肝癌的药物治疗
黄正明,杨新波,田文辉, 中国人民解放军北京军医学院药理教研室 北京市 100071
项目负责人 黄正明,100071,北京市,中国人民解放军北京军医学院药理教研室
黄正明,杨新波,田文辉. 肝癌的药物治疗.世界华人消化杂志 2002；10(8):958-959
0 引言肝癌，是由HBV感染性肝炎-肝硬化而发展为肝细胞癌(HCC).我国每年约30万人死于肝病，其中一半为HCC，绝大多数同时有HBV的感染.尤其HBeAg持续阳性者较易(30-40%)发生HCC.同样，持续抗-HBc阳性反映HBV持续复制，也易导致HCC的发生[1-5].
HCC的治疗除手术切除、放疗外，重点介绍其化疗、中药治疗和免疫药物治疗.
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1 HCC的化学药物治疗[6]
化疗仅适用于80%以上不能手术切除HCC的中、晚期患者，如无黄疸、重要器官功能基本正常者.常用有效的化疗药物，如5-氟尿嘧啶(5-Fu)、丝裂霉素C(MMC)、塞替哌、阿霉素(ADR)、表阿霉素(EPB)等.在治疗效果评价中，5-Fu治疗HCC效果比较肯定，个别患者治愈存活达10a以上.其作用机制为5-Fu在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷，可抑制胸腺嘧啶核苷合成酶，阻断脲嘧啶脱氧核苷转变为胸腺嘧啶脱氧核苷，从而影响DNA的合成，达到杀伤癌细胞的作用.MMC为抗生素类抗癌药，曾在日本应用获得较好疗效.20mg/次，3-4次，静脉注射治疗2例患者，分别生存16-17mo.ADR是1970年代最有效的肝癌治疗药物，为第二代蒽环类化合物.该药进入体内，肝含量最高，大约40%在肝内廓清.因其主要在肝内代谢，在肝内停留时间较长，用于治疗肝癌是十分合理的.EBP为第三代蒽环类化合物，抗癌机制同ADR，既能抑制肿瘤细胞DNA的合成，又能抑制RNA的合成，所以对细胞周期个阶段均有杀灭作用，是一种细胞周期非特异性药物.其他药物如顺铂(DDP)、鬼臼叉甙(VP-16)对肝癌的疗效并不优于5-Fu，且对生存期无作用.泰素(Taxol)、苏拉名正在实验中，对肝癌的疗效尚难肯定.
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2 HCC的免疫药物治疗目前国内治疗肝癌报道最多[7,8]，大有前途的免疫治疗药物如下：(1)卡介苗，能非特异性的激活巨噬细胞和T淋巴细胞，活化K细胞和NK细胞而杀伤靶瘤细胞，延长肝癌患者的生存期.(2)短小棒状杆菌，能刺激单核吞噬细胞，激活巨噬细胞，具有免疫佐剂的作用.并能抑制肿瘤生长.(3)干扰素，人体细胞接触病毒后可产生能干扰病毒生长和增生的蛋白质，即干扰素.现有4种干扰素: (1)a-干扰素(由淋巴细胞制乘)；(2) b-干扰素(人体纤维母细胞制成；(3) g-干扰素(致敏淋巴细胞接触同种抗原后制成)；(4) DNA重组干扰素.归纳干扰素的抗癌机制为：(a) 抑制肿瘤病毒的繁殖.(b) 抑制肿瘤细胞的分裂.(c)调动机体免疫功能杀伤肿瘤细胞.(d) 改革肿瘤细胞膜特性，增加组织相容性抗原的表达.临床应用干扰素有一定的疗效.(5) 胸腺素，广泛存在于牛、猪、羊等动物体内，为一组多肽类激素，无种族特异性.胸腺素能促进胸腺未成熟的胸腺淋巴细胞进一步分化成熟，增强机体的免疫功能，用于治疗恶性肿瘤有一定的疗效.(6) 辅酶Q10，为生物体内细胞呼吸链中质子和电子传递的主要成分，为细胞代谢和细胞呼吸的激活剂，与抗癌药物联合应用，可增强抗癌药物的疗效，减轻抗癌药物的毒副作用. (7) 肿瘤坏死因子(INF)，分为aTNF、βTNF两种，体内应用可引起肿瘤坏死，体积缩小甚至消失.体外试验对肿瘤细胞有毒性，但对正常细胞无毒性.(8) 左旋咪唑，能提高吞噬细胞、粒细胞、T细胞和B细胞的数量和功能.
