细胞外基质与肝脏肿瘤
金博，中国人民解放军海军总医院消化内科 北京市 100037
项目负责人 金博，100037，北京市，中国人民解放军海军总医院消化内科
收稿日期 2001-08-09 接受日期 2001-12-04
金博.细胞外基质与肝脏肿瘤.世界华人消化杂志 2002;10(1):63-64
0 引言近年来，随着对细胞外基质(extracellular matrix, ECM)研究的不断深入，对其功能也有了进一步的了解.目前认为细胞外基质不只是对细胞和组织起支架或骨架作用，而且对生理或病理状态下细胞的分化、增殖及基因表达均有非常重要的作用.在肝脏发生肿瘤时，细胞外基质及其降解酶基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)对肿瘤的发展、转移等有非常重要的影响.
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1 细胞外基质与肝脏肿瘤
1.1 细胞外基质与原发性肝癌 正常肝内的细胞外基质主要是由肝脏星形细胞合成的，在肝细胞癌时形成肿瘤包膜的细胞也是星形细胞.原发性肝癌的包膜形成是一个有益的预后因素，是机体对肿瘤的一种防御反应.这种反应机制在无包膜的肝癌和肝转移癌时被破坏.进一步的研究发现，在正常情况下刺激肝脏星形细胞合成细胞外基质的细胞因子不能促进肿瘤包膜的形成，说明肿瘤包膜的形成与肝脏纤维化时细胞外基质合成增加的机制是不同的[1].在肝细胞癌瘤内也有大量的细胞外基质沉积，由星形细胞转化来的肌纤维母细胞是这些细胞外基质的主要合成细胞，而肿瘤细胞可能通过转录后机制来调节肌纤维母细胞的活动，从而控制肿瘤基质的形成[2,3].肝癌细胞本身可分泌纤维联接素和骨联接素等，并对细胞外基质有趋化反应，表明这些细胞通过自分泌机制使其自身能在大量细胞外基质存在的肝硬变情况下分化、生长和繁殖[4,5].由结合素组成的各类细胞外基质的受体也与肿瘤的侵袭和转移密切相关[6].肿瘤细胞在细胞外基质形成的三维空间中的迁移分为结合素依赖性和非结合素依赖性，前者的细胞表面有较多的结合素表达，细胞骨架强力收缩，并同时对细胞外基质进行重组，后者的细胞较小，表面结合素较少，细胞通过变形以适应细胞外基质的构架，以阿米巴运动的方式迁移，而不改变细胞外基质的构架[7].
, 百拇医药
1.2 细胞外基质与肝脏转移性肿瘤 肿瘤细胞与细胞外基质蛋白分子的粘附作用是由细胞膜上表达的粘附分子介导的，并受细胞因子等可溶性因子的影响.根据体外研究的结果, 白介素-1α(interleukin-1α，IL-1α)、IL-1β及转化生长因子-β1 (transforming growth factor-β1，TGF-β1)可影响胰腺癌细胞膜上透明质酸受体CD44的表达[8].肿瘤细胞转移的器官特异性与该靶器官的细胞外基质有重要关系.有资料表明，肝细胞产生的肝素蛋白糖苷诱导结肠癌细胞通过自分泌机制分泌生长因子及其受体，促进癌细胞的增生[9]，而应用抗硫酸肝素蛋白糖苷的抗体，可抑制肿瘤细胞的肝转移.对没有肝转移的胃肠道肿瘤患者肝脏和肝转移灶周围的肝脏组织的研究表明，肝内星形细胞增生且转化为中间型细胞和肌纤维母细胞的数量增多，Disse间隙内Ⅲ型和Ⅳ型胶原沉积增加，表明原发肿瘤可通过TGF-β1、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、血小板衍生的生长因子-β(platelet derived growth factor-β，PDGF-β)等因子影响肝脏的星型细胞并促使其转化而产生胶原，而转移性肿瘤可通过MMP-2影响星型细胞的功能.肝脏Disse间隙细胞外基质的改变一方面可形成屏障，阻止肿瘤的侵犯，另一方面又可使细胞外基质与肿瘤细胞粘附而促进其转移[10].在原发性肝癌癌旁肝组织的Disse间隙中也见到Ⅲ型和Ⅳ型胶原的沉积，可能有类似的功能.
