聚焦抗乙肝新药
聚焦抗乙肝新药
经过临床实践，医药工作者认识到，若要达到有效治疗乙型肝炎(CHB)应从三方面考虑：护肝、调节免疫及抗病毒综合治疗，尤其是抗乙肝病毒的治疗。因为乙肝病毒(HBV)感染是肝硬化和肝癌的主要原因，也是使HBV携带者进一步转化为CHB患者的危险因素，故清除感染和预防慢性感染并发症是治疗的双重目标。目前已经进入临床试验范围的治疗药物包括抗病毒药、免疫调节剂、细胞因子等。
抗病毒新药 最近，有两种新的葡萄糖甙酶抑制剂衍生物N-壬基-脱氧野尻霉素(DNJ)和N-壬基-脱氧半乳糖野尻霉素(DGJ)问世。在葡萄糖甙酶抑制剂N-壬基-DGJ的作用下，病毒糖蛋白可发生错误折叠，减少HBV的释放。在实验浓度下，N-壬基-DNJ和N-壬基-DGJ能够使HBV的DNA合成分别减少8/9和14/15。它们的抗病毒活性次于拉米夫定，但与其他核甙酸类似物相当。该药可能是通过干扰前基因组RNA衣壳的形成，加速病毒核心颗粒的降解，影响前基因组RNA逆转录酶而发挥治疗作用。此外，两者还可抑制病毒蛋白的合成，导致核蛋白错误装配。因此，它们弥补了核苷酸类似物作用的不足，而且没有后者的缺陷，如干扰核酸合成、线粒体毒性等不良作用。美国Jefferson医学院生化和分子药理系的Mehta等研究了亚氨基糖抑制剂抗HBV病毒的机制后发现，亚氨基糖可阻断HBV释放，但不会抑制连接N端的糖加工过程。虽然N-壬基-DNJ是内质网葡萄糖苷酶的抑制剂，但它在对内质网葡萄糖苷酶功能无影响的浓度下仍能保持抗病毒活性。该实验证实了以下假说：N-壬基-DNJ在不影响糖加工过程的情况下，仍能保持抗NBV活性。同时，有资料提示，N-壬基-DNJ在病毒包膜形成之前，可阻止HBV前基因组RNA的衣壳形成。
焦磷酸类似物 磷甲酸钠是一种特异性DNA聚合酶的非竞争性抑制剂。它直接作用于核酸聚合酶的焦磷酸结合位点，可抑制病毒特异性DNA多聚酶和逆转录酶。它对疱疹病毒DNA聚合酶、人类免疫缺陷病毒(HIV)逆转录酶的作用已得到充分肯定，是一种特异性DNA聚合酶的非竞争性抑制剂，属于非核甙类广谱抗病毒药。
免疫调节药 胸腺素-1可增加内源性干扰素(IFN)-α和γ水平，同时也可提高白细胞介素(IL)-2受体的表达，可增强CD3、CD4、CD8和NK细胞的增殖能力和活性。最近，4项研究结果表明，183例患者治疗6个月(1.6mg，每周3次)后，有36%的病人的乙型肝炎e抗原(HBeAg)和HBV的DNA转阴，丙氨酸转氨酶(ALT)水平降至正常。相比之下，111例未治疗对照组病人中仅19%有效。
由此可见，干扰素、核苷酸类似物、免疫调节剂及反义寡脱氧核苷酸与核酶等应用或联合(二联、三联等方式)用药是目前治疗(CHB)的主要方法。但是，HBV的复制具有高速生成病毒的动力学特征，病毒(CCC)ENA在受感染肝细胞内的半衰期相对较长，以及药物可导致HBV聚合酶变异而引起耐药。这些因素使各种新药的疗效仍未能达到彻底清除病毒、治愈CHB的目标。因而，在循证医学的基础上使用荟萃分析方法，是筛选药物的正确途径。只有在肯定这些药物疗效的基础上，才能继续研发新药。因此应当坚信，在医药研究人员的努力下，彻底攻克这种顽症已为期不远。 (吕 工), http://www.100md.com
