病毒性肝炎肝纤维化与血清IL-1β及干扰素-γ的关系
河北医科大学第三医院 1传染科 2中心化验室 河北省石家庄市 050051
项目负责人 周俊英 河北医科大学第三医院 传染科 河北省石家庄市 050051
Tel. 0086-311-7027951 Ext.3152
收稿日期 2000-09-19 接收日期 2000-09-28
主题词 肝炎，病毒性；肝硬化；透明质酸；胶原；白细胞介素1；干扰素Ⅱ型
周俊英, 赵彩彦, 甄真, 冯忠军. 病毒性肝炎肝纤维化与血清IL-1β及干扰素-γ的关系. 世界华人消化杂志，2001；9(1)：100-101
, 百拇医药
肝纤维化是各种慢性肝病向肝硬变发展的必经阶段[1-9]，业已证实血清透明质酸(HA)、层粘连蛋白(LN)前Ⅲ胶原(PCⅢ)含量变化能反映肝细胞损害和肝纤维化程度[10-13]. 白介素1β(IL-1β)、干扰素-γ(IFN-γ)与肝纤维化的关系国内文献报告尚属少见，我们通过检测IL-1β, IFN-γ在病毒性肝炎患者血清水平的变化，结合肝脏病理学资料探讨其在肝纤维化机制中的作用.
1 材料和方法
1.1 材料 各种肝病80例，其中急性肝炎(AH)10例，慢性肝炎轻度(CH-Ⅰ)11例，慢性肝炎中、重度(CH-Ⅱ，Ⅲ)34例，肝炎肝硬变(LC)17例，重型肝炎(SH)8例，27例进行了肝穿病理检查，诊断依据1995年北京全国传染病与寄生虫病会议制定诊断标准，并以14例健康献血员作为正常对照组(NC).
, http://www.100md.com
1.2 方法 IL-1β, IFN-γ采用双抗体夹心ELISA法检测,试剂由法国Coulter公司提供; 肝纤维化指标HA, LN, PCⅢ试剂盒分别由重庆肿瘤研究所、上海海军医学研究所提供,操作依据说明书由专人放免法测定.
统计学处理 计量资料间比较采用t检验，因素间的相关性采用直线相关分析.
2 结果
表1，2显示IL-1β与HA，LN，PCⅢ间的相关系数(R值)分别为0.2552(P<0.05), 0.1681(P>0.05)和0.2235(P<0.05). IFN-γ与HA，LN，PCⅢ间的相关系数(R值)分别为-0.2985(P<0.01)，-0.1481(P>0.05)和-0.2865(P<0.01)
, http://www.100md.com
表1 血清IL-1β，IFN-γ，HA，LN，PCⅢ含量与肝病分型 (x±s)
, 百拇医药
aP<0.05, bP<0.01vsNC; cP<0.05vs CH-Ⅰ; eP<0.05, fP<0.01vsCH-Ⅱ,Ⅲ
表2 血清IL-1β, IFN-γ与肝纤维化的关系(x±s)
, 百拇医药
aP<0.05，bP<0.01 依次比较.