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3 HCC的中药治疗中药抗癌主要以提高细胞免疫为主，大量研究资料表明[9]，大多数的扶正固本补益、祛邪活血化瘀、清热解毒等中药均有增强细胞免疫作用.大致分为以下几类(见表1)：
表1 增强细胞免疫的中药
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4 基因治疗肝癌转基因治疗是目前研究的热门课题.基因转入可以阻断肝癌的病理过程.肝癌转基因治疗的机制复杂[9,10]，根据载体不同，可将肝脏转基因的方法分为病毒转基因和DNA转基因两种.前者首先构建重组病毒颗粒，然后用重组病毒颗粒感染肝细胞.重组病毒颗粒带有治疗基因，但缺乏编码病毒功能的基因.不能在肝细胞中复制，因而不损害肝细胞.肝脏转基因又可分为离体肝脏转基因和活体内肝脏转基因两大类.前者先将肝细胞从肝组织中分离出来，在体外进行培养并转入治疗基因，然后将带有治疗基因的肝细胞再移植到肝脏中；而后者则直接用重组病毒感染患者.现已有几种病毒可能成为临床转基因治疗的载体，如逆转录病毒(retrovirus)、腺病毒(adenovirus)、腺伴随病毒(adeno-associated virus)、以及单纯疱疹病毒(herpesvirus)等.这些病毒各具特性，逆转录病毒可将治疗基因整合到肝细胞的染色体中；腺伴随病毒能将治疗基因整合到肝细胞基因组的恒定部位；单纯疱疹病毒虽不能将治疗基因整合于肝细胞染色体中，但可不被肝细胞清除而长期存活；腺病毒可高效地感染肝细胞，但易被肝细胞清除；肝炎病毒对肝细胞具有天然的亲和力，但要使其成为肝脏转基因载体，仍有一些困难，有待解决.病毒载体虽缺乏编码病毒功能的基因，但仍有以下潜在危险性：(1) 致病性和复制性.(2) 通过基因重组形成新病毒.因此，以上安全性问题应引起人们的高度重视.DNA转基因疗法不需要病毒作为载体，直接将治疗基因转入肝细胞，他包括微注射法、局部注射法、基因枪、电穿孔、DNA-蛋白复合物以及脂质体(liposome)等.用DNA转基因法转入的治疗基因易被内体(endosome)降解和清除，治疗基因不能持久表达，因此，对早期的肝癌较为适用.但肝癌基因治疗临床应用尚面临一些问题， (1) 治疗基因的表达能否重建缺陷的机能或阻滞病理过程的进展. (2) 达到治疗效果需多少表达产物，需多少细胞携带的治疗基因. (3) 治疗基因在肝细胞中表达多长时间合适.
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5 参考文献1 顾公望,周汉高.肝癌病因的新概念. 世界华人消化杂志1998;6:185
2 何兴祥,王家垅. 肝癌基因治疗的现状与展望. 世界华人消化杂志 1998;6:158
3 梁云,陆斌,崔贞富,李晓冬,郭亚君,刘彦君.肝细胞癌Fas/Fasl表达的意义.世界华人消化杂志 2001;9:1364
4 高宗恩,张承勋,庞宏夏.肝癌供血的特点及其在介入治疗中的意义.世界华人消化杂志 2001;9:1449-1451
5 顾公望,周汉高.中药预防肝癌.世界华人消化杂志 1999;7:80-81
6 刘为文.肝细胞性肝癌病因学研究.世界华人消化杂志 1999;7:93-95
7 周信达. 肝癌复发转移的研究进展.世界华人消化杂志 1999;7:260-261
8 聂永梅,杨洁,罗超权,杨英洁,伍新尧.肝癌细胞膜受体含pRSVB7特异性配基的构建.世界华人消化杂志 2000;8:63
9 叶维法主编. 当代肝胆疾病治疗学.四川科学技术出版社出版,2000;1:755
10 陈士葆. 肝癌发病的分子机制及基因治疗.新消化病学杂志 1995;3:156-157, 百拇医药
项目负责人 黄正明,100071,北京市,中国人民解放军北京军医学院药理教研室
黄正明,杨新波,田文辉. 肝癌的药物治疗.世界华人消化杂志 2002；10(8):958-959
0 引言肝癌，是由HBV感染性肝炎-肝硬化而发展为肝细胞癌(HCC).我国每年约30万人死于肝病，其中一半为HCC，绝大多数同时有HBV的感染.尤其HBeAg持续阳性者较易(30-40%)发生HCC.同样，持续抗-HBc阳性反映HBV持续复制，也易导致HCC的发生[1-5].
