中药注册申请中的问题
问题一：已有国家标准的中药注册申请v.*w|0, 百拇医药
申请生产已有国家标准的中药应满足以下基本条件：该品种的国家标准明确，其物质基础与已有国家标准品种一致。目前此类品种的申请还存在一些问题。v.*w|0, 百拇医药
◆国家标准的内容不明确v.*w|0, 百拇医药
申请生产已有国家标准的中药时需注意，国家标准必须明确。常见不明确的内容有：(1)处方及处方剂量不明确，(2)制法中的关键工艺参数不明确，如提取用溶媒的种类、提取次数、纯化方法及条件、药物粉碎部分与提取部分的剂量比例等，(3)制成总量不明确，(4)处方中的药味无法定药材标准，实际使用的药材品种不明确等。以上情况，需明确有关内容并经有关管理部门核实。v.*w|0, 百拇医药
药典经过数次修订，对于有关毒性药材的限量要求更加严格，现有国家标准中部分品种所含毒性药材量已超出现行药典规定的限量。此类品种的安全性缺少进一步研究资料的支持，申请生产需慎重。如：处方中含有马兜铃酸药材的品种，在毒理学研究尚未得出明晰结论前，申请生产更应慎重。此外，处方中含有国家级濒危野生动植物药材的品种，需注意药材是否有合法来源，不能违反国家有关濒危野生动植物保护条例等法规的规定。v.*w|0, 百拇医药
◆工艺研究参数指标不明确v.*w|0, 百拇医药
申请生产已有国家标准的品种，其工艺及关键工艺参数应与国家标准一致。若国家标准中部分参数不明确，应对相关工艺参数进行研究，通过试验予以确定。工艺参数的考察应尽可能反应其对于药品安全性、有效性的影响。工艺研究中常见问题如下：v.*w|0, 百拇医药
1.国家标准中部分工艺参数不明确(如提取用溶媒的用量、提取时间、干燥温度、辅料用量等不明确)的品种，在注册申请时未明确相关工艺参数，或未进行相关实验研究。v.*w|0, 百拇医药
2.确定工艺条件时仅以干浸膏提取率作为考察指标，未选择药物的有效成分或指标成分为考察指标。v.*w|0, 百拇医药
3.考察工艺条件时所用药材量过少，试验误差大，得出的结论不可靠。v.*w|0, 百拇医药
4.改用新设备、新辅料或新的成型工艺时，未对改变前后的产品进行比较研究。v.*w|0, 百拇医药
◆质量标准研究不完善
申请生产已有国家标准的品种，应按中药新药的技术要求对已有标准进行必要的完善和提高。质量标准研究中的常见问题如下：9^6, 百拇医药
1.鉴别：未根据要求对处方中药味进行全面研究，仅建立几个容易鉴别药味的鉴别方法，对处方中的其余药味不作研究；鉴别方法的专属性较差。9^6, 百拇医药
2.检查：处方中含毒剧药时，质量标准中未建立有关毒性成分的限量检查方法；未检测砷盐、重金属的含量；注射剂未进行指纹图谱研究。9^6, 百拇医药
3.含测指标：未建立含量测定方法；含测指标的选择脱离产品的有效性及安全性；未按君、臣、佐、使选择有效成分或指标成分进行定量研究；中西药复方品种未建立化学药的含测方法；所测成分含量小于万分之一，或由于其它原因难以建立单一成分含量测定方法时，未根据具体情况建立浸出物或大类成分的含测方法。9^6, 百拇医药
4.其他：对已有国家标准中的检验方法进行修订时，未明确修订理由，不进行新老方法的比较研究；质量标准的起草说明不够详细，缺少必要的图谱及参考文献等。9^6, 百拇医药
稳定性研究不充分部分申请生产已有国家标准的品种，其稳定性考察没有按修订提高后的质量标准重新进行全面考察；未明确稳定性试验所用具体包装；同时采用多种包装形式的品种(如塑料瓶和铝箔同时使用)，仅对一种包装的样品进行稳定性考察；未进行加速稳定性考察，或考察时间不足3个月。9^6, 百拇医药