3 讨论
肝纤维化形成是肝病慢性化的主要环节，各种不同类型的肝病常有不同程度的肝胶原合成活跃及纤维增生[14-16]. 肝纤维化的实质是储脂细胞(HSC)的激活所致细胞外基质(ECM)的异常沉积. 王泰龄et al[17]通过对92例慢性病毒性肝炎的病理变化分析发现：炎症活动度与纤维化程度明显相关，纤维化程度与血清学指标HA, LN, PCⅢ，Ⅳ型胶原呈正相关，认为肝内纤维化程度加重，纤维化血清学指标升高. 本组资料结果显示各型肝炎患者血清HA, LN, PCⅢ水平显著高于对照组，并且随着肝纤维化病理程度的加重血清水平依次增高，因此检测血清HA, LN, PCⅢ水平能间接反映肝内纤维化状态. 研究发现,持续病毒感染和内毒素血症是单核/巨噬细胞分泌TNF-α和IL-1的强刺激剂[18-20]，TNF-α除可诱导肝脏Schwartzman反应和免疫病理反应外，尚可直接介导肝细胞凋亡，IL-1, IFN-γ可增加肝细胞对TNF-α敏感性，加重TNF-α介导的肝损害. 肝细胞损伤是肝纤维化的重要启动因素，肝细胞坏死、炎症反应明显时胶原沉积量比病变静止时要高的多，同时免疫组化染色显示肝内坏死炎症区可见较多活化的HSC，认为肝细胞的坏死及炎症反应与HSC的激活增生有关. 肝纤维化时Kupffer细胞、单核/巨噬细胞表达IL-1mRNA及IL-1增加. 观察二甲硝胺(DMN)诱导大鼠肝纤维化时，肝脏表达IL-1水平升高，并且升高的程度与ECM成分进行性沉积有关，在ECM沉积前，HSC转化为纤维母细胞和成纤维细胞，表达α-SMA，继而成纤维细胞分化增殖， IL-1通过活化HSC进而促进ECM合成. 注射外源性IFN-γ后，日本血吸虫尾蚴感染小鼠模型肝组织内Ⅰ及Ⅲ型胶原减少[21]. IFN-γ治疗慢性肝炎肝纤维化患者对照观察发现，IFN-γ能显著降低HA，LN，PCⅢ，Ⅳ型胶原的血清水平[22]. Baroni et al[23]应用DMN诱导小鼠肝纤维化模型发现DMN+IFN-γ组小鼠HSC激活、增殖数量明显低于单纯应用DMN组，并且肝脏内Ⅰ型胶原、LN、纤维蛋白沉积及其mRNA水平亦低于单纯应用DMN组，认为IFN-γ通过抑制HSC激活来减少ECM沉积[24-26].
, http://www.100md.com
本结果显示IL-1β, IFN-γ 在各型肝炎中的血清水平显著高于对照组，IL-1β随着AH-CH-LC病情的加重和肝脏病理纤维化程度的加重血中含量增加，IFN-γ随着CHⅠ-AH-SH肝脏炎症活动程度的加重血清水平明显增高而随着肝组织纤维化程度的加重血中含量降低，通过直线相关分析发现IL-1β与HA, PCⅢ水平存在明显的正相关性，而IFN-γ与HA, PCⅢ水平存在明显负相关性，表明IL-1β, IFN-γ是病毒性肝炎发病及肝纤维化进展过程中重要的细胞因子，慢性病毒性肝炎患者血清IL-1水平与肝纤维化程度成正相关[27]. IFN-γ参与肝脏损害的炎症病理过程，并且是抑制肝纤维化进展过程中重要的细胞因子[28]，联合检测IL-1β, IFN-γ有助于判断慢性肝病肝纤维化程度. 晚近研究发现白介素1受体拮抗剂(IL-1ra)能特异地和IL-1受体结合来阻断IL-1的生物活性，可望通过IL-1ra阻断IL-1的上述病理过程，为肝纤维化的治疗提供一条新的途径[29,30],为应用IFN-γ抑制病毒性肝炎肝纤维化提供了理论基础.
, 百拇医药
4 参考文献
1 Wang YJ, Sun ZQ, Yu JJ, Xu XZ, Zhang X, Quan QZ. Biological effects of type Ⅰ and Ⅲ collagens in human hepatocellular
carcinoma tissue. China Natl J New Gastroenterol,1995;1:18-20
2 Sun WB, Li K, Ma RL, Han BL. The effect of aging on Kupffer cell membrane phospholipid function and its modulation by
vitamin E. China Natl J New Gastroenterol,1996;2:215-217
, 百拇医药
3 Feng ZJ, Niu RM, Ren XL, Yao XX. Cellular immune function and liver damage in post-hepatitic cirrhosis.
China Natl J New Gastroenterol,1997;3:22-23
4 Li XN, Benjamin IS, Alexander B. A new rat model of portal hypertension induced by intraportal injection of microspheres.