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2 基质金属蛋白酶与肝脏肿瘤基质金属蛋白酶是细胞外基质的主要降解酶类，其抑制物为金属蛋白酶组织抑制物(tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP).近年来发现两者与肿瘤的转移及侵犯有重要关系[11,12].通过对原发性肝细胞癌的研究表明，癌组织内MMP-2和MMP-9的含量较癌旁肝组织有明显升高[13,14].肝组织内MMP-2和MMP-7的活性与门脉的侵犯、肝内的转移及术后一年的复发率均有明显的相关性.膜型基质金属蛋白酶-1(membrane type MMP-1, MT-MMP-1)的mRNA表达与肿瘤的包膜侵犯及前MMP-2的激活均有显著的相关性，提示MMP-2、MMP-7和MT-MMP-1对肝细胞癌的弥散有重要作用.MMP-9也有类似作用[15,16].MMP-9 mRNA出现在肝转移癌与正常肝组织的界面上，活性型的MMP-9存在于肝转移癌内，而非活性型的MMP-9还存在于癌周的肝组织中，提示前MMP-9的激活是肿瘤肝转移的一个关键性步骤[17].检测MMP的活性，结合其他反映肝癌侵袭的临床病理指标，有助于筛选具有高转移潜能的患者，从而采取相应的措施[18].临床上可对手术切除的胃肠道肿瘤标本进行MTT[3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl tetrazolium bromide]试验，检测肿瘤细胞对基质凝胶(Matrigel，一种重组的基底膜)的侵犯能力，从而预测肿瘤肝转移的可能性.但也有人认为分泌MMP-9的巨噬细胞可以抑制结肠肿瘤的血路转移，而且结肠癌肝转移的情况与基质中MMP-9的表达呈负相关[19].关于TIMP，一般认为可阻断细胞外基质的降解，从而抑制肿瘤的侵犯和转移，TIMP-1的大量表达可以减少肝细胞癌的血管增生，但对细胞外基质的组成并无影响[20].
, 百拇医药
另外，一些其他的细胞外蛋白酶也可参与细胞外基质的降解，促进肿瘤的侵犯.如一种丝氨酸蛋白酶hepsin可以促进卵巢肿瘤的侵犯，而一种丝氨酸蛋白酶的抑制物纤维蛋白酶原激活物抑制物-1(plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1)，可以抑制尿激酶型纤维蛋白酶原激活物(urokinase-type plasminogen activator，uPA)，调节细胞外基质的降解，从而抑制肝细胞癌的侵犯性[21].
总之，细胞外基质一方面可以形成一种机械屏障防止肿瘤的侵犯与转移，另一方面，某些肿 瘤细胞对细胞外基质的某些成分有亲和性，形成某些靶器官的定向转移.而MMP可以通过降 解细胞外基质，促进肿瘤的外侵，TIMP则抑制MMP的活性，从而抑制肿瘤的外侵活性.
4 参考文献1 Ooi LL. 3rd Yahya Cohen Lecture: the role of the myofibroblast-like cell in hepatocellular carcinoma-host defence?
