给药部位各有特点 给药途径并存优劣——胰岛素非注射给药研究期待新突破
近年来，糖尿病发病率日渐上升且呈现低龄化趋势，而1型糖尿病患者年复一年日复一日地承受着一日数次注射的痛苦。因此，胰岛素非注射给药的研究一直是药剂学研究的热恪9抑幸┫执こ碳际跹芯恐行闹A涸淌谠谌涨罢?br>开的药剂学术会议上，介绍了胰岛素的非注射给药途径，并分析了各种途径给药的优势和不足。同时强调，药剂学研究人员应进一步针对存在的难点问题加强研究，以使胰岛素非注射给药方式有所突破，更能满足患者所需。[n, http://www.100md.com
◆口服给药[n, http://www.100md.com
郑梁元说，口服给药是诸多给药途径中最常用、最方便的一种。但胰岛素口服给药存在着一定的难点：易被胃酸破坏；受肠道蛋白水解酶的分解；因其具有亲水性及与肠道生物膜亲和力差，不易通过肠黏膜上皮细胞层。[n, http://www.100md.com
对于第一个难点，可以采用肠溶制剂来解决；而后两个难点是口服胰岛素的关键问题。药学家们进行了大量的研究，探索出不少方法，其中包括：(1)应用生物黏附材料。最常用的是壳聚糖及其衍生物，利用壳聚糖的生物黏附性将胰岛素与肠道生物膜贴近，有利于胰岛素的吸收。(2)应用酶抑制剂。将酶抑制剂接在胰岛素上，同时应用生物黏附材料将胰岛素与酶抑制剂局限在一个较小范围内，当蛋白水解酶进入这一范围，则由酶抑制剂将其失活，从而使胰岛素免受破坏，但不影响整个肠道功能。(3)变被动转运为主动转运。将脂溶性的氨基酸与胰岛素结合，增加后者的亲脂性，从而可增加与生物膜的亲和力而利于吸收。(4)结肠定位。结肠中的蛋白水解酶较少，胰岛素在结肠中能被吸收。因此，设法将胰岛素安全输送至结肠是一很好的思路。常用的方法是用酶依赖的材料包裹胰岛素，使其在胃及小肠的pH环境中不释药，在pH为6的结肠环境中才释药。(5)微粒给药系统。选用一定的材料做成微粒，如以微球、纳米球、脂质体、微乳等作为胰岛素的载体，并做适当的剂型修饰，可改善胰岛素在肠道的稳定性，并艽俳湓诔Φ赖奈铡?br> ◆鼻腔给药[n, http://www.100md.com
鼻腔给药也是一种很好的给药途径，有些药物经鼻腔给药，其起效之快超过口服甚至超过肌肉注射及皮下注射。研究发现，将胰岛素鼻腔吸入，并在促透剂的帮助下，其吸收迅速，消除也迅速，类似静脉注射。但郑梁元指出，鼻腔给药的关键问题在于：一是要有一个理想的促透剂。它既能有效促进胰岛素的吸收，同时长期应用应对鼻腔黏膜无损伤。与肠黏膜一样，胰岛素也不易透过鼻黏膜，因此必须应用促透剂。而要找到一个理想的促透剂很难，多年来人们将目光集中在胆盐类上，如三羟胆盐类，其吸收情况更接近生理状态，但仍有一定的刺激。二是要选择一种合适的给药剂型。一般说来，滴鼻剂因滴入的药液易通过鼻泪管流入消化道，不易控制剂量，所以不是理想的给药剂型。理想的方式是做成粉雾剂，主动吸入，但要注意控制粉末的粒径。其次，还可制成喷雾剂，被动吸入，但要注意控制喷雾角和给药剂量。
◆眼内给药t8, http://www.100md.com
