细胞外基质的构成
刘超群，叶剑雄，金博，中国人民解放军海军总医院消化内科 北京市 100037
项目负责人 刘超群，100037，北京市，中国人民解放军海军总医院消化内科
收稿日期 2001-08-09 接受日期 2001-12-04
刘超群，叶剑雄，金博. 细胞外基质的构成. 世界华人消化杂志 2002;10(1):53- 54
0 引言细胞外基质(extracellular matrix,ECM)是组成间质和上皮-血管中基质的不溶性结构成 分，他不仅仅是细胞机械支持组织，而且是供给营养和免疫应答的场所，参与调节胚胎发育 进程，决定细胞的粘附与迁移，在创伤修复和纤维化、细胞的生长、分化、代谢和肿瘤发生 及转移中起重要作用.并作为组织替代材料用于临床研究.其主要成分包括胶原、非胶原糖蛋 白、弹力纤维、糖胺多糖、蛋白聚糖、与基质代谢相关的酶及细胞因子[1].
, 百拇医药
1 细胞外基质
1.1 胶原(collagen) 胶原是ECM的主要组成成分，为具有三重 超螺旋结构的高度不对称的棒状超分子聚合体.目前已知有34种不同的α链亚单位，构成19 型不同的胶原. 按分子结构、功能及分布等特点，胶原可分为五大类：①纤维型胶原，包括 Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，Ⅴ，Ⅺ型胶原，各同型胶原高度缠绕形成间质胶原，主要分布于细胞或组织之 间以及结缔组织的间质中；②间断3股螺旋纤维结合胶原(FACIT)，包括Ⅸ，Ⅻ，ⅩⅣ，Ⅹ Ⅵ，ⅩⅨ，Ⅵ，Ⅹ，Ⅳ型胶原，这组胶原的分子常与纤维型胶原形成的纤维有关；③基底膜 胶原，主要为Ⅳ型胶原，由3条α链分别构成三类聚合体，形成基底膜的网状结构，另外基 底膜中还有少许Ⅶ，Ⅷ，Ⅹ，ⅩⅤ，ⅩⅦ，ⅩⅧ型胶原；④多股螺旋胶原，包括ⅩⅤ和ⅩⅧ 型胶原，由一条胶原区的中心链和多条非胶原区的侧链缠绕成多股螺旋，主要位于基底膜； ⑤其他胶原，包括Ⅵ，Ⅶ，Ⅷ，Ⅹ，ⅩⅢ，ⅩⅦ型胶原，Ⅶ型胶原为锚定作用的微丝，固定基质于基底膜上，ⅩⅦ型胶原为跨膜胶原，其分子中含大量的非胶原区，参与上皮下基底膜 半桥粒的形成[2,3].
, 百拇医药
1.2 非胶原糖蛋白 非胶原糖蛋白目前有10余种，由一条或数条 肽链与一定含量的粘多糖组成，参与ECM纤维网架形成和基质与细胞连接及其信号传递和功 能调节.主要包括：①层粘连蛋白(LN)[4]，由一条400ku的A链和二条200ku左右 的B链组成一个十字架结构，按其多肽链分为7种类型，其主要功能是粘附细胞于基膜上，调 节细胞的增殖，分化和运动；②纤维结合蛋白(FN)[4]，由Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型三 种重复的片断组成亚单位，亚单位分子质量介于235ku～270ku之间，每个亚单位含12个Ⅰ型 片断，2个Ⅱ型片断和15～17个Ⅲ型片断，FN的血浆型是可溶的，组织型是不可溶的，可增 进细胞粘附，影响细胞的伸展、移动、吞噬、分化、增殖及血液凝固；③腱蛋白(TN) [5]，分为4类，即TN-C、TN-R、TN-X及TN-Y.TN为一种大的寡聚糖蛋白，分子量190 0ku，由6个相同的亚单位通过二硫键连结成独特的六臂体结构，其功能尚不十分清楚，可能 是一种粘附抑制因子，有促进肿瘤增生、浸润的作用，对胚胎上皮器官的发生发育、伤口愈 合及肾脏疾病亦有重要作用，最重要是拮抗纤维结合素的反粘附作用；④血栓粘附素(TSP )，可分为三型，分子质量420ku, 可与基质中的蛋白聚糖结合，又可粘附于细胞.