成免疫组化切片备用. 采用免疫组化SABC方法检测胃窦部粘膜中D细胞的数量. 细胞计数：在显微镜下(×400)计数细胞，选择胃窦粘膜纵切面，用纤维测微网沿粘膜肌层计数有核D细胞，共计数10个视野，算出每mm2面积内D细胞数，并观测其分布情况.
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2 结果
实验10wk，模型组、西药组各死亡1只. 施加造模条件的大鼠逐渐出现消瘦，皮毛色泽枯槁，疏松粗糙，竖毛，易脱落，拱背，肛周污染，食量减少，喜扎堆，耳及四肢爪甲色淡白，无力，不喜挣扎. 正常组未发现上述表现. 中药组在停止造模改用胃二号煎剂后，上述症状、体征逐渐好转，于12wk基本恢复正常. 西药组和自然恢复组亦有不同程度的恢复，但不如中药组. 西药组的一般表现优于自然恢复组. 正常组大鼠胃粘膜完整，腺体排列规则，间质、粘膜肌层未见明显异常. 模型组大鼠可见胃粘膜变薄，腺体萎缩，排列不规则，个别腺体扩张，间质炎性细胞浸润，纤维组织增生. 中药组可见胃粘膜厚度适中，腺体排列较为规则，间质有少量炎性细胞浸润. 西药组可见胃粘膜较薄，腺体排列欠规则，间质有炎细胞浸润，有少量纤维组织增生. 自然恢复组可见胃粘膜较薄，腺体排列不规则，间质炎细胞浸润，纤维组织增生.
2.1 胃肠道激素 血浆胃动素：正常组与自然恢复组比较有显著差异(P<0.01)，说明CAG模型大鼠存在血浆MTL水平的显著升高；中药组与自然恢复组、西药组比较有非常显著差异(P<0.01)；中药组与正常组比较无显著差异(P>0.05)，说明中药组CAG大鼠血浆MTL水平明显下降，接近于正常水平，西药组与自然恢复组比较无显著差异(P>0.05). 说明中药胃二号方能显著降低CAG的血浆胃动素水平，优于西药(表1). 血清促胃液素水平： 正常组与自然恢复组比较有显著差异(P<0.01)，说明CAG模型大鼠血清Gas水平明显降低；中药组、西药组与自然恢复组比较均有非常显著差异(P<0.01)；中、西药组之间无显著差异(P>0.05). 说明：中药、西药均能显著提高CAG的血清促胃液素水平，根据均数提示，中药的疗效有优于西药的趋势(表1). 血清转化生长因子-α水平：正常组与自然恢复组有显著差异(P<0.05)，说明CAG模型大鼠存在血清TGFα水平的显著升高. 与中药组、西药组虽无显著差别，但可以看出中药、西药均有降低TGFα水平的趋势(表1).
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表1 胃二号方对CAG大鼠血浆Mot, Gas, TGFα水平的影响(x±s, ng·L-1)
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aP<0.05vs正常对照组; cP<0.05vs 自然恢复组.
2.2 胃窦粘膜D细胞数量 正常组与自然恢复组比较有非常显著差别(P<0.01)，说明CAG模型大鼠存在胃窦粘膜D细胞的显著减少；中药组与自然恢复组有显著差别(P<0.05)；西药组与自然恢复组比有非常显著差别(P<0.01)；中药组与西药组比无显著差别(P>0.05). 说明：中药、西药都能显著提高CAG的胃窦粘膜D细胞数量，中药胃二号方具有与西药丽珠得乐相近的作用(表2).
表2 胃二号方对CAG大鼠胃窦粘膜D细胞数的影响(x±s, mm2)
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aP<0.05vs正常对照组; cP<0.05vs自然恢复组.
