应答式给药系统研究进展
由于对人类自身生理节律认识的加深和对时辰药理学研究的深入，药物研究人员意识到疾病的发作和药物的作用都存在着时间节律性，而且这两方面之间还存在密切关系。只要掌握这种关系，即可在疾病发作的最佳给药时间内及时地给予药物，最大限度地发挥治疗作用。正是基于这种设想，衍生出了应答式给药系统理论与实践的研究，并展现出较为广阔的前景。|, http://www.100md.com
应答式给药系统，根据所受控制给药因素的影响可分为两类：开环式或脉冲式(外调式)给药系统和闭环式或自调式给药系统。前者是利用体外变化因素来影响调节药物的释放；后者则是利用体内信息反馈来控制药物的释放。如果说脉冲式给药能利用生理节律性起到治疗作用的话，那么自调式给药系统则是在病理状态下即在发病高峰期利用体内自动释放药物来达到治疗的目的。|, http://www.100md.com
脉冲式给药系统不同于按零级或一级速率释药的缓控释制剂，脉冲式给药系统的制剂可受不同外界因素的影响，在不同的时辰节律内，根据病情需要择时、定量释药。目前研究较多的有口服、注射、埋植、透皮和眼内脉冲给药制剂。|, http://www.100md.com
口服脉冲给药系统这类系统包括根据胃液渗透压制成的渗透压控制脉冲给药系统、根据胃排空的差异制成的到达结肠才开始择时释药的结肠释药系统等几种。有关研究报道也不鲜见，如国外有人以聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯为促渗剂作为片心材料，以聚氧乙烯、氯化钠、羟丙基甲基纤维素等为渗透物层来制成Covera——HS维拉帕米渗透压控释型脉冲片剂。其外层包衣用醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇等高分子材料，用激光在包衣半透膜上打孔，利用胃液渗透压获得脉冲释药效果。国内有人研制的硝酸异山梨醇酯脉冲控释微丸，选用Ⅱ号树脂为致孔剂，遇到肠液后迅速溶解，引起崩解层的低取代羟丙基纤维素崩裂乙基纤维素膜来脉冲释药。此外，还有人针对高血压、心绞痛常在凌晨发作的特点，制成夜间服药、凌晨释药的维拉帕米双层片。片心由崩解剂羧甲基淀粉钠和主药以湿法制粒压片而成，然后再用疏水性氢化蓖麻油、乙烯——醋酸乙烯共聚物和聚乙二醇6000组成外包衣材料，以干法包衣压片。经临床试验证明，这样制得的维拉帕米双层片能按生物节律择时释药，疗效较好。|, http://www.100md.com
脉冲塞胶囊其设计原理是在胶囊型贮药器上配有水凝胶塞，套于胶囊口上，经胃液泡胀后，水凝胶塞自动脱落胶囊，引起胶囊释药。所以，也将其称为“定时塞”。这种剂型国外已有产品面世，国内也有人进行了这方面的研究。|, http://www.100md.com
但综观现阶段的脉冲释药制剂，充其量只能单次或两次脉冲释药，仅能满足部分昼夜节律疾病的治疗需要，这与真正意义上的定时定量、按需释药的目标尚有不小的距离。|, http://www.100md.com
自调式给药系统不同于脉冲式给药系统，自调式给药系统是一种由生物体的信息自动调节药物释放量的给药系统。目前，已有研究的主要有以下几种。|, http://www.100md.com
葡萄糖响应胰岛素给药系统如国外有人根据伴刀豆球蛋白A(ConA)与葡萄糖及具有生理活性的糖基化胰岛素(G-胰岛素)的竞争及互补岷系男灾剩?br>岛素与糖分子结合，再与ConA结合后包封于半透膜内，制成血管内给药制剂。当血糖高出正常值时，血中葡萄糖进入半透膜内，将胰岛素竞争性分解出来，游离胰岛素通过半透膜进入血液，降低血糖水平；当血糖水平降低到正常值以下时，又会抑制这一取代反应，使G-胰岛素停止释放。|, http://www.100md.com
酶调节给药系统酶调节给药系统即根据某些酶与特异分子作用引起pH值变化，使得对pH敏感的聚合物溶蚀速度发生改变，从而调节混入聚合物的药物释放系统。如在葡萄糖氧化酶的作用下，血糖反应产生的葡萄糖酸引起pH值下降。而N-甲基二乙醇胺和N-正丁基二乙醇胺制成的聚酸酯对酸非常敏感，可加快其溶蚀速度。若将胰岛素混合在聚酸酯中，外层包封葡萄糖氧化酶，给药后就可根据血糖中葡萄糖水平的高低，经过酶反应来控制胰岛素的释放量，自动调节血糖水平。|, http://www.100md.com
pH自敏感凝胶给药系统pH自敏感凝胶给药系统也是利用含弱酸或弱碱基团的聚合物对pH的敏感性，连锁引起聚合物溶胀或收缩，来起到自调给药剂量的作用。如将甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸二甲氨乙酯组成的凝胶置于含水溶媒的药液中，通过膨胀吸入药物，干燥后形成自调式给药系统。当pH等于7时，水溶液中的凝胶几乎不溶胀；随着pH的下降，凝胶溶胀速率加快，释药量也增多。由于这种给药系统制备相对简单，因此有关的研究报道也较为多见。|, http://www.100md.com