有粘附和 抗粘附的双重作用；⑤SPARC和Hevin，SPARC为43ku的钙离子结合糖蛋白，有粘附作用，亦 有抗粘附作用，与组织重建、细胞迁移、生长分化及纤维形成有关.Hevin与SPARC有类似的基因结构，与细胞粘附和穿越内皮有重要关系[6]；⑥骨桥素(OPN)[7] 主要存在于乳汁、骨骼、肾脏、内耳、子宫和蜕膜中.OPN与骨代谢有关，能影响细胞活力、 钙化及界面组织粘合；与肿瘤、肾炎的发生发展亦有关.由激活的T细胞所产生的OPN有抗早 期感染的作用；⑦波状蛋白(UN)，UN即ⅩⅣ型胶原，分子质量为650ku,在微纤维表面呈波 浪状覆盖，他只存在于已分化了的组织中，调节微纤维间的紧密连结；⑧其他：如n idogen(entactin)、玻璃粘连蛋白(VN)、内皮粘连蛋白(EN)、osteocalcin、24ku 分泌 性磷蛋白(SPP24)、血管性假血友病因子(von willebrand factor,VWF)、spondin家族 (F,M-spondin 1,2)等.
, 百拇医药
1.3 弹力纤维(Elastic fiber)、糖胺多糖(GAG)及蛋白聚糖(PG) 弹力纤维由弹性蛋白、纤维状蛋白和赖胺酰氧化酶及一定量的蛋白多糖组成，弹力组织中 的弹力纤维、伸展纤维和氧弹纤维一起与胶原纤维互相缠绕，赋予ECM弹性.GAG是多聚阴离 子，分别由两种氨基己糖之一和两种己糖醛酸之一通过不同的糖苷键连接而成，为酸性多糖 ，根据双糖组合不同分为透明质酸、硫酸软骨素(A,B,C)、硫酸皮肤素、肝素、硫酸肝素 和硫酸角质素.GAG形成水化性胶质，填充ECM的纤维网架间隙，起支持作用，并参与某些特 殊结构(如肾小球基底膜)电荷屏障的形成.PG为许多GAG与核心蛋白共价结合而成，其分子 量可由10 ku至400 000ku，具有粘性和弹性，有凝胶形成作用，参与了组织发育和生理功能 发挥等过程，与创伤愈合及纤维化有关.PG可用于区别形态学相似的疾病[8].
, http://www.100md.com
1.4 基底膜(BM)BM[4,9] 是一种特化的ECM，主要成 分是Ⅳ型胶原、LN，有分隔作用，并籍Ⅴ型胶原与基质中的微纤维直接连接，使组织间互相作用.
2 与基质代谢相关的酶和细胞因子
2.1 与基质代谢相关的酶 主要包括基质金属蛋白酶(MMP1-20)、丝氨酸蛋白酶及其特异性抑制剂〔金属蛋白酶组织抑制物(TIMP-1，2，3，4)和sper pin〕、脯肽酶、半胱氨酸蛋白酶、天冬酰胺蛋白酶、糖苷酶.丝胺酸蛋白酶和半胱氨酸蛋白 酶均能降解蛋白多糖和糖蛋白.糖苷酶能降解糖胺多糖.MMPs是调节ECM最重要的酶，几乎能 降解除多糖以外的所有ECM成分，并能使别的MMPs激活，形成瀑布效应，对胚胎发育、组织 重建至关重要，参与了许多疾病的发生、发展(如肿瘤侵润和转移、脏器纤维化等) [10-12].
, 百拇医药
2.2 与基质结合的细胞因子 包括转化生长因子β(TG F-β)1,2; PDGF-α/β; a/bFGF; IL-1,2,3,4,6; IFN-α，β,γ;KGF;Bamber et al[13]等. TGF-β[14]是一种分子质量为25 000ku的蛋白质，是组 织生长、修复、炎症的重要细胞转化生长因子, 在肝脏生理病理过程中有重要调节作用，是 促进肝纤维化发展为肝硬化的重要因素.基质成纤维细胞生长因子(bFGF)可刺激损伤的肝 细胞修复[15].
