房静远，上海第二医科大学附属仁济医院,上海市消化疾病研究所 上海市 200001

    国家自然科学基金(30170413)，高等学校全国优秀博士学位论文作者专项资金(199946).

     项目负责人 房静远，200001，上海市山东中路145号，上海第二医科大学附属仁济医院. jingyuanfang@yahoo.com

    电话：021-63200874

    收稿日期 2002-05-03 接受日期 2002-06-18

     摘要

    胃癌是消化系统常见的恶性肿瘤，其发生与发展与肿瘤相关基因的表达异常，包括癌基因的过度表达和抑癌基因的失活等有关.染色体由DNA和组蛋白等组成，DNA的甲基化和组蛋白的乙酰化是调控各种基因表达的后生修饰的主要内容.甲基化使基因转录水平降低，而与基因相关的组蛋白的乙酰化往往活化该基因.胃癌的发生中常常有总基因组DNA甲基化水平降低、c-Ha-ras等癌基因的低甲基化和包括p16^INK4A等抑癌基因的高甲基化，及p21^WAF1基因相关组蛋白的低乙酰化紊乱等.本文重点讨论几种较重要的肿瘤相关基因的后生修饰变化和纠正策略.

    房静远.胃癌发生中后生修饰的异常.世界华人消化杂志 2002；10(7):749-752

    0 引言胃癌的发生同其他肿瘤一样，有癌基因的过度表达和/或抑癌基因的失活.而在基因表达的调控，后生遗传修饰已经成为共识.近几年来，国外特别是欧美国家有较多新发现.后生修饰的主要内容包括下调转录的DNA甲基化和增强基因表达的组蛋白乙酰化.各种肿瘤的发生过程中有癌基因的低甲基化和抑癌基因的高甲基化，也同时存在着乙酰化的紊乱.通过干预上述后生遗传的异常，可影响肿瘤的进程.

    1 DNA甲基化紊乱

    DNA甲基化是基因表达的后生修饰中的主要形式.甲基化过程是在DNA甲基化酶(DNA methyltransferase，DNMT)的作用下，以S-腺苷甲硫氨酸(S-Adenosyl-methionine, SAM)为甲基供体，将甲基基团转移到胞嘧啶和鸟嘌呤(CpG)二核苷酸的胞嘧啶中5位碳原子上.多种基因的启动子区和第一外显子富含CpG，而CpG相对集中的区域称之为CpG岛.生理情况下CpG岛多为非甲基化，大部分散在的CpG二核苷酸则为甲基化状态.细胞分裂复制的DNA子链必须适当地甲基化修饰，否则其遗传性不稳定、易变异 ......