郑梁元说，从理论上来讲，多肽类药物如胰岛素等能通过眼内吸收进入体循环，既无局部酶的破坏，也不经肝脏的首过作用，是多肽类药物的一个可供选择的给药途径。但由于眼睛的生理构造特殊，眼内的容纳量十分有限，在不眨眼时，眼内容量约为50微升，而一眨眼只有20微升，因此很难达到有效剂量。再加上药液滴入眼内后，很容易被泪液稀释，然后通过鼻泪管进入消化道而失活。为此，则需要频繁给药，剂量很难控制。而且药物对眼的刺激性问题也没有得到很好的解决。所以，眼内给药并非是胰岛素非注射给药的理想方式。t8, http://www.100md.com
◆口腔给药t8, http://www.100md.com
口腔黏膜对很多药物都有很好的吸收，并且不经过肝脏的首过作用。因此，郑梁元介绍，不少经胃Φ廊菀妆黄苹凳Щ畹囊┪铮峥悸钦庖桓┩揪丁Q芯?br>发现，口腔黏膜对胰岛素也有一定的吸收，故不少研究者将胰岛素制成口腔粘贴片、口腔贴膜或口腔喷雾剂。但一般来说，这种给药方式生物利用度较低，也需要促透剂的帮助。此外，影响药物吸收的因素也较多。同样，要寻找一个既能有效促进胰岛素吸收，又能长期应用而对黏膜无损伤的促透剂也不是一件容易的事。t8, http://www.100md.com
◆肺腔给药t8, http://www.100md.com
除胃肠道外，肺腔具有很大的吸收面积，且有丰富的毛细血管，又没有消化酶对药物的破坏，因此是一个很好的给药部位。另外，肺腔本身是一个开放性的器官，与注射剂相比，肺腔给药制剂不如注射剂要求高，成本相对低。因此，肺腔给药一直是众多药学研究人员所关注的给药途径。经研究发现，多肽类药物包括胰岛素在肺腔有较好的吸收，且无肝脏首过效应，其吸收速度超过皮下注射。而且胰岛素肺腔给药的最大优点是，在所有给药途径中，胰岛素肺腔给药后其血药浓度变化最“自然”，更接近生理状态。而静脉与鼻腔给药吸收太快；消除也太快，皮下注射则吸收太慢。t8, http://www.100md.com
胰岛素肺腔给药的剂型为气雾剂或粉雾剂，粒径控制在0.75～5微米以内效果较好。但存在的问题是，就气雾剂而言，需要抛射剂，可迄今尚无理想的抛射剂，多少都对环境和人体有影响。同时，无论制备成二相或三相的气雾剂，其剂量都要受阀门大小的限制。而粉雾剂在调节剂量上余地较大，稳定性好。此外，郑梁元还强调，首先，因胰岛素剂量较小，故通常需要稀释剂稀释。其次，微粉化的胰岛素因具有较大的表面自由能和聚集倾向，流动性差，贮存后易聚结，故一般需用载体将其分散。另外，除药物外，应尽可能少地使辅料进入肺腔，特别是不溶性和槐晃盏母细×勘苊獗晃耄苑蓝苑尾吭斐纱碳ぁ?br> ◆自调式给药t8, http://www.100md.com
自调式给药是胰岛素最理想的给药方法，即根据体内血糖水平的变化来控制给药。这种自调式给药系统一般由葡萄糖传感器及胰岛素释放控制器两部分组成。目前研究的胰岛素释放调控机制，不外乎竞争结合、底物-酶反应、pH依赖的聚合物溶蚀及各种类型的给药器，如亲水胶、骨架多孔膜等。研究较多的胰岛素释放控制器是由葡萄糖氧化酶和pH敏感的亲水胶组成的。在自调式给药系统中，葡萄糖被氧化酶氧化成葡萄糖酸。微环境pH下降时，使pH敏感的亲水胶体积增大，孔道增多增大，加速胰岛素释放；或者由于pH下降，使聚合物氨基离子化，从而在静电作用下使膜孔增大，促进胰岛素释放。但这种给药器的问题在于：反应需要氧的参与，而与葡萄糖相比，氧不足；而且在葡萄糖氧化反应过程中产生过氧化氢，对机体有害，并能使葡萄糖氧化酶失活。因此，解决的方法是，常在该系统中加入过氧化氢酶，既清除过氧化氢，又在系统中补充反应所需要的氧。t8, http://www.100md.com
