追求岐黄之术与现代科技的最佳结合——脉络宁深度开发研究报告
2002年，由金陵药业技术中心申报的“名中药——脉络宁的二次开发研究”项目，被科技部列入“创新药物和中药现代化”重大专项国家级课题，并获得国家“十五”重大科技专项资助。这一课题将对脉络宁以GAP和指纹图谱两方面作为质控指标，通过剂型改变，提高原产品的质量标准，并积极开展脉络宁有效部位和作用机理的研究，创制拥有自主知识产权的新一代脉络宁系列产品。它将为我国名优中成药的二次开发起到示范和引导作用，目前这一研究已取得阶段性成果。t;^u-, 百拇医药
◆前言t;^u-, 百拇医药
脉络宁注射液是在著名医方四妙勇安汤临床应用的基础上，研究开发而成的一种纯中药复方注射液，是我国较早将中药复方注射液供静脉使用的制剂之一。由于该方具有养阴清热，活血化瘀之功效，适用于心脑血管及周围血管的血栓栓塞性疾病，起到提高纤溶酶原之活性，减少纤维蛋白原含量，改善微循环，降低血液粘滞性及抗凝等功效，且又无明显毒副反应，临床应用安全有效，深受医生和患者的欢迎，是我国的“名中药”之一。t;^u-, 百拇医药
但是，传统中药制剂成分复杂，质量难以控制，自古就有“丸、散、膏、丹，神仙难辨”的说法，这也成为中药跨出国门的“瓶颈”。为解决这一历史性难题，金陵药业人20余年如一日，孜孜不倦地对脉络宁进行着深度研究和开发，努力追求着传统医学成果与现代科技的最佳结合，追寻着传统中药现代化和国际化之路。经过20年的努力，金陵药业人终于使脉络宁注射液原料来源规范化、生产工艺标准化、制药装备现代化、药物成分明确化、质量控制定量化，实现了从原料采集到产品出厂全过程的质量控制。他们的足迹为我国传统名中药走向国际市场和二次开发提供了宝贵的经验。t;^u-, 百拇医药
◆建设中药材GAP生产基地，实现原料来源规范化。t;^u-, 百拇医药
中国加入世贸组织，为中药产业发展提供了机遇，中药将是我国具有自主知识产权新药的开发源泉。中药走向世界，首先要按照国际通行规则办事。全面推行《中药材生产质量管理规范》(GAP)，从源头上保证中药原料的质量，是推进中药现代化的必然选择。按照国家有关部门的要求，金陵药业在国内同行中率先启动了“中药材GAP生产基地建设”工程，从生产主产品脉络宁注射液所需的中药材入手，以建设中药材GAP基地为源头和起点，对药材生产实施全面质量管理，最大限度地保证公司生产所需药材质量的可控性和稳定性，由此延伸至公司的中药科研、生产、流通等领域，为中药现代化建设打下基础。t;^u-, 百拇医药
脉络宁注射液是由金银花、牛膝、玄参、石斛等中药材经科学方法提取后制成的纯中药复方制剂。金陵药业联合药学、生物学、土壤研究等方面的专家，在对上述主要中药材道地生产区域分布和区域生态环境状况进行调研的基础上，分别确定了《珍稀濒危中药材石斛产业化GAP基地建设》、《玄参中药材现代化GAP基地建设》、《中药材金银花GAP现代化种植基地》、《中药材牛膝GAP现代化种植基地》等项目。
《珍稀濒危中药材石斛产业化GAP基地建设》项目于2002年初开始实施。鉴于石斛是国家珍稀濒危中药材，野生资源无法长期保证生产需要的实际，该公司首先投资数千万元在云南思茅地区成立了云南金陵植物药业股份有限公司，开展对石斛人工栽培种植研究和负责《珍稀濒危中药材石斛产业化GAP基地建设》项目的实施。2002年10月首先成功完成了石斛组培试管苗移栽大田试验，为大规模人工种植石斛提供了可靠的技术保障。同年11月3日，金陵药业股份有限公司与云南思茅地区行政公署正式签订了《生物医药产业合作意向书》，决定由金陵药业负责《珍稀濒危中药材石斛产业化GAP基地建设》项目的资金提供、技术支持，思茅地区行署在土地使用、项目规划、推广发动上给予扶持和帮助，争取在近年内不断扩大种植面积，并通过国家GAP认证。n7$4j, 百拇医药