World J Gastroenterol, 1998;4:66-69
5 Huang ZM, Yang XB, Cao WB, Zheng M, Chen HY, Zhang JZ, Tao JH, Lu LJ, Sui X, Liu J, Liu L, Huang Y. Effects of CCl4, D-Gal
, 百拇医药
and ANIT on serum biochemistry in mice with liver injury. World J Gastroenterol, 1998;4:96
6 Yan JP, Jia JB, Ma XH, Wu XR, Zhao YC, Han DW. Immunohistochemical study on expression of epidermal growth factor receptor
at hepatocyte nuclei in experimental rat liver cirrhosis. World J Gastroenterol, 1998;4:143
7 Wang YF, Li QF, Wang H, Mao Q, Wu CQ. Effects of vitamin E on experimental hepatic fibrosis in rats.
, 百拇医药
World J Gastroenterol, 1998;4:157
8 Du WD, Zhang YE, Zhai WR, Zhou XM. Dynamic changes of type Ⅰ, Ⅲ and Ⅳ collagen synthesis and distribution
of collagen-producing cells in carbon tetrachloride-induced rat liver fibrosis. World J Gastroenterol,1999;5:397-403
9 Huang ZG, Zhai WR, Zhang YE, Zhang XR. Study of heteroserum-induced rat liver fibrosis model and its mechanism.
, 百拇医药
World J Gastroenterol, 1998;4:206-209
10 李兵顺, 王继, 甄彦君, 王鑫国, 孙彦辉, 王淑琴, 吴中秋. 中药抑肝纤和促肝细胞生长素对大鼠免疫性肝纤维化的阻断作用.
华人消化杂志, 1998;6:786-788
11 Liu C, Liu P, Liu CH, Zhu XQ, Ji G. Effects of Fuzhenghuayu decoction on collagen synthesis of cultured hepatic stellate
cells, hepatocytes and fibroblasts in rats. World J Gastroenterol, 1998;4:548-549
, 百拇医药
12 Gao ZL, Li DG, Lu HM, Gu XH. The effect of retinoic acid on Ito cell proliferation and content of DNA and RNA.
World J Gastroenterol, 1999;5:443-444
13 陈峰, 蔡卫民. 近3年来肝纤维化血清学诊断与治疗. 新消化病学杂志, 1997;5:69-71
14 Gulubova MV. Collagen type Ⅲ and IV detection in and around human hepatocellular carcinoma. Gen Diag Pathol,
1997;142:155-163
, http://www.100md.com
15 孙丹莉, 孙士其, 李庭赞, 陆雪龙. 肝硬变时细胞外基质代谢的血清学研究. 世界华人消化杂志, 1999;7:55-56
16 杜荔菁, 唐望先, 但自力, 张文英, 李绍白. 中药肝炎平防治肝纤维化的实验研究. 华人消化杂志, 1998;6:21-22
17 王泰龄，王宝恩，刘霞，贾继东，赵静波，李新民，张晶，李宁章. 慢性病毒性肝炎纤维化分期与血清学指标的关系.
中华病理学杂志. 1998；27：185-189
18 王新, 陈岳祥, 许才绂, 赵国宁, 黄裕新, 王庆莉. 肿瘤坏死因子α与人肝纤维化关系的研究. 华人消化杂志, 1998;6:106-108
19 Fan K. Regulatory effects of lipopolysaccharide in murine macrophage proliferation. World J Gastroenterol,1998;4:137-139
, http://www.100md.com
20 Napoli J, Bishop GA, Caughan GW, Curto P . Increased intrahepatic messenger RNA expression of interleukins 2,6 and 8 in
human cirrhosis. Gastroenterology, 1994;107:7980-7984
21 贺永文，罗端德，刘薇，李祖进. γ干扰素及白细胞介素1对日本血吸虫病肝纤维化的影响. 中华传染病杂志, 1997；15：154-155
22 蔡卫民，陈智，陈峰，翁红雷，刘荣华. γ-干扰素抗肝纤维化临床疗效的初步观察. 临床肝胆病杂志， 1998；14：21-23
23 Baroni GS, DAmbrosio L, Curto P, Casini A, Mancini R, Jezequel AM, Benedetti A. Interferon gamma decreases hepatic stellate
, http://www.100md.com
cell activation and extracellular matrix deposition in rat liver fibrosis. Hepatology, 1996;23：1189-1199
24 李晓清, 曾明新, 凌奇荷. IFNγ对培养大鼠肝细胞DNA和胶原的影响. 华人消化杂志, 1998;6:488-490
25 He YW, Liu W, Zheng LL, Luo DD. Effects of γ-interferon on hepatic fibrosis of Schistosoma japonicum-infected mice.
China Natl J New Gastroenterol,1997;3:6-8
26 Sakaida I, Uchida K, Matsumura Y, Okita K. Interferon gamma treatment prevents procollagen gene expression without
, 百拇医药
affecting transforming growth factor-beta1 expression in pig serum-induced rat liver fibrosis in vivo.