3 讨论
实验显示，以益气活血法为主要原则的胃二号方可以使CAG模型大鼠的胃粘膜厚度增加,炎性细胞浸润减少,逆转胃粘膜腺体的萎缩、扩张,使胃粘膜腺体排列规则. 但作为一种整体疗法,其作用机制使用单一的病理指标很难说清[14-22]. 因此,我们试图通过对胃肠道内分泌细胞和激素水平的观察,进一步阐述益气活血法的作用机制. 胃动素对胃肠道的运动和电活动都有强烈的影响，能刺激胃蛋白酶的分泌，它通过诱发十二指肠发生消化间期综合肌电Ⅲ相，使食管下段收缩，胃运动增加，但减慢胃的排空[23,24]. 通过实验，我们发现CAG模型大鼠的血浆胃动素水平明显升高，给予胃二号方治疗的CAG模型大鼠的血浆胃动素水平显著下降，因此可见，胃二方号可以通过降低CAG模型大鼠的血浆胃动素水平，加快胃的排空，减少食物及胃液在胃内的停留，促进食物的消化吸收，避免胃酸在胃内停留时间过长而加重溃疡.
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促胃液素最主要的作用是刺激胃酸分泌. 同时还可促进细胞的分裂增殖，使DNA和RNA合成率增高，粘膜血流量增加，胃及十二指肠粘膜肥厚，壁细胞数增多. 故G细胞及其分泌促胃液素减少乃至缺如，如胃粘膜营养障碍，可造成或加重腺体的萎缩[25-28]. 实验表明，CAG模型大鼠的血清促胃液素水平较正常组明显降低(P<0.01). 使用胃二号方的CAG大鼠血清促胃液素水平较自然恢复组明显上升(P<0.01). 可见胃二号方可升高CAG大鼠的血清促胃液素水平，促进胃酸的分泌，促进DNA和RNA的合成，增加粘膜血流量，发挥其对胃粘膜的营养作用.
胃窦部的D细胞分泌生长抑素(SS)，生长抑素可以抑制促胃液素、胃动素、促胰液素等胃肠道激素的分泌，还可抑制胃酸的分泌和胃的运动. 离体灌流实验证明，促胃液素可以促进D细胞分泌生长抑素，而生长抑素反过来直接或间接抑制营养物质的消化吸收，生长抑素可通过旁分泌途径发挥作用. 研究表明，D细胞和分泌促胃液素的G细胞在分布上相互伴随，在功能上相互制约[29,30]. 实验表明，CAG模型大鼠胃窦粘膜中D细胞数量明显减少，与正常组比较有明显差别(P<0.01)，作者认为胃酸是刺激D细胞分泌SS的必要条件之一. 因此，本实验中可能是由于CAG模型大鼠血清促胃液素水平降低，使胃酸分泌减少，从而抑制了D细胞的分泌，使D细胞数量减少，而给予胃二号方治疗的CAG大鼠胃窦粘膜中D细胞数量显著增加(P<0.05)，从而说明益气活血法为主的方药可能是通过提高CAG模型大鼠促胃液素水平，增加胃酸分泌，而使胃窦中分泌SS的D细胞数量增多.
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TGFα属于表皮生长因子家族，是Mr 6000的单链多肽，与表皮生长因子EGF共用一个受体，即表皮生长因子受体EGFR. TGFα是家族中参与胃粘膜损伤后修复的主要调节肽，由于胃粘膜本身合成TGFα，合成部位见于粘膜上皮、壁细胞和主细胞等多种胃粘膜细胞成分，所以是维持胃粘膜完整性最重要的肽类物质. 其作用主要为促进上皮迁移和增殖，促进局部血液循环，抑制胃酸分泌等，同时对胃肠道粘膜具有细胞保护作用. 研究表明，胃粘膜慢性炎症伴有显著的上皮增殖区TGFα表达明显增高. 同时，TGFα在多种上皮组织的促增殖作用，提示TGFα具有潜在的致癌作用[31-35]. 本实验表明，CAG模型大鼠血清TGFα浓度较正常组明显升高(P<0.01)，从而也从一个侧面说明CAG具有潜在癌变的可能，在经过胃二号方治疗后，CAG大鼠的TGFα浓度有下降趋势.