HCC的治疗除手术切除、放疗外，重点介绍其化疗、中药治疗和免疫药物治疗.
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1 HCC的化学药物治疗[6]
化疗仅适用于80%以上不能手术切除HCC的中、晚期患者，如无黄疸、重要器官功能基本正常者.常用有效的化疗药物，如5-氟尿嘧啶(5-Fu)、丝裂霉素C(MMC)、塞替哌、阿霉素(ADR)、表阿霉素(EPB)等.在治疗效果评价中，5-Fu治疗HCC效果比较肯定，个别患者治愈存活达10a以上.其作用机制为5-Fu在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷，可抑制胸腺嘧啶核苷合成酶，阻断脲嘧啶脱氧核苷转变为胸腺嘧啶脱氧核苷，从而影响DNA的合成，达到杀伤癌细胞的作用.MMC为抗生素类抗癌药，曾在日本应用获得较好疗效.20mg/次，3-4次，静脉注射治疗2例患者，分别生存16-17mo.ADR是1970年代最有效的肝癌治疗药物，为第二代蒽环类化合物.该药进入体内，肝含量最高，大约40%在肝内廓清.因其主要在肝内代谢，在肝内停留时间较长，用于治疗肝癌是十分合理的.EBP为第三代蒽环类化合物，抗癌机制同ADR，既能抑制肿瘤细胞DNA的合成，又能抑制RNA的合成，所以对细胞周期个阶段均有杀灭作用，是一种细胞周期非特异性药物.其他药物如顺铂(DDP)、鬼臼叉甙(VP-16)对肝癌的疗效并不优于5-Fu，且对生存期无作用.泰素(Taxol)、苏拉名正在实验中，对肝癌的疗效尚难肯定.
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2 HCC的免疫药物治疗目前国内治疗肝癌报道最多[7,8]，大有前途的免疫治疗药物如下：(1)卡介苗，能非特异性的激活巨噬细胞和T淋巴细胞，活化K细胞和NK细胞而杀伤靶瘤细胞，延长肝癌患者的生存期.(2)短小棒状杆菌，能刺激单核吞噬细胞，激活巨噬细胞，具有免疫佐剂的作用.并能抑制肿瘤生长.(3)干扰素，人体细胞接触病毒后可产生能干扰病毒生长和增生的蛋白质，即干扰素.现有4种干扰素: (1)a-干扰素(由淋巴细胞制乘)；(2) b-干扰素(人体纤维母细胞制成；(3) g-干扰素(致敏淋巴细胞接触同种抗原后制成)；(4) DNA重组干扰素.归纳干扰素的抗癌机制为：(a) 抑制肿瘤病毒的繁殖.(b) 抑制肿瘤细胞的分裂.(c)调动机体免疫功能杀伤肿瘤细胞.(d) 改革肿瘤细胞膜特性，增加组织相容性抗原的表达.临床应用干扰素有一定的疗效.(5) 胸腺素，广泛存在于牛、猪、羊等动物体内，为一组多肽类激素，无种族特异性.胸腺素能促进胸腺未成熟的胸腺淋巴细胞进一步分化成熟，增强机体的免疫功能，用于治疗恶性肿瘤有一定的疗效.(6) 辅酶Q10，为生物体内细胞呼吸链中质子和电子传递的主要成分，为细胞代谢和细胞呼吸的激活剂，与抗癌药物联合应用，可增强抗癌药物的疗效，减轻抗癌药物的毒副作用. (7) 肿瘤坏死因子(INF)，分为aTNF、βTNF两种，体内应用可引起肿瘤坏死，体积缩小甚至消失.体外试验对肿瘤细胞有毒性，但对正常细胞无毒性.(8) 左旋咪唑，能提高吞噬细胞、粒细胞、T细胞和B细胞的数量和功能.