郑梁元最后指出，研制胰岛素自调式给药系统还应考虑：响应的葡萄糖浓度阈值区间；载体材料的安全性；载药量的最佳化及响应的时滞；制剂处方工艺的筛选和优化等。(白毅 )
◆口服给药[n, http://www.100md.com
郑梁元说，口服给药是诸多给药途径中最常用、最方便的一种。但胰岛素口服给药存在着一定的难点：易被胃酸破坏；受肠道蛋白水解酶的分解；因其具有亲水性及与肠道生物膜亲和力差，不易通过肠黏膜上皮细胞层。[n, http://www.100md.com
对于第一个难点，可以采用肠溶制剂来解决；而后两个难点是口服胰岛素的关键问题。药学家们进行了大量的研究，探索出不少方法，其中包括：(1)应用生物黏附材料。最常用的是壳聚糖及其衍生物，利用壳聚糖的生物黏附性将胰岛素与肠道生物膜贴近，有利于胰岛素的吸收。(2)应用酶抑制剂。将酶抑制剂接在胰岛素上，同时应用生物黏附材料将胰岛素与酶抑制剂局限在一个较小范围内，当蛋白水解酶进入这一范围，则由酶抑制剂将其失活，从而使胰岛素免受破坏，但不影响整个肠道功能。(3)变被动转运为主动转运。将脂溶性的氨基酸与胰岛素结合，增加后者的亲脂性，从而可增加与生物膜的亲和力而利于吸收。(4)结肠定位。结肠中的蛋白水解酶较少，胰岛素在结肠中能被吸收。因此，设法将胰岛素安全输送至结肠是一很好的思路。常用的方法是用酶依赖的材料包裹胰岛素，使其在胃及小肠的pH环境中不释药，在pH为6的结肠环境中才释药。(5)微粒给药系统。选用一定的材料做成微粒，如以微球、纳米球、脂质体、微乳等作为胰岛素的载体，并做适当的剂型修饰，可改善胰岛素在肠道的稳定性，并艽俳湓诔Φ赖奈铡?br> ◆鼻腔给药[n, http://www.100md.com
鼻腔给药也是一种很好的给药途径，有些药物经鼻腔给药，其起效之快超过口服甚至超过肌肉注射及皮下注射。研究发现，将胰岛素鼻腔吸入，并在促透剂的帮助下，其吸收迅速，消除也迅速，类似静脉注射。但郑梁元指出，鼻腔给药的关键问题在于：一是要有一个理想的促透剂。它既能有效促进胰岛素的吸收，同时长期应用应对鼻腔黏膜无损伤。与肠黏膜一样，胰岛素也不易透过鼻黏膜，因此必须应用促透剂。而要找到一个理想的促透剂很难，多年来人们将目光集中在胆盐类上，如三羟胆盐类，其吸收情况更接近生理状态，但仍有一定的刺激。二是要选择一种合适的给药剂型。一般说来，滴鼻剂因滴入的药液易通过鼻泪管流入消化道，不易控制剂量，所以不是理想的给药剂型。理想的方式是做成粉雾剂，主动吸入，但要注意控制粉末的粒径。其次，还可制成喷雾剂，被动吸入，但要注意控制喷雾角和给药剂量。
◆眼内给药t8, http://www.100md.com
郑梁元说，从理论上来讲，多肽类药物如胰岛素等能通过眼内吸收进入体循环，既无局部酶的破坏，也不经肝脏的首过作用，是多肽类药物的一个可供选择的给药途径。但由于眼睛的生理构造特殊，眼内的容纳量十分有限，在不眨眼时，眼内容量约为50微升，而一眨眼只有20微升，因此很难达到有效剂量。再加上药液滴入眼内后，很容易被泪液稀释，然后通过鼻泪管进入消化道而失活。为此，则需要频繁给药，剂量很难控制。而且药物对眼的刺激性问题也没有得到很好的解决。所以，眼内给药并非是胰岛素非注射给药的理想方式。t8, http://www.100md.com