4 参考文献
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项目负责人 袁红霞天津中医学院中医研究所 天津市 300193
收稿日期 2000-06-06 接收日期 2000-06-09
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主题词 胃炎，萎缩性/药物疗法；胃肠激素类；胃泌素类；生长物质；转化生长因子；大鼠
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袁红霞, 杨曼. 胃二号方对CAG模型大鼠胃肠道激素的作用. 世界华人消化杂志，2000；8(12)：1424-1425
慢性萎缩性胃炎(CAG)是发病率极高的消化系统疾病[1-8]. 目前西医对CAG尚无有效的治疗方法. 我们根据中医辨证特点及现代研究结果，认为气虚血瘀是CAG的基本病机，以益气活血为立法原则，应用胃二号方为基本方治疗，在临床上取得了良好的疗效. 为了探讨胃二号方治疗CAG的作用机制，我们通过对大鼠慢性萎缩性胃炎模型治疗前后胃肠道激素和内分泌细胞的观察，从内分泌方面探讨其作用机制.
1 材料和方法
1.1 材料 Wistar大鼠50只，雌雄各半，6周龄，体质量130g～160g. 采用标准饲料雌雄分笼喂养1wk后，随机分为：正常对照组、CAG模型组、自然恢复组、中药治疗组、西药治疗组，每组各10只. 中药胃二号方由黄芪、党参、薏米、扁豆、丹参等药物组成，药材由天津中医学院中医研究所门诊部提供，煎成生药浓度为3.8kg·L-1的煎剂装瓶，置4℃冰箱备用. 水杨酸钠：天津天泰精细化学品有限公司生产，批号981111，配成20g·L-1水杨酸钠溶液. 丽珠得乐：由丽珠集团丽珠制药厂生产，批号981011，配成5.3g·L-1的混悬液. 以上药液配好后装瓶，4℃冰箱保存备用. 造模方法[9]：20g·L-1水杨酸钠水溶液2mL·d-1灌胃，1次·d-1，灌胃前后禁食、水1h,共8wk. 普通块料喂养，不限量，自由饮水. 胃动素选用中国原子能科学研究院药盒. 促胃液素、TGFα选用北京东亚免疫技术研究所药盒. 一抗为兔抗人和大鼠生长抑素；二抗为山羊抗兔IgG，即用型，均由武汉博士德生物工程有限公司提供，选用DAB为显色剂，由北京中山公司提供.
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1.2 方法 CAG造模共8wk后，模型组处死，取胃窦部粘膜，作成病理切片；自然恢复组：灌生理盐水2mL·d-1，共4wk，至12wk；中药治疗组：灌胃二号煎剂4mL·d-1,共4wk，至12wk；西药治疗组：灌丽珠得乐2mL·d-1，共4wk，至12wk. 自然恢复组、中药组、西药组在12wk结束后，禁食24h后用10g·L-1戊巴比妥钠麻醉后，自腹主动脉取血6mL，取胃后，处死. 正常对照组：普通块料喂养，自由进水，9wk开始，灌生理盐水2mL·d-1，也在12wk结束时，禁食24h后，用10g·L-1戊巴比妥钠麻醉后自腹主动脉取血6mL，取胃后，处死. 观察一般状态，如：体质量、毛色、精神状态及活动情况进行观察. 大鼠取胃后，沿胃大弯侧剪开，用生理盐水冲洗后，铺平，固定于100mL·L-1福尔马林溶液. 沿胃窦部近幽门口至贲门方向取材0.3cm×1.5cm，作胃肠道激素及D细胞数量检测.
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1.2.1 胃肠道激素[10-12] 胃动素(MTL)、促胃液素(Gas)、转化生长因子-α(TGFα)均采用放射免疫分析法(RIA法)进行检测：①胃动素：取血2mL，置于含100g·L-1 EDTA二钠30μL和抑肽酶30μL的塑料管中，混匀，4℃离心，取血浆，放于-20℃冰箱保存待测；②促胃液素、TGFα：取血4mL，分离血清后，-20℃冰箱保存待测.
1.2.2 D细胞数量[13] 取大鼠胃窦部粘膜，100mL·L-1福尔马林固定，石蜡包埋，制成免疫组化切片备用. 采用免疫组化SABC方法检测胃窦部粘膜中D细胞的数量. 细胞计数：在显微镜下(×400)计数细胞，选择胃窦粘膜纵切面，用纤维测微网沿粘膜肌层计数有核D细胞，共计数10个视野，算出每mm2面积内D细胞数，并观测其分布情况.
