低分子肝素联合黄芪治疗难治性溃疡性结肠炎
言红健，田自力，崔克勤，郭雅卿，程 勇,河北省职工医学院附属医院消化科 河北省保定市 071001
项目负责人 言红健，071001，河北省保定市，河北省职工医学院附属医院消化科
收稿日期 2001-11-06 接受日期 2001-12-08
摘要
目的:探讨低分子肝素与黄芪联合治疗难治性溃疡性结肠炎(UC)的疗效.
方法:长期服用SASP和强的松无效的难治性UC患者16例，均为重度活动期，在SASP和强的松治疗基础上加用低分子肝素钠和黄芪，疗程1mo，观察其疗效及副作用.
, http://www.100md.com 结果:完全缓解5例，有效9例，总有效率为87.5%,2例无效,所有患者均无出血倾向及其他副作用发生.
结论:对激素依赖型及抵抗型难治性UC患者，在传统治疗基础上可加用抗凝治疗.
言红健，田自力，崔克勤，郭雅卿，程勇.低分子肝素联合黄芪治疗难治性溃疡性结肠炎. 世界华人消化杂志 2002;10(1):110-111
0 引言近年来多项研究发现难治性溃疡性结肠炎(UC)患者存在着凝血因素异常，患者血液常处于高凝状态，血栓形成发生率高，致使患者传统的UC治疗疗效不佳，我们采用低分子肝素、黄芪联合治疗16例难治性UC，取得一定效果，报道如下.
1 材料和方法
, 百拇医药
1.1 材料 均为住院的UC，根据《1993年太原市全国慢性非感染性肠道疾病学术研讨会》标准诊断，男11例，女5例，年龄31岁～62岁(平均47岁).病程10mo～15a，平均7.8a.慢性复发型10例，慢性持续型6例，均为重度活动期，所有患者均经长期服用SASP(4g·d-1),强的松(30～40)mg·d-1无缓解，均无其他应用肝素的禁忌证和不适应证，也无其他影响凝血功能的因素存在.
1.2 方法 在SASP及强的松应用的基础上加用低分子肝素钠(江苏江山制药有限公司)2500抗XaIU，皮下注射，1次·d-1，黄芪(成都地奥九泓制药厂)20mL加入50g·L-1葡萄糖250mL，静脉点滴，1次·d-1，疗程为1mo，1wk监测凝血时间及血小板，停药1wk后复查肠镜.采用中华医学会消化病学分会对炎症性肠病诊断治疗规范的建议提出的疗效评价标准[1]：完全缓解：临床症状消失，结肠镜检查粘膜大致正常；有效：临床证状基本消失，结肠镜复查粘膜轻度炎证或假息肉形成；无效：经治疗后临床症状、内镜及病理检查无改善.
, 百拇医药
2 结果完全缓解5例，有效9例，总有效率87.5%，无效2例，在有效的14例中，2wk有效的6例，4wk有效的8例，其中强的松减量的10例，平均减量10mg/d～20mg/d，一般状况均有所改善.有2例在疗程1wk便血稍有增加，但之后逐渐缓解，4wk获满意疗效，余均无副作用发生.
3 讨论
UC在我国是比较常见的肠道非特异性炎症疾病，常规应用SASP及糖皮质激素治疗，部分患者疗效欠满意，尤其在重度UC患者.1982年，国外学者报道一组UC病例，在传统治疗基础上联合应用肝素，使患者直肠出血、大便次数明显改善，降低了手术率和死亡率，由此有关微循环障碍与UC的关系引起人们的广泛关注，UC粘液血便或便血是活动期主要症状之一，但这种出血并非凝血功能低下引起，相反有大量研究表明，很多UC患者处于高凝状态[2-8].有证据表明部分IBD患者有血浆因子Ⅺ水平下降，血栓调节素、Ⅴ因子、Ⅶ、Ⅷ、Ⅺ及纤维蛋白原水平升高，血小板活性凝集性增加，血液处于高凝状态，他可导致肠道微血栓形成，肠粘膜缺血坏死，甚至溃疡形成，加重IBD的病变，同时肠粘膜的炎性细胞浸润，炎症递质释放，毛细血管扩张淤血等病理改变，又可激活内外源性凝血系统，促进血液高凝状态发生[9].所以很多医生常规应用止血敏、止血环酸、止血芳酸等促凝药物似有不妥.国内外学者应用肝素治疗难治性UC，取得较好疗效[4,10-14]，这可能与此类药物能改善UC患者的高凝状态，抑制血小板活化及抗微血栓等药理作用有关，并可使激素用量减少或停用.