此外，还存在对处方中含有毒剧药材、或有不良反应报道的品种，未检索不良反应情况；有不良反应的品种，未在说明书中增加相应的注意事项或警示语；未根据国家药品监督管理局23号令等有关文件的要求设计包装、标签样稿等问题。9^6, 百拇医药
国家食品药品监督管理局药品审评中心 李计萍 周跃华9^6, 百拇医药
问题二：变更规格的中药注册申请9^6, 百拇医药
变更药品规格的申请属于补充申请的内容。此类申请中存在如下问题：9^6, 百拇医药
1.对原标准中没有处方量或制法、制成总量，没有明确关键工艺的具体工艺参数如溶剂种类、提取次数、药物粉碎与提取的比例(如处方中有的药物一部分粉碎入药，一部分提取后以提取物入药)等的品种，建议先明确以上参数，并提供相应的依据。
2.对处方中有用量超出药典规定的毒性药材的品种，或出现严重毒性，有严重不良反应报道的品种，应慎重考虑其安全性方面的隐患。在没有取得足以支持其安全性的资料时，应慎重考虑申报增加规格。如处方中有含马兜铃酸药材的品种。@l, 百拇医药
3.应说明增加规格的理由。@l, 百拇医药
4.应对新老规格产品在处方、工艺、制成总量、日服生药量等方面进行比较。@l, 百拇医药
5.关于大蜜丸与浓缩丸：因大蜜丸与浓缩丸两者工艺不同，在化学成分上具有一定差别，因此在生药粉制成大蜜丸的基础上增加浓缩丸不宜按增加规格申报。@l, 百拇医药
6.糖衣片改薄膜衣片，规格项中应提供包薄膜衣后的片重规格。@l, 百拇医药
7.稳定性试验应按质量标准和稳定性考察的技术要求进行全面考察，并说明试验所用具体包装。对于多包装品种如瓶装和铝箔包装同时使用，应分别进行稳定性试验。@l, 百拇医药
8.如处方中含有无法定标准的药材，应搞清其药材基源，制定标准，并送省级药检所复核。@l, 百拇医药
9.应根据国家药品监督管理局第23号令等文件要求，设计产品的包装、标签样稿。如同时变更其包装规格，应提供相应资料，包括其包装材料的名称、规格、质量标准、注册证等。@l, 百拇医药
国家食品药品监督管理局药品审评中心 韩炜 阳长明@l, 百拇医药
问题三：需做临床研究的中药补充申请@l, 百拇医药
目前中药注册申请中，补充申请品种逐渐增多，在《药品注册管理办法》(以下简称《办法》)附件四注册事项3、4、6等项目中均有需要进行临床研究的情况。现就此类补充申请中存在的主要问题作一简述。@l, 百拇医药
一、增加药品新的适应症或者功能主治的注册申请(附件四：注册事项3)@l, 百拇医药
《办法》附件四对此类申请分为需要延长用药周期或增加剂量者、国外已有同品种获准使用此适应症者、国内已有同品种获准使用此适应症者三种情况对应进行的研究工作进行了原则规定。@l, 百拇医药
需要说明的是，法规未明确增加适应症但不需要延长用药周期或者增加剂量的情况。根据安全有效的评价原则，此类申请也应提供主要药效学试验资料及文献资料，并进行临床研究。
目前此类申请中普遍存在的问题是：#v;/f, 百拇医药
1.未提供临床前申报资料。以上几种情况均应进行临床研究，按照附件四(二)申报资料项目7中说明，应当按照中药、天然药物、化学药品、生物制品申报资料项目中的要求，在临床前后分别提交所需项目资料。就中药和天然药物而言，应参照附件一申报资料项目中相关的要求提交资料，如临床前药效毒理研究及文献资料，临床方面资料(包括立题目的与依据、临床研究资料综述、临床研究计划与研究方案、临床研究者手册等)。#v;/f, 百拇医药