经过临床实践，医药工作者认识到，若要达到有效治疗乙型肝炎(CHB)应从三方面考虑：护肝、调节免疫及抗病毒综合治疗，尤其是抗乙肝病毒的治疗。因为乙肝病毒(HBV)感染是肝硬化和肝癌的主要原因，也是使HBV携带者进一步转化为CHB患者的危险因素，故清除感染和预防慢性感染并发症是治疗的双重目标。目前已经进入临床试验范围的治疗药物包括抗病毒药、免疫调节剂、细胞因子等。
抗病毒新药 最近，有两种新的葡萄糖甙酶抑制剂衍生物N-壬基-脱氧野尻霉素(DNJ)和N-壬基-脱氧半乳糖野尻霉素(DGJ)问世。在葡萄糖甙酶抑制剂N-壬基-DGJ的作用下，病毒糖蛋白可发生错误折叠，减少HBV的释放。在实验浓度下，N-壬基-DNJ和N-壬基-DGJ能够使HBV的DNA合成分别减少8/9和14/15。它们的抗病毒活性次于拉米夫定，但与其他核甙酸类似物相当。该药可能是通过干扰前基因组RNA衣壳的形成，加速病毒核心颗粒的降解，影响前基因组RNA逆转录酶而发挥治疗作用。此外，两者还可抑制病毒蛋白的合成，导致核蛋白错误装配。因此，它们弥补了核苷酸类似物作用的不足，而且没有后者的缺陷，如干扰核酸合成、线粒体毒性等不良作用。美国Jefferson医学院生化和分子药理系的Mehta等研究了亚氨基糖抑制剂抗HBV病毒的机制后发现，亚氨基糖可阻断HBV释放，但不会抑制连接N端的糖加工过程。虽然N-壬基-DNJ是内质网葡萄糖苷酶的抑制剂，但它在对内质网葡萄糖苷酶功能无影响的浓度下仍能保持抗病毒活性。该实验证实了以下假说：N-壬基-DNJ在不影响糖加工过程的情况下，仍能保持抗NBV活性。同时，有资料提示，N-壬基-DNJ在病毒包膜形成之前，可阻止HBV前基因组RNA的衣壳形成。
焦磷酸类似物 磷甲酸钠是一种特异性DNA聚合酶的非竞争性抑制剂。它直接作用于核酸聚合酶的焦磷酸结合位点，可抑制病毒特异性DNA多聚酶和逆转录酶。它对疱疹病毒DNA聚合酶、人类免疫缺陷病毒(HIV)逆转录酶的作用已得到充分肯定，是一种特异性DNA聚合酶的非竞争性抑制剂，属于非核甙类广谱抗病毒药。
免疫调节药 胸腺素-1可增加内源性干扰素(IFN)-α和γ水平，同时也可提高白细胞介素(IL)-2受体的表达，可增强CD3、CD4、CD8和NK细胞的增殖能力和活性。最近，4项研究结果表明，183例患者治疗6个月(1.6mg，每周3次)后，有36%的病人的乙型肝炎e抗原(HBeAg)和HBV的DNA转阴，丙氨酸转氨酶(ALT)水平降至正常。相比之下，111例未治疗对照组病人中仅19%有效。
由此可见，干扰素、核苷酸类似物、免疫调节剂及反义寡脱氧核苷酸与核酶等应用或联合(二联、三联等方式)用药是目前治疗(CHB)的主要方法。但是，HBV的复制具有高速生成病毒的动力学特征，病毒(CCC)ENA在受感染肝细胞内的半衰期相对较长，以及药物可导致HBV聚合酶变异而引起耐药。这些因素使各种新药的疗效仍未能达到彻底清除病毒、治愈CHB的目标。因而，在循证医学的基础上使用荟萃分析方法，是筛选药物的正确途径。只有在肯定这些药物疗效的基础上，才能继续研发新药。因此应当坚信，在医药研究人员的努力下，彻底攻克这种顽症已为期不远。 (吕 工), http://www.100md.com