, http://www.100md.com
Ann Acad Med Singapore 1999;28:342-346
2 唐有为，姚希贤. 肝癌细胞对星状细胞活化的调控作用. 世界华人消化杂志 2001；9：202-204
3 Faouzi S, Le Bail B, Neaud V, Boussarie L, Saric J, Bioulac Sage P, Balabaud C, Rosenbaum J. Myofibroblasts are responsible for
collagen synthesis in the stroma of human hepatocellular carcinoma: an in vivo and in vitro study. J Hepatol 1999;30:275-284
4 Ito H, Miyazaki M, Nishimura F, Nakajima N. Secretion of extracellular matrix(fibronectin), growth factor(transforming growth
, http://www.100md.com
factor beta)and protease(cathepsin D)by hepatoma cells. Oncology 2000;58:261-270
5 Le Bail B, Faouzi S, Boussarie L, Guirouilh J, Blanc JF, Carles J, Bioulac Sage P, Balabaud C, Rosenbaum J. Osteonectin/SPARC is
overexpressed in human hepatocellular carcinoma. J Pathol 1999;189:46-52
6 周信达. 肝癌复发转移防治的研究进展. 世界华人消化杂志 1999；7：262-263
7 Friedl P, Brocker EB.The biology of cell locomotion within three-dimensional extracellular matrix. Cell Mol Life Sci 2000;57:41-64
, 百拇医药
8 Stefani AL, Basso D, Panozzo MP, Greco E, Mazza S, Zancanaro F, De Franchis G, Plebani M. Cytokines modulate MIA PaCa 2
and CAPAN-1 adhesion to extracellular matrix proteins. Pancreas 1999;19:362-369
9 Zvibel I, Halpern Z, Papa M. Extracellular matrix modulates expression of growth factors and growth-factor receptors in
liver-colonizing colon-cancer cell lines. Int J Cancer 1998;77:295-301
, 百拇医药
10 Gulubova MV. Ito cell morphology, alpha-smooth muscle actin and collagen type Ⅳ expression in the liver of patients with gastric
and colorectal tumors. Histochem J 2000;32:151-164
11 方石岗，杨继震.肝细胞癌转移的研究进展.世界华人消化杂志 1999；7：782-784
12 蒋泽生，方石岗，高毅，陈建锋，汪爽. Batimastat对大鼠原发性肝癌生长侵犯转移的影响. 世界华人消化杂志 2001；9：546-549
13 朱争艳，杜智，王毅军，张文，孙保存. 原发性肝癌钙粘素E和基质金属蛋白酶检测及临床意义. 世界华人消化杂志 2001；9：839-840
, 百拇医药
14 刘景章，赵子粼，陈保华，高毅. 肝硬化肝癌Ⅳ型胶原酶的表达. 世界华人消化杂志 2001；9：711-713
15 卜文，汤钊猷，叶胜龙，刘康达，黄晓武，高冬梅. Ⅳ型胶原酶与肝细胞癌侵袭转移的关系. 中华消化杂志 1999；19：13-15
16 洪照友，俞金龙，张云生，高毅. 基质金属蛋白酶-9，CD34的表达与肝癌侵袭转移的关系. 世界华人消化杂志 2001；9：170-174
17 Zeng ZS, Guillem JG. Unique activation of matrix metalloproteinase-9 within human liver metastasis from colorectal cancer.
Br J Cancer 1998;78:349-353
, 百拇医药
18 蒋泽生，高毅. 基质金属蛋白酶的生物学特性及其在肝癌浸润转移中的作用. 世界华人消化杂志 2000；8：1403-1404
19 Saito K, Takeha S, Shiba K, Matsuno S, Sorsa T, Nagura H,Ohtani H. Clinicopathologic significance of urokinase receptor- and
MMP-9-positive stromal cells in human colorectal cancer: functional multiplicity of matrix degradation on hematogenous metastasis.
Int J Cancer 2000;86:24-29
20 Martin DC, Sanchez Sweatman OH, Ho AT, Inderdeo DS, Tsao MS, Khokha R. Transgenic TIMP-1 inhibits simian virus 40 T
, 百拇医药
antigen-induced hepatocarcinogenesis by impairment of hepatocellular proliferation and tumor angiogenesis.