, 百拇医药
低分子肝素(LMWH)，其是由标准肝素(SH)经化学或酸解聚后生成的肝素片段，与SH相比，LMWH血小板减少的发生率低，出血危险性小，生物利用度高，血浆半衰期长，量效关系明确，无须药物监测，副作用少，应用方便.所以，有学者采用LMWH治疗激素依赖性或严重活动性溃疡性结肠炎取得较好疗效[15-18].我们采用LMWH每日1次皮下注射，患者易于接受，疗效满意.我们同时辅以黄芪治疗，是因为黄芪除有改善微循环，降低血液粘稠度作用外，其还具有抗炎、免疫调节以及降低和清除自由基的作用.因为免疫功能紊乱是UC发病的关键环节，黄芪生药或溶液中的有效成分之一的黄芪高糖能增加网状内皮系统吞噬功能，并可对抗糖皮质激素的免疫抑制作用，对机体的免疫状态有双向调节作用[19].同时UC的发病过程中有缺血后再灌注现象，造成供O2还原不完全，特别是在肠上皮细胞内的黄嘌呤、氧化酶等作用下形成大量氧自由基损伤的肠粘膜上皮细胞释放花生四烯酸，特别是白三烯、B4趋化中性粒细胞进一步形成氧自由基，加重肠粘膜损伤.黄芪能有效降低脂质过氧化作用，减少丙二醛生成，对自由基有明显的清除作用[20]，并提高机体抗氧化酸和抗氧化剂的活力.黄芪还具有抗菌抗病毒作用，黄芪在体外对志贺氏痢疾杆菌、炭疽杆菌、a-溶血链球菌等有抗菌作用.同时，黄芪做为传统中草药，能外补诸虚，可固可托，行气益气，升阳固表，排脓消肿等功效，对改善UC一般状态，有一定疗效.
, 百拇医药
4 参考文献
1 中华医学会消化病学分会.对炎症性肠病诊断治疗的建议.中华内科杂志 2001；40:138-141
2 王青,许琳.溃疡性结肠炎的实验室检查和活动性评估.世界华人消化杂志 2000;8:336-337
3 杨栋,刘桂敏.溃疡性结肠炎的血栓并发症.中华消化杂志 2000;20:122-124
4 贺国斌,欧阳钦.溃疡性结肠炎的血栓前状态与肝素治疗.国外医学,内科学分册 2000;27:238-241
5 江学良,王志奎,秦成勇.中国溃疡性结肠炎的研究现状与临床.世界华人消化杂志 2000;8:125-127
, 百拇医药
6 张连峰,田曙光,王国新.溃疡性结肠炎患者血小板功能状态的研究.中国实用内科杂志 2000;20:98-99
7 吕永慧,钟东江.溃疡性结肠炎患者血液流变学与中医辩证关系.世界华人消化杂志 2001;9:977-978
8 江学良,权启镇,王东,孙自勤,王要军.溃疡性结肠炎并发急性心肌梗塞1例.世界华人消化杂志 1999;7:963
9 邓长生,杨艺.炎症性肠病中的凝血异常.临床内科杂志 1999；16:187-188
10 Papa A, Danese S, Gasbarrini A, Gasbarrini G. Review article: potential therapeutic applications and mechanisms of action
, 百拇医药
of heparin in inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1403-1409
11 江学良,刘涛.肝素治疗顽固性溃疡性结肠炎1例.世界华人消化杂志 1999；7:694
12 江学良,秦成勇,李国庆.溃疡性结肠炎的其他治疗.世界华人消化杂志 2000;8:341-342
13 韩英,李世荣.溃疡性结肠炎治疗的新进展及新策略.世界华人消化杂志 2000;8:1273-1274
14 巫协宁.炎症性肠病的药物治疗新进展.国外医学,消化系统疾病分册 2000;20:18-20
15 Dotan I, Hallak A, Arber N, Santo M, Alexandrowitz A, Knaani Y, Hershkoviz R, Brazowski E, Halpern Z. Low-Dose
, 百拇医药
low-molecular weight heparin (enoxaparin) is effective as adjuvant treatment in active ulcerative colitis: an open trial.