综上所述，在智能化技术应用于各个科学领域的今天，临床药学更加强调个体化给药的趋势下，应答式给药系统的研制开发已成为必然的趋势。尤其是随着人类基因科学、材料学和计算机信息科学的长足发展，还会引发一系列全新用药方式的出现。(吕工 )
应答式给药系统，根据所受控制给药因素的影响可分为两类：开环式或脉冲式(外调式)给药系统和闭环式或自调式给药系统。前者是利用体外变化因素来影响调节药物的释放；后者则是利用体内信息反馈来控制药物的释放。如果说脉冲式给药能利用生理节律性起到治疗作用的话，那么自调式给药系统则是在病理状态下即在发病高峰期利用体内自动释放药物来达到治疗的目的。|, http://www.100md.com
脉冲式给药系统不同于按零级或一级速率释药的缓控释制剂，脉冲式给药系统的制剂可受不同外界因素的影响，在不同的时辰节律内，根据病情需要择时、定量释药。目前研究较多的有口服、注射、埋植、透皮和眼内脉冲给药制剂。|, http://www.100md.com
口服脉冲给药系统这类系统包括根据胃液渗透压制成的渗透压控制脉冲给药系统、根据胃排空的差异制成的到达结肠才开始择时释药的结肠释药系统等几种。有关研究报道也不鲜见，如国外有人以聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯为促渗剂作为片心材料，以聚氧乙烯、氯化钠、羟丙基甲基纤维素等为渗透物层来制成Covera——HS维拉帕米渗透压控释型脉冲片剂。其外层包衣用醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇等高分子材料，用激光在包衣半透膜上打孔，利用胃液渗透压获得脉冲释药效果。国内有人研制的硝酸异山梨醇酯脉冲控释微丸，选用Ⅱ号树脂为致孔剂，遇到肠液后迅速溶解，引起崩解层的低取代羟丙基纤维素崩裂乙基纤维素膜来脉冲释药。此外，还有人针对高血压、心绞痛常在凌晨发作的特点，制成夜间服药、凌晨释药的维拉帕米双层片。片心由崩解剂羧甲基淀粉钠和主药以湿法制粒压片而成，然后再用疏水性氢化蓖麻油、乙烯——醋酸乙烯共聚物和聚乙二醇6000组成外包衣材料，以干法包衣压片。经临床试验证明，这样制得的维拉帕米双层片能按生物节律择时释药，疗效较好。|, http://www.100md.com
脉冲塞胶囊其设计原理是在胶囊型贮药器上配有水凝胶塞，套于胶囊口上，经胃液泡胀后，水凝胶塞自动脱落胶囊，引起胶囊释药。所以，也将其称为“定时塞”。这种剂型国外已有产品面世，国内也有人进行了这方面的研究。|, http://www.100md.com
但综观现阶段的脉冲释药制剂，充其量只能单次或两次脉冲释药，仅能满足部分昼夜节律疾病的治疗需要，这与真正意义上的定时定量、按需释药的目标尚有不小的距离。|, http://www.100md.com
自调式给药系统不同于脉冲式给药系统，自调式给药系统是一种由生物体的信息自动调节药物释放量的给药系统。目前，已有研究的主要有以下几种。|, http://www.100md.com
葡萄糖响应胰岛素给药系统如国外有人根据伴刀豆球蛋白A(ConA)与葡萄糖及具有生理活性的糖基化胰岛素(G-胰岛素)的竞争及互补岷系男灾剩?br>岛素与糖分子结合，再与ConA结合后包封于半透膜内，制成血管内给药制剂。当血糖高出正常值时，血中葡萄糖进入半透膜内，将胰岛素竞争性分解出来，游离胰岛素通过半透膜进入血液，降低血糖水平；当血糖水平降低到正常值以下时，又会抑制这一取代反应，使G-胰岛素停止释放。|, http://www.100md.com
酶调节给药系统酶调节给药系统即根据某些酶与特异分子作用引起pH值变化，使得对pH敏感的聚合物溶蚀速度发生改变，从而调节混入聚合物的药物释放系统。如在葡萄糖氧化酶的作用下，血糖反应产生的葡萄糖酸引起pH值下降。而N-甲基二乙醇胺和N-正丁基二乙醇胺制成的聚酸酯对酸非常敏感，可加快其溶蚀速度。若将胰岛素混合在聚酸酯中，外层包封葡萄糖氧化酶，给药后就可根据血糖中葡萄糖水平的高低，经过酶反应来控制胰岛素的释放量，自动调节血糖水平。|, http://www.100md.com
pH自敏感凝胶给药系统pH自敏感凝胶给药系统也是利用含弱酸或弱碱基团的聚合物对pH的敏感性，连锁引起聚合物溶胀或收缩，来起到自调给药剂量的作用。如将甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸二甲氨乙酯组成的凝胶置于含水溶媒的药液中，通过膨胀吸入药物，干燥后形成自调式给药系统。当pH等于7时，水溶液中的凝胶几乎不溶胀；随着pH的下降，凝胶溶胀速率加快，释药量也增多。由于这种给药系统制备相对简单，因此有关的研究报道也较为多见。|, http://www.100md.com
综上所述，在智能化技术应用于各个科学领域的今天，临床药学更加强调个体化给药的趋势下，应答式给药系统的研制开发已成为必然的趋势。尤其是随着人类基因科学、材料学和计算机信息科学的长足发展，还会引发一系列全新用药方式的出现。(吕工 )