Lab Invest 1999;79:225-234
21 Morita Y, Hayashi Y, Kanamaru T, Itoh T, Suzuki S, Yamamoto M, Kuroda Y, Itoh H. Inhibitory role of plasminogen activator
inhibitor-1 in invasion and proliferation of HLE hepatocellular carcinoma cells. Jpn J Cancer Res 1999;90:747-752, 百拇医药(金 博)
项目负责人 金博，100037，北京市，中国人民解放军海军总医院消化内科
收稿日期 2001-08-09 接受日期 2001-12-04
金博.细胞外基质与肝脏肿瘤.世界华人消化杂志 2002;10(1):63-64
0 引言近年来，随着对细胞外基质(extracellular matrix, ECM)研究的不断深入，对其功能也有了进一步的了解.目前认为细胞外基质不只是对细胞和组织起支架或骨架作用，而且对生理或病理状态下细胞的分化、增殖及基因表达均有非常重要的作用.在肝脏发生肿瘤时，细胞外基质及其降解酶基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)对肿瘤的发展、转移等有非常重要的影响.
, http://www.100md.com
1 细胞外基质与肝脏肿瘤
1.1 细胞外基质与原发性肝癌 正常肝内的细胞外基质主要是由肝脏星形细胞合成的，在肝细胞癌时形成肿瘤包膜的细胞也是星形细胞.原发性肝癌的包膜形成是一个有益的预后因素，是机体对肿瘤的一种防御反应.这种反应机制在无包膜的肝癌和肝转移癌时被破坏.进一步的研究发现，在正常情况下刺激肝脏星形细胞合成细胞外基质的细胞因子不能促进肿瘤包膜的形成，说明肿瘤包膜的形成与肝脏纤维化时细胞外基质合成增加的机制是不同的[1].在肝细胞癌瘤内也有大量的细胞外基质沉积，由星形细胞转化来的肌纤维母细胞是这些细胞外基质的主要合成细胞，而肿瘤细胞可能通过转录后机制来调节肌纤维母细胞的活动，从而控制肿瘤基质的形成[2,3].肝癌细胞本身可分泌纤维联接素和骨联接素等，并对细胞外基质有趋化反应，表明这些细胞通过自分泌机制使其自身能在大量细胞外基质存在的肝硬变情况下分化、生长和繁殖[4,5].由结合素组成的各类细胞外基质的受体也与肿瘤的侵袭和转移密切相关[6].肿瘤细胞在细胞外基质形成的三维空间中的迁移分为结合素依赖性和非结合素依赖性，前者的细胞表面有较多的结合素表达，细胞骨架强力收缩，并同时对细胞外基质进行重组，后者的细胞较小，表面结合素较少，细胞通过变形以适应细胞外基质的构架，以阿米巴运动的方式迁移，而不改变细胞外基质的构架[7].
, 百拇医药
1.2 细胞外基质与肝脏转移性肿瘤 肿瘤细胞与细胞外基质蛋白分子的粘附作用是由细胞膜上表达的粘附分子介导的，并受细胞因子等可溶性因子的影响.根据体外研究的结果, 白介素-1α(interleukin-1α，IL-1α)、IL-1β及转化生长因子-β1 (transforming growth factor-β1，TGF-β1)可影响胰腺癌细胞膜上透明质酸受体CD44的表达[8].肿瘤细胞转移的器官特异性与该靶器官的细胞外基质有重要关系.有资料表明，肝细胞产生的肝素蛋白糖苷诱导结肠癌细胞通过自分泌机制分泌生长因子及其受体，促进癌细胞的增生[9]，而应用抗硫酸肝素蛋白糖苷的抗体，可抑制肿瘤细胞的肝转移.对没有肝转移的胃肠道肿瘤患者肝脏和肝转移灶周围的肝脏组织的研究表明，肝内星形细胞增生且转化为中间型细胞和肌纤维母细胞的数量增多，Disse间隙内Ⅲ型和Ⅳ型胶原沉积增加，表明原发肿瘤可通过TGF-β1、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、血小板衍生的生长因子-β(platelet derived growth factor-β，PDGF-β)等因子影响肝脏的星型细胞并促使其转化而产生胶原，而转移性肿瘤可通过MMP-2影响星型细胞的功能.肝脏Disse间隙细胞外基质的改变一方面可形成屏障，阻止肿瘤的侵犯，另一方面又可使细胞外基质与肿瘤细胞粘附而促进其转移[10].在原发性肝癌癌旁肝组织的Disse间隙中也见到Ⅲ型和Ⅳ型胶原的沉积，可能有类似的功能.