Dig Dis Sci 2001; 46:2239-2244
16 Dotan I, Hershkoviz R, Karmeli F, Brazowski E, Peled Y, Rachmilewitz D, Halpern Z. Heparin and low-molecular-weight heparin
(enoxaparin) significantly ameliorate experimental colitis in rats. Aliment Pharmacol Ther 2001;15:1687-1697
, http://www.100md.com
17 Torkvist L, Thorlacius H, Sjoqvist U, Bohman L, Lapidus A, Flood L, Agren B, Raud J, Lofberg R. Low molecular weight heparin
as adjuvant therapy in active ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 1999;13:1323-1328
18 Asakura H, Sugimura K. Present states of development in new drugs and treatment of inflammatory bowel disease.
Nippon Rinsho 1999;57:2490-2495
19 危北海,肖冰.有关中药黄芪药理研究的若干问题的探讨.世界华人消化杂志 2000;8:125-127
20 崔和勤,李占军,杨秋,张硕森,李宏杰,景有伶,张连元,王献华,孙瑞军.黄芪对肠缺血-再灌注损伤过程中肺表面活性物质及LPO含量的影响.
中国新药与临床杂志 2000；19:270-272, 百拇医药(言红健，田自力，崔克勤，郭雅卿，程 勇)
项目负责人 言红健，071001，河北省保定市，河北省职工医学院附属医院消化科
收稿日期 2001-11-06 接受日期 2001-12-08
摘要
目的:探讨低分子肝素与黄芪联合治疗难治性溃疡性结肠炎(UC)的疗效.
方法:长期服用SASP和强的松无效的难治性UC患者16例，均为重度活动期，在SASP和强的松治疗基础上加用低分子肝素钠和黄芪，疗程1mo，观察其疗效及副作用.
, http://www.100md.com 结果:完全缓解5例，有效9例，总有效率为87.5%,2例无效,所有患者均无出血倾向及其他副作用发生.
结论:对激素依赖型及抵抗型难治性UC患者，在传统治疗基础上可加用抗凝治疗.
言红健，田自力，崔克勤，郭雅卿，程勇.低分子肝素联合黄芪治疗难治性溃疡性结肠炎. 世界华人消化杂志 2002;10(1):110-111
0 引言近年来多项研究发现难治性溃疡性结肠炎(UC)患者存在着凝血因素异常，患者血液常处于高凝状态，血栓形成发生率高，致使患者传统的UC治疗疗效不佳，我们采用低分子肝素、黄芪联合治疗16例难治性UC，取得一定效果，报道如下.
1 材料和方法
, 百拇医药
1.1 材料 均为住院的UC，根据《1993年太原市全国慢性非感染性肠道疾病学术研讨会》标准诊断，男11例，女5例，年龄31岁～62岁(平均47岁).病程10mo～15a，平均7.8a.慢性复发型10例，慢性持续型6例，均为重度活动期，所有患者均经长期服用SASP(4g·d-1),强的松(30～40)mg·d-1无缓解，均无其他应用肝素的禁忌证和不适应证，也无其他影响凝血功能的因素存在.