3 参考文献1 姜慧卿，张晓岚.肝纤维化的发生机制. 世界华人消化杂志 2000；8：687-68 9
, http://www.100md.com
2 Bruckner Tuderman L, Bruckner P. Genetic diseases of the extracellular matrix : more than just connective tissue disorders.
J Mol Med 1998; 76:226-237
3 Aumailley M, Gayraud B. Structure and biological activity of the extracellula r matrix. J Mol Med 1998; 76:253-265
4 Wolpert SI, Lally KM, Li J, Wang JY, Bass BL. Extracellular matrix modulates enterocyte growth via downregulation of c-jun but
, http://www.100md.com
is independent of P21 an d P27 expression. J Gastrointest Surg 1999; 3:319-324
5 Juhasz A, Bardos H, Repassy G, Adany R. Characteristic distribution patterns of tenascin in laryngeal and hypopharyngeal cancers.
Laryngoscope 2000; 11 0:84-92
6 Nelson PS, Plymate SR，Wang K, True LD, Ware JL, Gan L, Liu AY, Hood L. Hevin ,an antiadhesive extracellular matrix protein,is
, http://www.100md.com
down-regulated in metastatic p rostate adenocarcinoma. Cancer Res 1998; 58:232-236
7 Lan HY,Yu XQ, Yang N, Nikolic Paterson DJ, Mu W, Pichler R, Johnson RJ, Atkin s RC.De novo glomerular osteopontin expression in
rat crescentic glomerulonephri tis. Kidney Int 1998; 53:136-145
8 Stokes MB, Holler S, Cui Y, Hudkins KL, Eitner F, Fogo A, Alpers CE. Expressi on of decorin, biglycan, and collagen type I in human
, 百拇医药
renal fibrosing disease. Kidney Int 2000; 57: 487-498
9 陆雄，刘成海，徐光福，陈文慧，刘平. 大鼠肝纤维化形成中肝窦壁层粘连蛋白及Ⅳ型 胶原蛋白的变化.
世界华人消化杂志 2001；9：260-262
10 Haas TL, Davis SJ, Madri JA. Three-dimensional type I collage n lattices induce coordinate expression of matrix metalloproteinases
MT1-MMP an d MMP-2 in microvascular endothelial cells. J Biol Chem 1998; 273:3604-3610
, http://www.100md.com
11 Huppertz B, Kertschanska S, Demir AY, Frank HG, Kaufmann P. Immunohist ochemistry of matrix metalloproteinases (MMP),their substrates, and their inhib itors (TIMP) during trophoblast invasion in the human placenta. Cell Tissue Res 1998; 291:133-148
12 Martin DC, Sanchez Sweatman OH, Ho AT, Inderdeo DS, Tsao MS, Khokha R. Transgenic TIMP-1 inhibits simian virus 40 T
antigen-induced hepatocarcinogen esis by impairment of hepatocellular proliferation and tumor angiogenesis.