J Hepatol, 1998;28:471-479
27 Miller LC, Sharma A, Mckusick AF. Synthesis of interleukin-1 beta in primary billary cirrhosis: relationship to treatment
with methotrexate or colchicnie and disease progression. Hepatology, 1995;22:778-783
28 陈峰, 蔡卫民, 陈智, 杨艳宏, 翁红雷, 刘荣华. TGF-β1, IFN-γ和TNF-α在兔日本血吸虫病发病过程中的表达. 中华医学杂志,2000;80:154-155
29 邓存良，陈国民，余光开，刘林. 重组人白细胞介素-1受体拮抗剂抗肝纤维化的实验研究. 中华微生物和免疫学杂志,2000;20:140-141
30 朱涛, 姚智, 陆伯刚, 袁汉娜, 杨树源. IL-1Rα影响胶质细胞分泌细胞因子作用的体外研究. 中华微生物学和免疫学杂志,1998;18:157-158, 百拇医药(周俊英1 赵彩彦1 甄 真1 冯忠军2 )
项目负责人 周俊英 河北医科大学第三医院 传染科 河北省石家庄市 050051
Tel. 0086-311-7027951 Ext.3152
收稿日期 2000-09-19 接收日期 2000-09-28
主题词 肝炎，病毒性；肝硬化；透明质酸；胶原；白细胞介素1；干扰素Ⅱ型
周俊英, 赵彩彦, 甄真, 冯忠军. 病毒性肝炎肝纤维化与血清IL-1β及干扰素-γ的关系. 世界华人消化杂志，2001；9(1)：100-101
, 百拇医药
肝纤维化是各种慢性肝病向肝硬变发展的必经阶段[1-9]，业已证实血清透明质酸(HA)、层粘连蛋白(LN)前Ⅲ胶原(PCⅢ)含量变化能反映肝细胞损害和肝纤维化程度[10-13]. 白介素1β(IL-1β)、干扰素-γ(IFN-γ)与肝纤维化的关系国内文献报告尚属少见，我们通过检测IL-1β, IFN-γ在病毒性肝炎患者血清水平的变化，结合肝脏病理学资料探讨其在肝纤维化机制中的作用.
1 材料和方法
1.1 材料 各种肝病80例，其中急性肝炎(AH)10例，慢性肝炎轻度(CH-Ⅰ)11例，慢性肝炎中、重度(CH-Ⅱ，Ⅲ)34例，肝炎肝硬变(LC)17例，重型肝炎(SH)8例，27例进行了肝穿病理检查，诊断依据1995年北京全国传染病与寄生虫病会议制定诊断标准，并以14例健康献血员作为正常对照组(NC).
, http://www.100md.com
1.2 方法 IL-1β, IFN-γ采用双抗体夹心ELISA法检测,试剂由法国Coulter公司提供; 肝纤维化指标HA, LN, PCⅢ试剂盒分别由重庆肿瘤研究所、上海海军医学研究所提供,操作依据说明书由专人放免法测定.
统计学处理 计量资料间比较采用t检验，因素间的相关性采用直线相关分析.