1.2 方法 在SASP及强的松应用的基础上加用低分子肝素钠(江苏江山制药有限公司)2500抗XaIU，皮下注射，1次·d-1，黄芪(成都地奥九泓制药厂)20mL加入50g·L-1葡萄糖250mL，静脉点滴，1次·d-1，疗程为1mo，1wk监测凝血时间及血小板，停药1wk后复查肠镜.采用中华医学会消化病学分会对炎症性肠病诊断治疗规范的建议提出的疗效评价标准[1]：完全缓解：临床症状消失，结肠镜检查粘膜大致正常；有效：临床证状基本消失，结肠镜复查粘膜轻度炎证或假息肉形成；无效：经治疗后临床症状、内镜及病理检查无改善.
, 百拇医药
2 结果完全缓解5例，有效9例，总有效率87.5%，无效2例，在有效的14例中，2wk有效的6例，4wk有效的8例，其中强的松减量的10例，平均减量10mg/d～20mg/d，一般状况均有所改善.有2例在疗程1wk便血稍有增加，但之后逐渐缓解，4wk获满意疗效，余均无副作用发生.
3 讨论
UC在我国是比较常见的肠道非特异性炎症疾病，常规应用SASP及糖皮质激素治疗，部分患者疗效欠满意，尤其在重度UC患者.1982年，国外学者报道一组UC病例，在传统治疗基础上联合应用肝素，使患者直肠出血、大便次数明显改善，降低了手术率和死亡率，由此有关微循环障碍与UC的关系引起人们的广泛关注，UC粘液血便或便血是活动期主要症状之一，但这种出血并非凝血功能低下引起，相反有大量研究表明，很多UC患者处于高凝状态[2-8].有证据表明部分IBD患者有血浆因子Ⅺ水平下降，血栓调节素、Ⅴ因子、Ⅶ、Ⅷ、Ⅺ及纤维蛋白原水平升高，血小板活性凝集性增加，血液处于高凝状态，他可导致肠道微血栓形成，肠粘膜缺血坏死，甚至溃疡形成，加重IBD的病变，同时肠粘膜的炎性细胞浸润，炎症递质释放，毛细血管扩张淤血等病理改变，又可激活内外源性凝血系统，促进血液高凝状态发生[9].所以很多医生常规应用止血敏、止血环酸、止血芳酸等促凝药物似有不妥.国内外学者应用肝素治疗难治性UC，取得较好疗效[4,10-14]，这可能与此类药物能改善UC患者的高凝状态，抑制血小板活化及抗微血栓等药理作用有关，并可使激素用量减少或停用.
, 百拇医药
低分子肝素(LMWH)，其是由标准肝素(SH)经化学或酸解聚后生成的肝素片段，与SH相比，LMWH血小板减少的发生率低，出血危险性小，生物利用度高，血浆半衰期长，量效关系明确，无须药物监测，副作用少，应用方便.所以，有学者采用LMWH治疗激素依赖性或严重活动性溃疡性结肠炎取得较好疗效[15-18].我们采用LMWH每日1次皮下注射，患者易于接受，疗效满意.我们同时辅以黄芪治疗，是因为黄芪除有改善微循环，降低血液粘稠度作用外，其还具有抗炎、免疫调节以及降低和清除自由基的作用.因为免疫功能紊乱是UC发病的关键环节，黄芪生药或溶液中的有效成分之一的黄芪高糖能增加网状内皮系统吞噬功能，并可对抗糖皮质激素的免疫抑制作用，对机体的免疫状态有双向调节作用[19].同时UC的发病过程中有缺血后再灌注现象，造成供O2还原不完全，特别是在肠上皮细胞内的黄嘌呤、氧化酶等作用下形成大量氧自由基损伤的肠粘膜上皮细胞释放花生四烯酸，特别是白三烯、B4趋化中性粒细胞进一步形成氧自由基，加重肠粘膜损伤.黄芪能有效降低脂质过氧化作用，减少丙二醛生成，对自由基有明显的清除作用[20]，并提高机体抗氧化酸和抗氧化剂的活力.黄芪还具有抗菌抗病毒作用，黄芪在体外对志贺氏痢疾杆菌、炭疽杆菌、a-溶血链球菌等有抗菌作用.同时，黄芪做为传统中草药，能外补诸虚，可固可托，行气益气，升阳固表，排脓消肿等功效，对改善UC一般状态，有一定疗效.