, http://www.100md.com
Lab Invest 1999; 79:225-234
13 Bamber B, Reife RA, Haugen HS, Clegg CH. Oncostatin M stimulates exces sive extracellular matrix accumulation in a transgenic
mouse model of connective tissue disease. J Mol Med 1998; 76:61-69
14 Frenkel SR, Saadeh PB, Mehrara BJ, Chin GS, Steinbrech DS, Brent B, Gi ttes GK, Longaker MT. Transforming growth factor beta
superfamily members: role in cartilage modeling. Plast Reconstr Surg 2000; 105:980-990
15 Ma TY, Kikuchi M, Sarfeh IJ, Shimada H, Hoa NT, Tarnawski AS. Basic fi broblast growth factor stimulates repair of wounded
hepatocyte monolayer: modula tory role of protein kinase A and extracellular matrix. J Lab Clin Med 1999; 134:363-371, 百拇医药(刘超群，叶剑雄，金 博)
项目负责人 刘超群，100037，北京市，中国人民解放军海军总医院消化内科
收稿日期 2001-08-09 接受日期 2001-12-04
刘超群，叶剑雄，金博. 细胞外基质的构成. 世界华人消化杂志 2002;10(1):53- 54
0 引言细胞外基质(extracellular matrix,ECM)是组成间质和上皮-血管中基质的不溶性结构成 分，他不仅仅是细胞机械支持组织，而且是供给营养和免疫应答的场所，参与调节胚胎发育 进程，决定细胞的粘附与迁移，在创伤修复和纤维化、细胞的生长、分化、代谢和肿瘤发生 及转移中起重要作用.并作为组织替代材料用于临床研究.其主要成分包括胶原、非胶原糖蛋 白、弹力纤维、糖胺多糖、蛋白聚糖、与基质代谢相关的酶及细胞因子[1].
, 百拇医药
1 细胞外基质
1.1 胶原(collagen) 胶原是ECM的主要组成成分，为具有三重 超螺旋结构的高度不对称的棒状超分子聚合体.目前已知有34种不同的α链亚单位，构成19 型不同的胶原. 按分子结构、功能及分布等特点，胶原可分为五大类：①纤维型胶原，包括 Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，Ⅴ，Ⅺ型胶原，各同型胶原高度缠绕形成间质胶原，主要分布于细胞或组织之 间以及结缔组织的间质中；②间断3股螺旋纤维结合胶原(FACIT)，包括Ⅸ，Ⅻ，ⅩⅣ，Ⅹ Ⅵ，ⅩⅨ，Ⅵ，Ⅹ，Ⅳ型胶原，这组胶原的分子常与纤维型胶原形成的纤维有关；③基底膜 胶原，主要为Ⅳ型胶原，由3条α链分别构成三类聚合体，形成基底膜的网状结构，另外基 底膜中还有少许Ⅶ，Ⅷ，Ⅹ，ⅩⅤ，ⅩⅦ，ⅩⅧ型胶原；④多股螺旋胶原，包括ⅩⅤ和ⅩⅧ 型胶原，由一条胶原区的中心链和多条非胶原区的侧链缠绕成多股螺旋，主要位于基底膜； ⑤其他胶原，包括Ⅵ，Ⅶ，Ⅷ，Ⅹ，ⅩⅢ，ⅩⅦ型胶原，Ⅶ型胶原为锚定作用的微丝，固定基质于基底膜上，ⅩⅦ型胶原为跨膜胶原，其分子中含大量的非胶原区，参与上皮下基底膜 半桥粒的形成[2,3].
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1.2 非胶原糖蛋白 非胶原糖蛋白目前有10余种，由一条或数条 肽链与一定含量的粘多糖组成，参与ECM纤维网架形成和基质与细胞连接及其信号传递和功 能调节.