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3 HCC的中药治疗中药抗癌主要以提高细胞免疫为主，大量研究资料表明[9]，大多数的扶正固本补益、祛邪活血化瘀、清热解毒等中药均有增强细胞免疫作用.大致分为以下几类(见表1)：
表1 增强细胞免疫的中药
| 药物作用 | 补气中药 | 助阳中药 | 滋阴中药 | 补血中药 | 活血化瘀中药 | 其他 |
| 促进淋巴 | 黄芪、人参 | 淫羊霍 | 银耳、白芍 | 当归、阿胶 | 川芎、红 花 | 双花 |
| 细胞转化 | 酸枣仁 | 鹿 茸 | 桑寄生 | 何首乌 | 丹参、王不留 | 黄芩 |
| 增强巨噬 | 黄芪、灵芝 | 淫羊霍 | 鱼腥草、穿心莲 | |||
| 细胞功能 | 白术、山药 | 大青叶、山豆根 | ||||
| 升高 | 灵芝、人参 | 补骨脂 | 女贞子 | 生地 | 虎 杖、夏枯草 | |
| 白细胞 | 党参、白术 | 山茱萸 | 千金藤、野菊花 | |||
| 增加血液 | 黄芪 | 山茱萸 | 女贞子 | 当归 | 黄柏 | |
| 抗体形成 | 苡仁 |
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4 基因治疗肝癌转基因治疗是目前研究的热门课题.基因转入可以阻断肝癌的病理过程.肝癌转基因治疗的机制复杂[9,10]，根据载体不同，可将肝脏转基因的方法分为病毒转基因和DNA转基因两种.前者首先构建重组病毒颗粒，然后用重组病毒颗粒感染肝细胞.重组病毒颗粒带有治疗基因，但缺乏编码病毒功能的基因.不能在肝细胞中复制，因而不损害肝细胞.肝脏转基因又可分为离体肝脏转基因和活体内肝脏转基因两大类.前者先将肝细胞从肝组织中分离出来，在体外进行培养并转入治疗基因，然后将带有治疗基因的肝细胞再移植到肝脏中；而后者则直接用重组病毒感染患者.现已有几种病毒可能成为临床转基因治疗的载体，如逆转录病毒(retrovirus)、腺病毒(adenovirus)、腺伴随病毒(adeno-associated virus)、以及单纯疱疹病毒(herpesvirus)等.这些病毒各具特性，逆转录病毒可将治疗基因整合到肝细胞的染色体中；腺伴随病毒能将治疗基因整合到肝细胞基因组的恒定部位；单纯疱疹病毒虽不能将治疗基因整合于肝细胞染色体中，但可不被肝细胞清除而长期存活；腺病毒可高效地感染肝细胞，但易被肝细胞清除；肝炎病毒对肝细胞具有天然的亲和力，但要使其成为肝脏转基因载体，仍有一些困难，有待解决.病毒载体虽缺乏编码病毒功能的基因，但仍有以下潜在危险性：(1) 致病性和复制性.(2) 通过基因重组形成新病毒.因此，以上安全性问题应引起人们的高度重视.DNA转基因疗法不需要病毒作为载体，直接将治疗基因转入肝细胞，他包括微注射法、局部注射法、基因枪、电穿孔、DNA-蛋白复合物以及脂质体(liposome)等.用DNA转基因法转入的治疗基因易被内体(endosome)降解和清除，治疗基因不能持久表达，因此，对早期的肝癌较为适用.但肝癌基因治疗临床应用尚面临一些问题， (1) 治疗基因的表达能否重建缺陷的机能或阻滞病理过程的进展. (2) 达到治疗效果需多少表达产物，需多少细胞携带的治疗基因. (3) 治疗基因在肝细胞中表达多长时间合适.
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5 参考文献1 顾公望,周汉高.肝癌病因的新概念. 世界华人消化杂志1998;6:185
2 何兴祥,王家垅. 肝癌基因治疗的现状与展望. 世界华人消化杂志 1998;6:158
3 梁云,陆斌,崔贞富,李晓冬,郭亚君,刘彦君.肝细胞癌Fas/Fasl表达的意义.世界华人消化杂志 2001;9:1364
4 高宗恩,张承勋,庞宏夏.肝癌供血的特点及其在介入治疗中的意义.世界华人消化杂志 2001;9:1449-1451
5 顾公望,周汉高.中药预防肝癌.世界华人消化杂志 1999;7:80-81
6 刘为文.肝细胞性肝癌病因学研究.世界华人消化杂志 1999;7:93-95
7 周信达. 肝癌复发转移的研究进展.世界华人消化杂志 1999;7:260-261
8 聂永梅,杨洁,罗超权,杨英洁,伍新尧.肝癌细胞膜受体含pRSVB7特异性配基的构建.世界华人消化杂志 2000;8:63
9 叶维法主编. 当代肝胆疾病治疗学.四川科学技术出版社出版,2000;1:755
10 陈士葆. 肝癌发病的分子机制及基因治疗.新消化病学杂志 1995;3:156-157, 百拇医药