2 结果
表1，2显示IL-1β与HA，LN，PCⅢ间的相关系数(R值)分别为0.2552(P<0.05), 0.1681(P>0.05)和0.2235(P<0.05). IFN-γ与HA，LN，PCⅢ间的相关系数(R值)分别为-0.2985(P<0.01)，-0.1481(P>0.05)和-0.2865(P<0.01)
, http://www.100md.com
表1 血清IL-1β，IFN-γ，HA，LN，PCⅢ含量与肝病分型 (x±s)
| 分型 | n | IL-1β(ng·L-1) | IFN-γ(ng·L-1) | HA(μg·L-1) | LN(μg·L-1) | PCⅢ(μg·L-1) |
| AH | 10 | 16±3ac | 1.09±0.08bc | 102±45ac | 135±52 | 151±42bc |
| CH-Ⅰ | 11 | 19±4b | 0.98±0.07a | 158±35b | 128±49 | 209±58be |
| CH-Ⅱ,Ⅲ | 34 | 20±4b | 0.97±0.06a | 333±82b | 188±30b | 249±66b |
| LC | 17 | 26±7b | 0.96±0.04a | 554±154b | 210±95b | 251±79b |
| SH | 8 | 30±5b | 1.10±0.08bf | 529±178b | 224±76b | 249±72b |
| NC | 14 | 13±3 | 0.93±0.041 | 58±25 | 104±18 | 88±18 |
, 百拇医药
aP<0.05, bP<0.01vsNC; cP<0.05vs CH-Ⅰ; eP<0.05, fP<0.01vsCH-Ⅱ,Ⅲ
表2 血清IL-1β, IFN-γ与肝纤维化的关系(x±s)
| 纤维化 | n | IL-1β(ng·L-1) | γ-IFN(ng·L-1) |
| 0 | 4 | 16±3 | 1.27±0.09 |
| Ⅰ | 7 | 20±3a | 1.19±0.06a |
| Ⅱ | 6 | 23±4a | 1.11±0.06a |
| Ⅲ | 6 | 29±5a | 1.04±0.04a |
| Ⅳ | 4 | 35±5b | 0.95±0.05a |
, 百拇医药
aP<0.05，bP<0.01 依次比较.
3 讨论
肝纤维化形成是肝病慢性化的主要环节，各种不同类型的肝病常有不同程度的肝胶原合成活跃及纤维增生[14-16]. 肝纤维化的实质是储脂细胞(HSC)的激活所致细胞外基质(ECM)的异常沉积. 王泰龄et al[17]通过对92例慢性病毒性肝炎的病理变化分析发现：炎症活动度与纤维化程度明显相关，纤维化程度与血清学指标HA, LN, PCⅢ，Ⅳ型胶原呈正相关，认为肝内纤维化程度加重，纤维化血清学指标升高. 本组资料结果显示各型肝炎患者血清HA, LN, PCⅢ水平显著高于对照组，并且随着肝纤维化病理程度的加重血清水平依次增高，因此检测血清HA, LN, PCⅢ水平能间接反映肝内纤维化状态. 研究发现,持续病毒感染和内毒素血症是单核/巨噬细胞分泌TNF-α和IL-1的强刺激剂[18-20]，TNF-α除可诱导肝脏Schwartzman反应和免疫病理反应外，尚可直接介导肝细胞凋亡，IL-1, IFN-γ可增加肝细胞对TNF-α敏感性，加重TNF-α介导的肝损害. 肝细胞损伤是肝纤维化的重要启动因素，肝细胞坏死、炎症反应明显时胶原沉积量比病变静止时要高的多，同时免疫组化染色显示肝内坏死炎症区可见较多活化的HSC，认为肝细胞的坏死及炎症反应与HSC的激活增生有关. 肝纤维化时Kupffer细胞、单核/巨噬细胞表达IL-1mRNA及IL-1增加. 观察二甲硝胺(DMN)诱导大鼠肝纤维化时，肝脏表达IL-1水平升高，并且升高的程度与ECM成分进行性沉积有关，在ECM沉积前，HSC转化为纤维母细胞和成纤维细胞，表达α-SMA，继而成纤维细胞分化增殖， IL-1通过活化HSC进而促进ECM合成. 注射外源性IFN-γ后，日本血吸虫尾蚴感染小鼠模型肝组织内Ⅰ及Ⅲ型胶原减少[21]. IFN-γ治疗慢性肝炎肝纤维化患者对照观察发现，IFN-γ能显著降低HA，LN，PCⅢ，Ⅳ型胶原的血清水平[22]. Baroni et al[23]应用DMN诱导小鼠肝纤维化模型发现DMN+IFN-γ组小鼠HSC激活、增殖数量明显低于单纯应用DMN组，并且肝脏内Ⅰ型胶原、LN、纤维蛋白沉积及其mRNA水平亦低于单纯应用DMN组，认为IFN-γ通过抑制HSC激活来减少ECM沉积[24-26].