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2 基质金属蛋白酶与肝脏肿瘤基质金属蛋白酶是细胞外基质的主要降解酶类，其抑制物为金属蛋白酶组织抑制物(tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP).近年来发现两者与肿瘤的转移及侵犯有重要关系[11,12].通过对原发性肝细胞癌的研究表明，癌组织内MMP-2和MMP-9的含量较癌旁肝组织有明显升高[13,14].肝组织内MMP-2和MMP-7的活性与门脉的侵犯、肝内的转移及术后一年的复发率均有明显的相关性.膜型基质金属蛋白酶-1(membrane type MMP-1, MT-MMP-1)的mRNA表达与肿瘤的包膜侵犯及前MMP-2的激活均有显著的相关性，提示MMP-2、MMP-7和MT-MMP-1对肝细胞癌的弥散有重要作用.MMP-9也有类似作用[15,16].MMP-9 mRNA出现在肝转移癌与正常肝组织的界面上，活性型的MMP-9存在于肝转移癌内，而非活性型的MMP-9还存在于癌周的肝组织中，提示前MMP-9的激活是肿瘤肝转移的一个关键性步骤[17].检测MMP的活性，结合其他反映肝癌侵袭的临床病理指标，有助于筛选具有高转移潜能的患者，从而采取相应的措施[18].临床上可对手术切除的胃肠道肿瘤标本进行MTT[3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl tetrazolium bromide]试验，检测肿瘤细胞对基质凝胶(Matrigel，一种重组的基底膜)的侵犯能力，从而预测肿瘤肝转移的可能性.但也有人认为分泌MMP-9的巨噬细胞可以抑制结肠肿瘤的血路转移，而且结肠癌肝转移的情况与基质中MMP-9的表达呈负相关[19].关于TIMP，一般认为可阻断细胞外基质的降解，从而抑制肿瘤的侵犯和转移，TIMP-1的大量表达可以减少肝细胞癌的血管增生，但对细胞外基质的组成并无影响[20].
, 百拇医药
另外，一些其他的细胞外蛋白酶也可参与细胞外基质的降解，促进肿瘤的侵犯.如一种丝氨酸蛋白酶hepsin可以促进卵巢肿瘤的侵犯，而一种丝氨酸蛋白酶的抑制物纤维蛋白酶原激活物抑制物-1(plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1)，可以抑制尿激酶型纤维蛋白酶原激活物(urokinase-type plasminogen activator，uPA)，调节细胞外基质的降解，从而抑制肝细胞癌的侵犯性[21].
总之，细胞外基质一方面可以形成一种机械屏障防止肿瘤的侵犯与转移，另一方面，某些肿 瘤细胞对细胞外基质的某些成分有亲和性，形成某些靶器官的定向转移.而MMP可以通过降 解细胞外基质，促进肿瘤的外侵，TIMP则抑制MMP的活性，从而抑制肿瘤的外侵活性.
4 参考文献1 Ooi LL. 3rd Yahya Cohen Lecture: the role of the myofibroblast-like cell in hepatocellular carcinoma-host defence?