主要包括：①层粘连蛋白(LN)[4]，由一条400ku的A链和二条200ku左右 的B链组成一个十字架结构，按其多肽链分为7种类型，其主要功能是粘附细胞于基膜上，调 节细胞的增殖，分化和运动；②纤维结合蛋白(FN)[4]，由Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型三 种重复的片断组成亚单位，亚单位分子质量介于235ku～270ku之间，每个亚单位含12个Ⅰ型 片断，2个Ⅱ型片断和15～17个Ⅲ型片断，FN的血浆型是可溶的，组织型是不可溶的，可增 进细胞粘附，影响细胞的伸展、移动、吞噬、分化、增殖及血液凝固；③腱蛋白(TN) [5]，分为4类，即TN-C、TN-R、TN-X及TN-Y.TN为一种大的寡聚糖蛋白，分子量190 0ku，由6个相同的亚单位通过二硫键连结成独特的六臂体结构，其功能尚不十分清楚，可能 是一种粘附抑制因子，有促进肿瘤增生、浸润的作用，对胚胎上皮器官的发生发育、伤口愈 合及肾脏疾病亦有重要作用，最重要是拮抗纤维结合素的反粘附作用；④血栓粘附素(TSP )，可分为三型，分子质量420ku, 可与基质中的蛋白聚糖结合，又可粘附于细胞.有粘附和 抗粘附的双重作用；⑤SPARC和Hevin，SPARC为43ku的钙离子结合糖蛋白，有粘附作用，亦 有抗粘附作用，与组织重建、细胞迁移、生长分化及纤维形成有关.Hevin与SPARC有类似的基因结构，与细胞粘附和穿越内皮有重要关系[6]；⑥骨桥素(OPN)[7] 主要存在于乳汁、骨骼、肾脏、内耳、子宫和蜕膜中.OPN与骨代谢有关，能影响细胞活力、 钙化及界面组织粘合；与肿瘤、肾炎的发生发展亦有关.由激活的T细胞所产生的OPN有抗早 期感染的作用；⑦波状蛋白(UN)，UN即ⅩⅣ型胶原，分子质量为650ku,在微纤维表面呈波 浪状覆盖，他只存在于已分化了的组织中，调节微纤维间的紧密连结；⑧其他：如n idogen(entactin)、玻璃粘连蛋白(VN)、内皮粘连蛋白(EN)、osteocalcin、24ku 分泌 性磷蛋白(SPP24)、血管性假血友病因子(von willebrand factor,VWF)、spondin家族 (F,M-spondin 1,2)等.
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1.3 弹力纤维(Elastic fiber)、糖胺多糖(GAG)及蛋白聚糖(PG) 弹力纤维由弹性蛋白、纤维状蛋白和赖胺酰氧化酶及一定量的蛋白多糖组成，弹力组织中 的弹力纤维、伸展纤维和氧弹纤维一起与胶原纤维互相缠绕，赋予ECM弹性.GAG是多聚阴离 子，分别由两种氨基己糖之一和两种己糖醛酸之一通过不同的糖苷键连接而成，为酸性多糖 ，根据双糖组合不同分为透明质酸、硫酸软骨素(A,B,C)、硫酸皮肤素、肝素、硫酸肝素 和硫酸角质素.GAG形成水化性胶质，填充ECM的纤维网架间隙，起支持作用，并参与某些特 殊结构(如肾小球基底膜)电荷屏障的形成.PG为许多GAG与核心蛋白共价结合而成，其分子 量可由10 ku至400 000ku，具有粘性和弹性，有凝胶形成作用，参与了组织发育和生理功能 发挥等过程，与创伤愈合及纤维化有关.PG可用于区别形态学相似的疾病[8].
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1.4 基底膜(BM)BM[4,9] 是一种特化的ECM，主要成 分是Ⅳ型胶原、LN，有分隔作用，并籍Ⅴ型胶原与基质中的微纤维直接连接，使组织间互相作用.
2 与基质代谢相关的酶和细胞因子
2.1 与基质代谢相关的酶 主要包括基质金属蛋白酶(MMP1-20)、丝氨酸蛋白酶及其特异性抑制剂〔金属蛋白酶组织抑制物(TIMP-1，2，3，4)和sper pin〕、脯肽酶、半胱氨酸蛋白酶、天冬酰胺蛋白酶、糖苷酶.丝胺酸蛋白酶和半胱氨酸蛋白 酶均能降解蛋白多糖和糖蛋白.糖苷酶能降解糖胺多糖.MMPs是调节ECM最重要的酶，几乎能 降解除多糖以外的所有ECM成分，并能使别的MMPs激活，形成瀑布效应，对胚胎发育、组织 重建至关重要，参与了许多疾病的发生、发展(如肿瘤侵润和转移、脏器纤维化等) [10-12].
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2.2 与基质结合的细胞因子 包括转化生长因子β(TG F-β)1,2; PDGF-α/β; a/bFGF; IL-1,2,3,4,6; IFN-α，β,γ;KGF;Bamber et al[13]等. TGF-β[14]是一种分子质量为25 000ku的蛋白质，是组 织生长、修复、炎症的重要细胞转化生长因子, 在肝脏生理病理过程中有重要调节作用，是 促进肝纤维化发展为肝硬化的重要因素.基质成纤维细胞生长因子(bFGF)可刺激损伤的肝 细胞修复[15].