◆口腔给药t8, http://www.100md.com
口腔黏膜对很多药物都有很好的吸收，并且不经过肝脏的首过作用。因此，郑梁元介绍，不少经胃Φ廊菀妆黄苹凳Щ畹囊┪铮峥悸钦庖桓┩揪丁Q芯?br>发现，口腔黏膜对胰岛素也有一定的吸收，故不少研究者将胰岛素制成口腔粘贴片、口腔贴膜或口腔喷雾剂。但一般来说，这种给药方式生物利用度较低，也需要促透剂的帮助。此外，影响药物吸收的因素也较多。同样，要寻找一个既能有效促进胰岛素吸收，又能长期应用而对黏膜无损伤的促透剂也不是一件容易的事。t8, http://www.100md.com
◆肺腔给药t8, http://www.100md.com
除胃肠道外，肺腔具有很大的吸收面积，且有丰富的毛细血管，又没有消化酶对药物的破坏，因此是一个很好的给药部位。另外，肺腔本身是一个开放性的器官，与注射剂相比，肺腔给药制剂不如注射剂要求高，成本相对低。因此，肺腔给药一直是众多药学研究人员所关注的给药途径。经研究发现，多肽类药物包括胰岛素在肺腔有较好的吸收，且无肝脏首过效应，其吸收速度超过皮下注射。而且胰岛素肺腔给药的最大优点是，在所有给药途径中，胰岛素肺腔给药后其血药浓度变化最“自然”，更接近生理状态。而静脉与鼻腔给药吸收太快；消除也太快，皮下注射则吸收太慢。t8, http://www.100md.com
胰岛素肺腔给药的剂型为气雾剂或粉雾剂，粒径控制在0.75～5微米以内效果较好。但存在的问题是，就气雾剂而言，需要抛射剂，可迄今尚无理想的抛射剂，多少都对环境和人体有影响。同时，无论制备成二相或三相的气雾剂，其剂量都要受阀门大小的限制。而粉雾剂在调节剂量上余地较大，稳定性好。此外，郑梁元还强调，首先，因胰岛素剂量较小，故通常需要稀释剂稀释。其次，微粉化的胰岛素因具有较大的表面自由能和聚集倾向，流动性差，贮存后易聚结，故一般需用载体将其分散。另外，除药物外，应尽可能少地使辅料进入肺腔，特别是不溶性和槐晃盏母细×勘苊獗晃耄苑蓝苑尾吭斐纱碳ぁ?br> ◆自调式给药t8, http://www.100md.com
自调式给药是胰岛素最理想的给药方法，即根据体内血糖水平的变化来控制给药。这种自调式给药系统一般由葡萄糖传感器及胰岛素释放控制器两部分组成。目前研究的胰岛素释放调控机制，不外乎竞争结合、底物-酶反应、pH依赖的聚合物溶蚀及各种类型的给药器，如亲水胶、骨架多孔膜等。研究较多的胰岛素释放控制器是由葡萄糖氧化酶和pH敏感的亲水胶组成的。在自调式给药系统中，葡萄糖被氧化酶氧化成葡萄糖酸。微环境pH下降时，使pH敏感的亲水胶体积增大，孔道增多增大，加速胰岛素释放；或者由于pH下降，使聚合物氨基离子化，从而在静电作用下使膜孔增大，促进胰岛素释放。但这种给药器的问题在于：反应需要氧的参与，而与葡萄糖相比，氧不足；而且在葡萄糖氧化反应过程中产生过氧化氢，对机体有害，并能使葡萄糖氧化酶失活。因此，解决的方法是，常在该系统中加入过氧化氢酶，既清除过氧化氢，又在系统中补充反应所需要的氧。t8, http://www.100md.com
郑梁元最后指出，研制胰岛素自调式给药系统还应考虑：响应的葡萄糖浓度阈值区间；载体材料的安全性；载药量的最佳化及响应的时滞；制剂处方工艺的筛选和优化等。(白毅 )