, http://www.100md.com
本结果显示IL-1β, IFN-γ 在各型肝炎中的血清水平显著高于对照组，IL-1β随着AH-CH-LC病情的加重和肝脏病理纤维化程度的加重血中含量增加，IFN-γ随着CHⅠ-AH-SH肝脏炎症活动程度的加重血清水平明显增高而随着肝组织纤维化程度的加重血中含量降低，通过直线相关分析发现IL-1β与HA, PCⅢ水平存在明显的正相关性，而IFN-γ与HA, PCⅢ水平存在明显负相关性，表明IL-1β, IFN-γ是病毒性肝炎发病及肝纤维化进展过程中重要的细胞因子，慢性病毒性肝炎患者血清IL-1水平与肝纤维化程度成正相关[27]. IFN-γ参与肝脏损害的炎症病理过程，并且是抑制肝纤维化进展过程中重要的细胞因子[28]，联合检测IL-1β, IFN-γ有助于判断慢性肝病肝纤维化程度. 晚近研究发现白介素1受体拮抗剂(IL-1ra)能特异地和IL-1受体结合来阻断IL-1的生物活性，可望通过IL-1ra阻断IL-1的上述病理过程，为肝纤维化的治疗提供一条新的途径[29,30],为应用IFN-γ抑制病毒性肝炎肝纤维化提供了理论基础.
, 百拇医药
4 参考文献
1 Wang YJ, Sun ZQ, Yu JJ, Xu XZ, Zhang X, Quan QZ. Biological effects of type Ⅰ and Ⅲ collagens in human hepatocellular
carcinoma tissue. China Natl J New Gastroenterol,1995;1:18-20
2 Sun WB, Li K, Ma RL, Han BL. The effect of aging on Kupffer cell membrane phospholipid function and its modulation by
vitamin E. China Natl J New Gastroenterol,1996;2:215-217
, 百拇医药
3 Feng ZJ, Niu RM, Ren XL, Yao XX. Cellular immune function and liver damage in post-hepatitic cirrhosis.
China Natl J New Gastroenterol,1997;3:22-23
4 Li XN, Benjamin IS, Alexander B. A new rat model of portal hypertension induced by intraportal injection of microspheres.
World J Gastroenterol, 1998;4:66-69
5 Huang ZM, Yang XB, Cao WB, Zheng M, Chen HY, Zhang JZ, Tao JH, Lu LJ, Sui X, Liu J, Liu L, Huang Y. Effects of CCl4, D-Gal
, 百拇医药
and ANIT on serum biochemistry in mice with liver injury. World J Gastroenterol, 1998;4:96
6 Yan JP, Jia JB, Ma XH, Wu XR, Zhao YC, Han DW. Immunohistochemical study on expression of epidermal growth factor receptor
at hepatocyte nuclei in experimental rat liver cirrhosis. World J Gastroenterol, 1998;4:143
7 Wang YF, Li QF, Wang H, Mao Q, Wu CQ. Effects of vitamin E on experimental hepatic fibrosis in rats.
, 百拇医药
World J Gastroenterol, 1998;4:157
8 Du WD, Zhang YE, Zhai WR, Zhou XM. Dynamic changes of type Ⅰ, Ⅲ and Ⅳ collagen synthesis and distribution
of collagen-producing cells in carbon tetrachloride-induced rat liver fibrosis. World J Gastroenterol,1999;5:397-403
9 Huang ZG, Zhai WR, Zhang YE, Zhang XR. Study of heteroserum-induced rat liver fibrosis model and its mechanism.
, 百拇医药
World J Gastroenterol, 1998;4:206-209
10 李兵顺, 王继, 甄彦君, 王鑫国, 孙彦辉, 王淑琴, 吴中秋. 中药抑肝纤和促肝细胞生长素对大鼠免疫性肝纤维化的阻断作用.