, 百拇医药
4 参考文献
1 中华医学会消化病学分会.对炎症性肠病诊断治疗的建议.中华内科杂志 2001；40:138-141
2 王青,许琳.溃疡性结肠炎的实验室检查和活动性评估.世界华人消化杂志 2000;8:336-337
3 杨栋,刘桂敏.溃疡性结肠炎的血栓并发症.中华消化杂志 2000;20:122-124
4 贺国斌,欧阳钦.溃疡性结肠炎的血栓前状态与肝素治疗.国外医学,内科学分册 2000;27:238-241
5 江学良,王志奎,秦成勇.中国溃疡性结肠炎的研究现状与临床.世界华人消化杂志 2000;8:125-127
, 百拇医药
6 张连峰,田曙光,王国新.溃疡性结肠炎患者血小板功能状态的研究.中国实用内科杂志 2000;20:98-99
7 吕永慧,钟东江.溃疡性结肠炎患者血液流变学与中医辩证关系.世界华人消化杂志 2001;9:977-978
8 江学良,权启镇,王东,孙自勤,王要军.溃疡性结肠炎并发急性心肌梗塞1例.世界华人消化杂志 1999;7:963
9 邓长生,杨艺.炎症性肠病中的凝血异常.临床内科杂志 1999；16:187-188
10 Papa A, Danese S, Gasbarrini A, Gasbarrini G. Review article: potential therapeutic applications and mechanisms of action
, 百拇医药
of heparin in inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1403-1409
11 江学良,刘涛.肝素治疗顽固性溃疡性结肠炎1例.世界华人消化杂志 1999；7:694
12 江学良,秦成勇,李国庆.溃疡性结肠炎的其他治疗.世界华人消化杂志 2000;8:341-342
13 韩英,李世荣.溃疡性结肠炎治疗的新进展及新策略.世界华人消化杂志 2000;8:1273-1274
14 巫协宁.炎症性肠病的药物治疗新进展.国外医学,消化系统疾病分册 2000;20:18-20
15 Dotan I, Hallak A, Arber N, Santo M, Alexandrowitz A, Knaani Y, Hershkoviz R, Brazowski E, Halpern Z. Low-Dose
, 百拇医药
low-molecular weight heparin (enoxaparin) is effective as adjuvant treatment in active ulcerative colitis: an open trial.
Dig Dis Sci 2001; 46:2239-2244
16 Dotan I, Hershkoviz R, Karmeli F, Brazowski E, Peled Y, Rachmilewitz D, Halpern Z. Heparin and low-molecular-weight heparin
(enoxaparin) significantly ameliorate experimental colitis in rats. Aliment Pharmacol Ther 2001;15:1687-1697
, http://www.100md.com
17 Torkvist L, Thorlacius H, Sjoqvist U, Bohman L, Lapidus A, Flood L, Agren B, Raud J, Lofberg R. Low molecular weight heparin
as adjuvant therapy in active ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 1999;13:1323-1328
18 Asakura H, Sugimura K. Present states of development in new drugs and treatment of inflammatory bowel disease.
Nippon Rinsho 1999;57:2490-2495
19 危北海,肖冰.有关中药黄芪药理研究的若干问题的探讨.世界华人消化杂志 2000;8:125-127
20 崔和勤,李占军,杨秋,张硕森,李宏杰,景有伶,张连元,王献华,孙瑞军.黄芪对肠缺血-再灌注损伤过程中肺表面活性物质及LPO含量的影响.
中国新药与临床杂志 2000；19:270-272, 百拇医药(言红健，田自力，崔克勤，郭雅卿，程 勇)