2002年12月19日，金陵药业股份有限公司与浙江省磐安县人民政府在南京举行《玄参中药材现代化GAP基地建设》项目合作签约仪式，决定在自然条件得天独厚、生态环境保护良好的浙江中部地区磐安县建立“玄参现代化GAP生产基地”，以资本为纽带，规范运作，按照GAP要求，首批启动2000亩玄参种植规模。在此基础上，将按照市场需求，不断扩大种植面积，逐步形成规模效益。n7$4j, 百拇医药
《中药材金银花GAP现代化种植基地》、《中药材牛膝GAP现代化种植基地》项目相继于今年1月初签约。河南省封丘县和温县是金银花和牛膝药材的道地产区，中国科学院南京土壤研究所及其下属的封丘农业生态开发站，此前正在开展“河南省金银花规范化种植技术研究与GAP基地建设”科研，该项目已列入中国科学院“十五”农业科技开发项目和河南省“十五”重点科技攻关项目。该站对封丘县金银花和温县牛膝GAP规范化种植技术作了大量的前期研究。金陵药业中药材金银花和牛膝GAP现代化种植基地项目，分别与封丘县人民政府、中科院南京土壤研究所和温县人民政府、中科院南京土壤研究所合作建设，2003年首期启动10000亩金银花和3000亩牛膝的种植，并力争在短期内通过国家GAP认证。n7$4j, 百拇医药
◆全面实施GMP，实现加工制备和工艺标准化。n7$4j, 百拇医药
随着现代科学技术的不断进步，我国传统的中药产业必须进行脱胎换骨的改造。全面实施GMP，是传统中药产业实现中药现代化的必由之路。金陵药业南京金陵制药厂实施GMP战略起步较早，早在1998年便在江苏省国有制药企业中首家全厂获得中国药品认证委员会的GMP认证。n7$4j, 百拇医药
然而，在以科学技术进步为依托的国际医药市场竞争日趋激烈的形势面前，金陵药业新一届领导班子深刻认识到，企业发展如逆水行舟，不进则退，后退将意味着被淘汰出局。只有迎接挑战，才能续写新的辉煌。他们紧紧抓住原国家医药管理局在公司新区建立“南京中药注射液中试基地”的契机，从1999年着手建立金陵药业南京中药现代化生产基地，并把强化GMP意识，列为企业二次创业的基础工作，持之以恒，常抓不懈。
金陵药业中药现代化生产基地，包括原料药提取、水针剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、海绵制剂、动物房、质检中心、动力中心和污水处理站等项目，工程从1999年8月正式开工建设，2002年6月竣工投产，总投资2亿多元人民币、占地13万平方米、建筑面积5万多平方米，技术装备达到当今世界先进水平。in;$!, 百拇医药
该基地在建设过程中，从硬件到软件处处以GMP要求为标准，配备了代表当今世界制药企业先进水平的德国产B+S洗烘消灌联动线、胶囊自动灌装机，美国和意大利产高速压片机、一步制粒机、高效包衣机等各类大型主要设备985台(套)。其中脉络宁注射液的原料药生产实行全面自动控制、制剂分装实行电视全程监控，与世界先进水平同步。in;$!, 百拇医药
2002年10月，金陵药业南京中药现代化生产基地一次性全厂通过国家GMP认证现场认证全面实现了加工制备的现代化和生产工艺的标准化。in;$!, 百拇医药
◆二次深度开发研究，实现中药指纹图谱控制中药注射剂质量。in;$!, 百拇医药
脉络宁注射液从研究开发到投入工业化生产，乃至市场推广应用的全过程，金陵药业一刻也没有停止过对其进行深度开发研究。1983年在引进脉络宁注射液试验室成果后，企业立即成立了课题攻关组，进行中试放大，探索生产工艺，终于摸索出了一套完整的生产工艺。此后，该企业进一步加强科研力量，1992年2月成立技术开发办公室，1993年10月组建南京金陵药物研究所；1995年初组建企业技术中心，同年8月，该中心被国家经贸委、国家税务总局和海关总署确认为国家级技术中心；2002年经国家人事部批准，金陵药业设立博士后科研工作站，从2003年起，与高校博士后流动站一起联合招收博士后科研人员到公司技术中心，开展技术创新工作。in;$!, 百拇医药