华人消化杂志, 1998;6:786-788
11 Liu C, Liu P, Liu CH, Zhu XQ, Ji G. Effects of Fuzhenghuayu decoction on collagen synthesis of cultured hepatic stellate
cells, hepatocytes and fibroblasts in rats. World J Gastroenterol, 1998;4:548-549
, 百拇医药
12 Gao ZL, Li DG, Lu HM, Gu XH. The effect of retinoic acid on Ito cell proliferation and content of DNA and RNA.
World J Gastroenterol, 1999;5:443-444
13 陈峰, 蔡卫民. 近3年来肝纤维化血清学诊断与治疗. 新消化病学杂志, 1997;5:69-71
14 Gulubova MV. Collagen type Ⅲ and IV detection in and around human hepatocellular carcinoma. Gen Diag Pathol,
1997;142:155-163
, http://www.100md.com
15 孙丹莉, 孙士其, 李庭赞, 陆雪龙. 肝硬变时细胞外基质代谢的血清学研究. 世界华人消化杂志, 1999;7:55-56
16 杜荔菁, 唐望先, 但自力, 张文英, 李绍白. 中药肝炎平防治肝纤维化的实验研究. 华人消化杂志, 1998;6:21-22
17 王泰龄，王宝恩，刘霞，贾继东，赵静波，李新民，张晶，李宁章. 慢性病毒性肝炎纤维化分期与血清学指标的关系.
中华病理学杂志. 1998；27：185-189
18 王新, 陈岳祥, 许才绂, 赵国宁, 黄裕新, 王庆莉. 肿瘤坏死因子α与人肝纤维化关系的研究. 华人消化杂志, 1998;6:106-108
19 Fan K. Regulatory effects of lipopolysaccharide in murine macrophage proliferation. World J Gastroenterol,1998;4:137-139
, http://www.100md.com
20 Napoli J, Bishop GA, Caughan GW, Curto P . Increased intrahepatic messenger RNA expression of interleukins 2,6 and 8 in
human cirrhosis. Gastroenterology, 1994;107:7980-7984
21 贺永文，罗端德，刘薇，李祖进. γ干扰素及白细胞介素1对日本血吸虫病肝纤维化的影响. 中华传染病杂志, 1997；15：154-155
22 蔡卫民，陈智，陈峰，翁红雷，刘荣华. γ-干扰素抗肝纤维化临床疗效的初步观察. 临床肝胆病杂志， 1998；14：21-23
23 Baroni GS, DAmbrosio L, Curto P, Casini A, Mancini R, Jezequel AM, Benedetti A. Interferon gamma decreases hepatic stellate
, http://www.100md.com
cell activation and extracellular matrix deposition in rat liver fibrosis. Hepatology, 1996;23：1189-1199
24 李晓清, 曾明新, 凌奇荷. IFNγ对培养大鼠肝细胞DNA和胶原的影响. 华人消化杂志, 1998;6:488-490
25 He YW, Liu W, Zheng LL, Luo DD. Effects of γ-interferon on hepatic fibrosis of Schistosoma japonicum-infected mice.
China Natl J New Gastroenterol,1997;3:6-8
26 Sakaida I, Uchida K, Matsumura Y, Okita K. Interferon gamma treatment prevents procollagen gene expression without
, 百拇医药
affecting transforming growth factor-beta1 expression in pig serum-induced rat liver fibrosis in vivo.
J Hepatol, 1998;28:471-479
27 Miller LC, Sharma A, Mckusick AF. Synthesis of interleukin-1 beta in primary billary cirrhosis: relationship to treatment
with methotrexate or colchicnie and disease progression. Hepatology, 1995;22:778-783
28 陈峰, 蔡卫民, 陈智, 杨艳宏, 翁红雷, 刘荣华. TGF-β1, IFN-γ和TNF-α在兔日本血吸虫病发病过程中的表达. 中华医学杂志,2000;80:154-155
29 邓存良，陈国民，余光开，刘林. 重组人白细胞介素-1受体拮抗剂抗肝纤维化的实验研究. 中华微生物和免疫学杂志,2000;20:140-141
30 朱涛, 姚智, 陆伯刚, 袁汉娜, 杨树源. IL-1Rα影响胶质细胞分泌细胞因子作用的体外研究. 中华微生物学和免疫学杂志,1998;18:157-158, 百拇医药(周俊英1 赵彩彦1 甄 真1 冯忠军2 )