3 参考文献1 姜慧卿，张晓岚.肝纤维化的发生机制. 世界华人消化杂志 2000；8：687-68 9
, http://www.100md.com
2 Bruckner Tuderman L, Bruckner P. Genetic diseases of the extracellular matrix : more than just connective tissue disorders.
J Mol Med 1998; 76:226-237
3 Aumailley M, Gayraud B. Structure and biological activity of the extracellula r matrix. J Mol Med 1998; 76:253-265
4 Wolpert SI, Lally KM, Li J, Wang JY, Bass BL. Extracellular matrix modulates enterocyte growth via downregulation of c-jun but
, http://www.100md.com
is independent of P21 an d P27 expression. J Gastrointest Surg 1999; 3:319-324
5 Juhasz A, Bardos H, Repassy G, Adany R. Characteristic distribution patterns of tenascin in laryngeal and hypopharyngeal cancers.
Laryngoscope 2000; 11 0:84-92
6 Nelson PS, Plymate SR，Wang K, True LD, Ware JL, Gan L, Liu AY, Hood L. Hevin ,an antiadhesive extracellular matrix protein,is
, http://www.100md.com
down-regulated in metastatic p rostate adenocarcinoma. Cancer Res 1998; 58:232-236
7 Lan HY,Yu XQ, Yang N, Nikolic Paterson DJ, Mu W, Pichler R, Johnson RJ, Atkin s RC.De novo glomerular osteopontin expression in
rat crescentic glomerulonephri tis. Kidney Int 1998; 53:136-145
8 Stokes MB, Holler S, Cui Y, Hudkins KL, Eitner F, Fogo A, Alpers CE. Expressi on of decorin, biglycan, and collagen type I in human
, 百拇医药
renal fibrosing disease. Kidney Int 2000; 57: 487-498
9 陆雄，刘成海，徐光福，陈文慧，刘平. 大鼠肝纤维化形成中肝窦壁层粘连蛋白及Ⅳ型 胶原蛋白的变化.
世界华人消化杂志 2001；9：260-262
10 Haas TL, Davis SJ, Madri JA. Three-dimensional type I collage n lattices induce coordinate expression of matrix metalloproteinases
MT1-MMP an d MMP-2 in microvascular endothelial cells. J Biol Chem 1998; 273:3604-3610
, http://www.100md.com
11 Huppertz B, Kertschanska S, Demir AY, Frank HG, Kaufmann P. Immunohist ochemistry of matrix metalloproteinases (MMP),their substrates, and their inhib itors (TIMP) during trophoblast invasion in the human placenta. Cell Tissue Res 1998; 291:133-148
12 Martin DC, Sanchez Sweatman OH, Ho AT, Inderdeo DS, Tsao MS, Khokha R. Transgenic TIMP-1 inhibits simian virus 40 T
antigen-induced hepatocarcinogen esis by impairment of hepatocellular proliferation and tumor angiogenesis.
, http://www.100md.com
Lab Invest 1999; 79:225-234
13 Bamber B, Reife RA, Haugen HS, Clegg CH. Oncostatin M stimulates exces sive extracellular matrix accumulation in a transgenic
mouse model of connective tissue disease. J Mol Med 1998; 76:61-69
14 Frenkel SR, Saadeh PB, Mehrara BJ, Chin GS, Steinbrech DS, Brent B, Gi ttes GK, Longaker MT. Transforming growth factor beta
superfamily members: role in cartilage modeling. Plast Reconstr Surg 2000; 105:980-990
15 Ma TY, Kikuchi M, Sarfeh IJ, Shimada H, Hoa NT, Tarnawski AS. Basic fi broblast growth factor stimulates repair of wounded
hepatocyte monolayer: modula tory role of protein kinase A and extracellular matrix. J Lab Clin Med 1999; 134:363-371, 百拇医药(刘超群，叶剑雄，金 博)