该笠档目蒲屑际跞嗽痹诳钩9婕际豕芾怼⒖蒲小⒐ス毓ぷ鞯耐保月?br>络宁注射液生产过程进行了全程跟踪，不断完善其生产工艺、提高质量内控标准。1996年脉络宁注射液生产工艺获得国家专利(ZL92107848X)。in;$!, 百拇医药
为增强企业科技创新能力，金陵药业采取产、学、研结合及外引内育的人才激励机制，不断提高科研人员自身的业务素质；与科研院所及大专院校合作，建立了植化、制剂分析及药理等技术平台；与上海中医药大学共建了中药新药研究联合实验室，并设立了脉络宁奖学金；与中国药科大学共同组建了江苏省中药与天然药物创新研究产学研培养研究生示范基地，与高校联合培养硕士生和博士生。在脉络宁注射液系统开发研究方面，先后与南京中医药大学、中国药科大学、南京大学和南京中医药研究院等单位合作，开展了脉络宁注射液系统的药理学研究、脉络宁注射液质量标准研究、脉络宁注射液治疗血栓类疾病的物质基础研究、脉络宁注射液防治心脑血管疾病科研课题的临床总结等，揭示了脉络宁所含有的成分与疗效之间的关系，从而制定了产品有效成分的定量检测指标。in;$!, 百拇医药
从2000年起，金陵药业技术中心联合中国药科大学分析测试中心、南京中医药大学药理教研室和江苏省药品检验所等单位，应用高效液相色谱技术，对脉络宁注射液进行从原料到制剂的色谱指纹图谱研究，先后完成了脉络宁注射液中原药材成分的分离条件、原药材与制剂指纹图谱相关性的研究、制剂指纹图谱中多数峰的来源等方面的研究。in;$!, 百拇医药
2003年4月26日，该中心的脉络宁注射液色谱指纹图谱技术通过了由江苏省经济贸易委员会组织新技术专家鉴定。鉴定委员会认为：指纹图谱技术能通过指纹图谱的整体特征加上一定的量化参数宏观而综合地刂浦幸┲萍恋奈榷ㄐ院鸵?br>致性，并据此判断原药材、中间体和成品的质量相关性、一致性和稳定性。研究单位将色谱指纹图谱技术应用于脉络宁注射液的原药材筛选、中间体和成品质量稳定性的考察等，通过多个色谱峰相对稳定的比例关系、位置和顺序，有效地控制了产品的内在质量。脉络宁注射液原药材、中间体和成品的色谱指纹图谱质量标准经江苏省药品检验所的技术复核，检验结果合格。该技术质量标准具有专属性强、可行性、重现性好的特点，研究单位提供的研究资料真实、可信，该技术用于脉络宁注射液的研究，达到国内领先水平，并成功地应用于产品的质量控制与批量生产。(江君 )
◆前言t;^u-, 百拇医药
脉络宁注射液是在著名医方四妙勇安汤临床应用的基础上，研究开发而成的一种纯中药复方注射液，是我国较早将中药复方注射液供静脉使用的制剂之一。由于该方具有养阴清热，活血化瘀之功效，适用于心脑血管及周围血管的血栓栓塞性疾病，起到提高纤溶酶原之活性，减少纤维蛋白原含量，改善微循环，降低血液粘滞性及抗凝等功效，且又无明显毒副反应，临床应用安全有效，深受医生和患者的欢迎，是我国的“名中药”之一。t;^u-, 百拇医药
但是，传统中药制剂成分复杂，质量难以控制，自古就有“丸、散、膏、丹，神仙难辨”的说法，这也成为中药跨出国门的“瓶颈”。为解决这一历史性难题，金陵药业人20余年如一日，孜孜不倦地对脉络宁进行着深度研究和开发，努力追求着传统医学成果与现代科技的最佳结合，追寻着传统中药现代化和国际化之路。经过20年的努力，金陵药业人终于使脉络宁注射液原料来源规范化、生产工艺标准化、制药装备现代化、药物成分明确化、质量控制定量化，实现了从原料采集到产品出厂全过程的质量控制。他们的足迹为我国传统名中药走向国际市场和二次开发提供了宝贵的经验。t;^u-, 百拇医药
◆建设中药材GAP生产基地，实现原料来源规范化。t;^u-, 百拇医药
中国加入世贸组织，为中药产业发展提供了机遇，中药将是我国具有自主知识产权新药的开发源泉。中药走向世界，首先要按照国际通行规则办事。全面推行《中药材生产质量管理规范》(GAP)，从源头上保证中药原料的质量，是推进中药现代化的必然选择。按照国家有关部门的要求，金陵药业在国内同行中率先启动了“中药材GAP生产基地建设”工程，从生产主产品脉络宁注射液所需的中药材入手，以建设中药材GAP基地为源头和起点，对药材生产实施全面质量管理，最大限度地保证公司生产所需药材质量的可控性和稳定性，由此延伸至公司的中药科研、生产、流通等领域，为中药现代化建设打下基础。t;^u-, 百拇医药