, http://www.100md.com
Ann Acad Med Singapore 1999;28:342-346
2 唐有为，姚希贤. 肝癌细胞对星状细胞活化的调控作用. 世界华人消化杂志 2001；9：202-204
3 Faouzi S, Le Bail B, Neaud V, Boussarie L, Saric J, Bioulac Sage P, Balabaud C, Rosenbaum J. Myofibroblasts are responsible for
collagen synthesis in the stroma of human hepatocellular carcinoma: an in vivo and in vitro study. J Hepatol 1999;30:275-284
4 Ito H, Miyazaki M, Nishimura F, Nakajima N. Secretion of extracellular matrix(fibronectin), growth factor(transforming growth
, http://www.100md.com
factor beta)and protease(cathepsin D)by hepatoma cells. Oncology 2000;58:261-270
5 Le Bail B, Faouzi S, Boussarie L, Guirouilh J, Blanc JF, Carles J, Bioulac Sage P, Balabaud C, Rosenbaum J. Osteonectin/SPARC is
overexpressed in human hepatocellular carcinoma. J Pathol 1999;189:46-52
6 周信达. 肝癌复发转移防治的研究进展. 世界华人消化杂志 1999；7：262-263
7 Friedl P, Brocker EB.The biology of cell locomotion within three-dimensional extracellular matrix. Cell Mol Life Sci 2000;57:41-64
, 百拇医药
8 Stefani AL, Basso D, Panozzo MP, Greco E, Mazza S, Zancanaro F, De Franchis G, Plebani M. Cytokines modulate MIA PaCa 2
and CAPAN-1 adhesion to extracellular matrix proteins. Pancreas 1999;19:362-369
9 Zvibel I, Halpern Z, Papa M. Extracellular matrix modulates expression of growth factors and growth-factor receptors in
liver-colonizing colon-cancer cell lines. Int J Cancer 1998;77:295-301
, 百拇医药
10 Gulubova MV. Ito cell morphology, alpha-smooth muscle actin and collagen type Ⅳ expression in the liver of patients with gastric
and colorectal tumors. Histochem J 2000;32:151-164
11 方石岗，杨继震.肝细胞癌转移的研究进展.世界华人消化杂志 1999；7：782-784
12 蒋泽生，方石岗，高毅，陈建锋，汪爽. Batimastat对大鼠原发性肝癌生长侵犯转移的影响. 世界华人消化杂志 2001；9：546-549
13 朱争艳，杜智，王毅军，张文，孙保存. 原发性肝癌钙粘素E和基质金属蛋白酶检测及临床意义. 世界华人消化杂志 2001；9：839-840
, 百拇医药
14 刘景章，赵子粼，陈保华，高毅. 肝硬化肝癌Ⅳ型胶原酶的表达. 世界华人消化杂志 2001；9：711-713
15 卜文，汤钊猷，叶胜龙，刘康达，黄晓武，高冬梅. Ⅳ型胶原酶与肝细胞癌侵袭转移的关系. 中华消化杂志 1999；19：13-15
16 洪照友，俞金龙，张云生，高毅. 基质金属蛋白酶-9，CD34的表达与肝癌侵袭转移的关系. 世界华人消化杂志 2001；9：170-174
17 Zeng ZS, Guillem JG. Unique activation of matrix metalloproteinase-9 within human liver metastasis from colorectal cancer.
Br J Cancer 1998;78:349-353
, 百拇医药
18 蒋泽生，高毅. 基质金属蛋白酶的生物学特性及其在肝癌浸润转移中的作用. 世界华人消化杂志 2000；8：1403-1404
19 Saito K, Takeha S, Shiba K, Matsuno S, Sorsa T, Nagura H,Ohtani H. Clinicopathologic significance of urokinase receptor- and
MMP-9-positive stromal cells in human colorectal cancer: functional multiplicity of matrix degradation on hematogenous metastasis.
Int J Cancer 2000;86:24-29
20 Martin DC, Sanchez Sweatman OH, Ho AT, Inderdeo DS, Tsao MS, Khokha R. Transgenic TIMP-1 inhibits simian virus 40 T
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antigen-induced hepatocarcinogenesis by impairment of hepatocellular proliferation and tumor angiogenesis.
Lab Invest 1999;79:225-234
21 Morita Y, Hayashi Y, Kanamaru T, Itoh T, Suzuki S, Yamamoto M, Kuroda Y, Itoh H. Inhibitory role of plasminogen activator
inhibitor-1 in invasion and proliferation of HLE hepatocellular carcinoma cells. Jpn J Cancer Res 1999;90:747-752, 百拇医药(金 博)