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2 结果
实验10wk，模型组、西药组各死亡1只. 施加造模条件的大鼠逐渐出现消瘦，皮毛色泽枯槁，疏松粗糙，竖毛，易脱落，拱背，肛周污染，食量减少，喜扎堆，耳及四肢爪甲色淡白，无力，不喜挣扎. 正常组未发现上述表现. 中药组在停止造模改用胃二号煎剂后，上述症状、体征逐渐好转，于12wk基本恢复正常. 西药组和自然恢复组亦有不同程度的恢复，但不如中药组. 西药组的一般表现优于自然恢复组. 正常组大鼠胃粘膜完整，腺体排列规则，间质、粘膜肌层未见明显异常. 模型组大鼠可见胃粘膜变薄，腺体萎缩，排列不规则，个别腺体扩张，间质炎性细胞浸润，纤维组织增生. 中药组可见胃粘膜厚度适中，腺体排列较为规则，间质有少量炎性细胞浸润. 西药组可见胃粘膜较薄，腺体排列欠规则，间质有炎细胞浸润，有少量纤维组织增生. 自然恢复组可见胃粘膜较薄，腺体排列不规则，间质炎细胞浸润，纤维组织增生.
2.1 胃肠道激素 血浆胃动素：正常组与自然恢复组比较有显著差异(P<0.01)，说明CAG模型大鼠存在血浆MTL水平的显著升高；中药组与自然恢复组、西药组比较有非常显著差异(P<0.01)；中药组与正常组比较无显著差异(P>0.05)，说明中药组CAG大鼠血浆MTL水平明显下降，接近于正常水平，西药组与自然恢复组比较无显著差异(P>0.05). 说明中药胃二号方能显著降低CAG的血浆胃动素水平，优于西药(表1). 血清促胃液素水平： 正常组与自然恢复组比较有显著差异(P<0.01)，说明CAG模型大鼠血清Gas水平明显降低；中药组、西药组与自然恢复组比较均有非常显著差异(P<0.01)；中、西药组之间无显著差异(P>0.05). 说明：中药、西药均能显著提高CAG的血清促胃液素水平，根据均数提示，中药的疗效有优于西药的趋势(表1). 血清转化生长因子-α水平：正常组与自然恢复组有显著差异(P<0.05)，说明CAG模型大鼠存在血清TGFα水平的显著升高. 与中药组、西药组虽无显著差别，但可以看出中药、西药均有降低TGFα水平的趋势(表1).
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表1 胃二号方对CAG大鼠血浆Mot, Gas, TGFα水平的影响(x±s, ng·L-1)
| 分组 | n | Mot | Gas | TGFα |
| 正常对照组 | 10 | 73±10 | 138±13 | 15±2 |
| CAG自然恢复组 | 9 | 106±5a | 90±12a | 18±2a |
| 西药治疗组 | 9 | 104±13a | 118±14c | 16±3 |
| 中药治疗组 | 10 | 71±8c | 125±9c | 16±3 |
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aP<0.05vs正常对照组; cP<0.05vs 自然恢复组.
2.2 胃窦粘膜D细胞数量 正常组与自然恢复组比较有非常显著差别(P<0.01)，说明CAG模型大鼠存在胃窦粘膜D细胞的显著减少；中药组与自然恢复组有显著差别(P<0.05)；西药组与自然恢复组比有非常显著差别(P<0.01)；中药组与西药组比无显著差别(P>0.05). 说明：中药、西药都能显著提高CAG的胃窦粘膜D细胞数量，中药胃二号方具有与西药丽珠得乐相近的作用(表2).
表2 胃二号方对CAG大鼠胃窦粘膜D细胞数的影响(x±s, mm2)
| 分组 | n | D细胞 |
| 正常对照组 | 10 | 3.8±0.4 |
| CAG自然恢复组 | 9 | 2.3±0.3a |
| 西药治疗组 | 9 | 2.74±0.3ac |
| 中药治疗组 | 10 | 2.68±0.3ac |
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aP<0.05vs正常对照组; cP<0.05vs自然恢复组.