脉络宁注射液是由金银花、牛膝、玄参、石斛等中药材经科学方法提取后制成的纯中药复方制剂。金陵药业联合药学、生物学、土壤研究等方面的专家，在对上述主要中药材道地生产区域分布和区域生态环境状况进行调研的基础上，分别确定了《珍稀濒危中药材石斛产业化GAP基地建设》、《玄参中药材现代化GAP基地建设》、《中药材金银花GAP现代化种植基地》、《中药材牛膝GAP现代化种植基地》等项目。
《珍稀濒危中药材石斛产业化GAP基地建设》项目于2002年初开始实施。鉴于石斛是国家珍稀濒危中药材，野生资源无法长期保证生产需要的实际，该公司首先投资数千万元在云南思茅地区成立了云南金陵植物药业股份有限公司，开展对石斛人工栽培种植研究和负责《珍稀濒危中药材石斛产业化GAP基地建设》项目的实施。2002年10月首先成功完成了石斛组培试管苗移栽大田试验，为大规模人工种植石斛提供了可靠的技术保障。同年11月3日，金陵药业股份有限公司与云南思茅地区行政公署正式签订了《生物医药产业合作意向书》，决定由金陵药业负责《珍稀濒危中药材石斛产业化GAP基地建设》项目的资金提供、技术支持，思茅地区行署在土地使用、项目规划、推广发动上给予扶持和帮助，争取在近年内不断扩大种植面积，并通过国家GAP认证。n7$4j, 百拇医药
2002年12月19日，金陵药业股份有限公司与浙江省磐安县人民政府在南京举行《玄参中药材现代化GAP基地建设》项目合作签约仪式，决定在自然条件得天独厚、生态环境保护良好的浙江中部地区磐安县建立“玄参现代化GAP生产基地”，以资本为纽带，规范运作，按照GAP要求，首批启动2000亩玄参种植规模。在此基础上，将按照市场需求，不断扩大种植面积，逐步形成规模效益。n7$4j, 百拇医药
《中药材金银花GAP现代化种植基地》、《中药材牛膝GAP现代化种植基地》项目相继于今年1月初签约。河南省封丘县和温县是金银花和牛膝药材的道地产区，中国科学院南京土壤研究所及其下属的封丘农业生态开发站，此前正在开展“河南省金银花规范化种植技术研究与GAP基地建设”科研，该项目已列入中国科学院“十五”农业科技开发项目和河南省“十五”重点科技攻关项目。该站对封丘县金银花和温县牛膝GAP规范化种植技术作了大量的前期研究。金陵药业中药材金银花和牛膝GAP现代化种植基地项目，分别与封丘县人民政府、中科院南京土壤研究所和温县人民政府、中科院南京土壤研究所合作建设，2003年首期启动10000亩金银花和3000亩牛膝的种植，并力争在短期内通过国家GAP认证。n7$4j, 百拇医药
◆全面实施GMP，实现加工制备和工艺标准化。n7$4j, 百拇医药
随着现代科学技术的不断进步，我国传统的中药产业必须进行脱胎换骨的改造。全面实施GMP，是传统中药产业实现中药现代化的必由之路。金陵药业南京金陵制药厂实施GMP战略起步较早，早在1998年便在江苏省国有制药企业中首家全厂获得中国药品认证委员会的GMP认证。n7$4j, 百拇医药
然而，在以科学技术进步为依托的国际医药市场竞争日趋激烈的形势面前，金陵药业新一届领导班子深刻认识到，企业发展如逆水行舟，不进则退，后退将意味着被淘汰出局。只有迎接挑战，才能续写新的辉煌。他们紧紧抓住原国家医药管理局在公司新区建立“南京中药注射液中试基地”的契机，从1999年着手建立金陵药业南京中药现代化生产基地，并把强化GMP意识，列为企业二次创业的基础工作，持之以恒，常抓不懈。
金陵药业中药现代化生产基地，包括原料药提取、水针剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、海绵制剂、动物房、质检中心、动力中心和污水处理站等项目，工程从1999年8月正式开工建设，2002年6月竣工投产，总投资2亿多元人民币、占地13万平方米、建筑面积5万多平方米，技术装备达到当今世界先进水平。in;$!, 百拇医药
该基地在建设过程中，从硬件到软件处处以GMP要求为标准，配备了代表当今世界制药企业先进水平的德国产B+S洗烘消灌联动线、胶囊自动灌装机，美国和意大利产高速压片机、一步制粒机、高效包衣机等各类大型主要设备985台(套)。其中脉络宁注射液的原料药生产实行全面自动控制、制剂分装实行电视全程监控，与世界先进水平同步。in;$!, 百拇医药
2002年10月，金陵药业南京中药现代化生产基地一次性全厂通过国家GMP认证现场认证全面实现了加工制备的现代化和生产工艺的标准化。in;$!, 百拇医药
◆二次深度开发研究，实现中药指纹图谱控制中药注射剂质量。in;$!, 百拇医药
脉络宁注射液从研究开发到投入工业化生产，乃至市场推广应用的全过程，金陵药业一刻也没有停止过对其进行深度开发研究。1983年在引进脉络宁注射液试验室成果后，企业立即成立了课题攻关组，进行中试放大，探索生产工艺，终于摸索出了一套完整的生产工艺。此后，该企业进一步加强科研力量，1992年2月成立技术开发办公室，1993年10月组建南京金陵药物研究所；1995年初组建企业技术中心，同年8月，该中心被国家经贸委、国家税务总局和海关总署确认为国家级技术中心；2002年经国家人事部批准，金陵药业设立博士后科研工作站，从2003年起，与高校博士后流动站一起联合招收博士后科研人员到公司技术中心，开展技术创新工作。in;$!, 百拇医药
该笠档目蒲屑际跞嗽痹诳钩9婕际豕芾怼⒖蒲小⒐ス毓ぷ鞯耐保月?br>络宁注射液生产过程进行了全程跟踪，不断完善其生产工艺、提高质量内控标准。1996年脉络宁注射液生产工艺获得国家专利(ZL92107848X)。in;$!, 百拇医药
为增强企业科技创新能力，金陵药业采取产、学、研结合及外引内育的人才激励机制，不断提高科研人员自身的业务素质；与科研院所及大专院校合作，建立了植化、制剂分析及药理等技术平台；与上海中医药大学共建了中药新药研究联合实验室，并设立了脉络宁奖学金；与中国药科大学共同组建了江苏省中药与天然药物创新研究产学研培养研究生示范基地，与高校联合培养硕士生和博士生。在脉络宁注射液系统开发研究方面，先后与南京中医药大学、中国药科大学、南京大学和南京中医药研究院等单位合作，开展了脉络宁注射液系统的药理学研究、脉络宁注射液质量标准研究、脉络宁注射液治疗血栓类疾病的物质基础研究、脉络宁注射液防治心脑血管疾病科研课题的临床总结等，揭示了脉络宁所含有的成分与疗效之间的关系，从而制定了产品有效成分的定量检测指标。in;$!, 百拇医药
从2000年起，金陵药业技术中心联合中国药科大学分析测试中心、南京中医药大学药理教研室和江苏省药品检验所等单位，应用高效液相色谱技术，对脉络宁注射液进行从原料到制剂的色谱指纹图谱研究，先后完成了脉络宁注射液中原药材成分的分离条件、原药材与制剂指纹图谱相关性的研究、制剂指纹图谱中多数峰的来源等方面的研究。in;$!, 百拇医药
2003年4月26日，该中心的脉络宁注射液色谱指纹图谱技术通过了由江苏省经济贸易委员会组织新技术专家鉴定。鉴定委员会认为：指纹图谱技术能通过指纹图谱的整体特征加上一定的量化参数宏观而综合地刂浦幸┲萍恋奈榷ㄐ院鸵?br>致性，并据此判断原药材、中间体和成品的质量相关性、一致性和稳定性。研究单位将色谱指纹图谱技术应用于脉络宁注射液的原药材筛选、中间体和成品质量稳定性的考察等，通过多个色谱峰相对稳定的比例关系、位置和顺序，有效地控制了产品的内在质量。脉络宁注射液原药材、中间体和成品的色谱指纹图谱质量标准经江苏省药品检验所的技术复核，检验结果合格。该技术质量标准具有专属性强、可行性、重现性好的特点，研究单位提供的研究资料真实、可信，该技术用于脉络宁注射液的研究，达到国内领先水平，并成功地应用于产品的质量控制与批量生产。(江君 )