3 讨论
实验显示，以益气活血法为主要原则的胃二号方可以使CAG模型大鼠的胃粘膜厚度增加,炎性细胞浸润减少,逆转胃粘膜腺体的萎缩、扩张,使胃粘膜腺体排列规则. 但作为一种整体疗法,其作用机制使用单一的病理指标很难说清[14-22]. 因此,我们试图通过对胃肠道内分泌细胞和激素水平的观察,进一步阐述益气活血法的作用机制. 胃动素对胃肠道的运动和电活动都有强烈的影响，能刺激胃蛋白酶的分泌，它通过诱发十二指肠发生消化间期综合肌电Ⅲ相，使食管下段收缩，胃运动增加，但减慢胃的排空[23,24]. 通过实验，我们发现CAG模型大鼠的血浆胃动素水平明显升高，给予胃二号方治疗的CAG模型大鼠的血浆胃动素水平显著下降，因此可见，胃二方号可以通过降低CAG模型大鼠的血浆胃动素水平，加快胃的排空，减少食物及胃液在胃内的停留，促进食物的消化吸收，避免胃酸在胃内停留时间过长而加重溃疡.
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促胃液素最主要的作用是刺激胃酸分泌. 同时还可促进细胞的分裂增殖，使DNA和RNA合成率增高，粘膜血流量增加，胃及十二指肠粘膜肥厚，壁细胞数增多. 故G细胞及其分泌促胃液素减少乃至缺如，如胃粘膜营养障碍，可造成或加重腺体的萎缩[25-28]. 实验表明，CAG模型大鼠的血清促胃液素水平较正常组明显降低(P<0.01). 使用胃二号方的CAG大鼠血清促胃液素水平较自然恢复组明显上升(P<0.01). 可见胃二号方可升高CAG大鼠的血清促胃液素水平，促进胃酸的分泌，促进DNA和RNA的合成，增加粘膜血流量，发挥其对胃粘膜的营养作用.
胃窦部的D细胞分泌生长抑素(SS)，生长抑素可以抑制促胃液素、胃动素、促胰液素等胃肠道激素的分泌，还可抑制胃酸的分泌和胃的运动. 离体灌流实验证明，促胃液素可以促进D细胞分泌生长抑素，而生长抑素反过来直接或间接抑制营养物质的消化吸收，生长抑素可通过旁分泌途径发挥作用. 研究表明，D细胞和分泌促胃液素的G细胞在分布上相互伴随，在功能上相互制约[29,30]. 实验表明，CAG模型大鼠胃窦粘膜中D细胞数量明显减少，与正常组比较有明显差别(P<0.01)，作者认为胃酸是刺激D细胞分泌SS的必要条件之一. 因此，本实验中可能是由于CAG模型大鼠血清促胃液素水平降低，使胃酸分泌减少，从而抑制了D细胞的分泌，使D细胞数量减少，而给予胃二号方治疗的CAG大鼠胃窦粘膜中D细胞数量显著增加(P<0.05)，从而说明益气活血法为主的方药可能是通过提高CAG模型大鼠促胃液素水平，增加胃酸分泌，而使胃窦中分泌SS的D细胞数量增多.
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TGFα属于表皮生长因子家族，是Mr 6000的单链多肽，与表皮生长因子EGF共用一个受体，即表皮生长因子受体EGFR. TGFα是家族中参与胃粘膜损伤后修复的主要调节肽，由于胃粘膜本身合成TGFα，合成部位见于粘膜上皮、壁细胞和主细胞等多种胃粘膜细胞成分，所以是维持胃粘膜完整性最重要的肽类物质. 其作用主要为促进上皮迁移和增殖，促进局部血液循环，抑制胃酸分泌等，同时对胃肠道粘膜具有细胞保护作用. 研究表明，胃粘膜慢性炎症伴有显著的上皮增殖区TGFα表达明显增高. 同时，TGFα在多种上皮组织的促增殖作用，提示TGFα具有潜在的致癌作用[31-35]. 本实验表明，CAG模型大鼠血清TGFα浓度较正常组明显升高(P<0.01)，从而也从一个侧面说明CAG具有潜在癌变的可能，在经过胃二号方治疗后，CAG大鼠的TGFα浓度有下降趋势.
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