2.不能正确界定是否属于增加适应症。我们认为以下情况应属于增加适应症：(1)原功能主治为中医术语描述，申请增加西医病名，如原治疗胃痛，现拟增加治疗慢性浅表性胃炎等；(2)原为辅助治疗药，申报修订为治疗药(取消“辅助治疗”字样)；(3)扩大适应范围，如原用于中风急性期治疗，拟增加用于恢复期或后遗症期的治疗；(4)扩大适应人群或增加用于特定人群，前者如增加“儿童用药”，后者如抗辐射药说明书中增加“用于飞行员”等。#v;/f, 百拇医药
二、变更药品规格的注册申请(附件四：注册事项4)#v;/f, 百拇医药
《办法》附件四规定：此类申请“如果改变用法用量或者适用人群，应当提供相应依据，必要时须进行临床研究”。#v;/f, 百拇医药
变更药品规格，其申请理由是多样的。部分申请是为了小儿服用方便，故改为较小规格包装。值得注意的是，很多这类申请的品种，其原规格的标准和说明书中并未推荐可以用于儿童，其改为小规格后说明书增加了儿童的用法用量，如果未有临床研究资料的支持是不妥的。儿童因为其疾病的特点及对药物的反应可能与成人不同，其用药有其特殊的规律性。一般来讲，原说明书中无儿童用法用量者，多无儿童用药的研究数据，因此不能在未进行临床研究的情况下推荐儿童应用。#v;/f, 百拇医药
改变规格后明确了其他特定人群如老人、肝肾功能不全的病人、孕妇等的用法用量，也应进行临床研究。#v;/f, 百拇医药
三、改变工艺的补充申请《办法》附件四规定，此类申请“必要时应当提供药效、急性毒性试验的对比试验资料，根据需要也可以要求完成至少100对随机对照临床试验”。因此如果需要进行临床研究，也需提供临床前的相关资料。#v;/f, 百拇医药
国家食品药品监督管理局药品审评中心 孙晓虹 张磊(李计萍；周跃华；韩炜；阳长明；孙晓虹；张磊 )
申请生产已有国家标准的中药应满足以下基本条件：该品种的国家标准明确，其物质基础与已有国家标准品种一致。目前此类品种的申请还存在一些问题。v.*w|0, 百拇医药
◆国家标准的内容不明确v.*w|0, 百拇医药
申请生产已有国家标准的中药时需注意，国家标准必须明确。常见不明确的内容有：(1)处方及处方剂量不明确，(2)制法中的关键工艺参数不明确，如提取用溶媒的种类、提取次数、纯化方法及条件、药物粉碎部分与提取部分的剂量比例等，(3)制成总量不明确，(4)处方中的药味无法定药材标准，实际使用的药材品种不明确等。以上情况，需明确有关内容并经有关管理部门核实。v.*w|0, 百拇医药
药典经过数次修订，对于有关毒性药材的限量要求更加严格，现有国家标准中部分品种所含毒性药材量已超出现行药典规定的限量。此类品种的安全性缺少进一步研究资料的支持，申请生产需慎重。如：处方中含有马兜铃酸药材的品种，在毒理学研究尚未得出明晰结论前，申请生产更应慎重。此外，处方中含有国家级濒危野生动植物药材的品种，需注意药材是否有合法来源，不能违反国家有关濒危野生动植物保护条例等法规的规定。v.*w|0, 百拇医药
◆工艺研究参数指标不明确v.*w|0, 百拇医药
申请生产已有国家标准的品种，其工艺及关键工艺参数应与国家标准一致。若国家标准中部分参数不明确，应对相关工艺参数进行研究，通过试验予以确定。工艺参数的考察应尽可能反应其对于药品安全性、有效性的影响。工艺研究中常见问题如下：v.*w|0, 百拇医药
1.国家标准中部分工艺参数不明确(如提取用溶媒的用量、提取时间、干燥温度、辅料用量等不明确)的品种，在注册申请时未明确相关工艺参数，或未进行相关实验研究。v.*w|0, 百拇医药
2.确定工艺条件时仅以干浸膏提取率作为考察指标，未选择药物的有效成分或指标成分为考察指标。v.*w|0, 百拇医药
3.考察工艺条件时所用药材量过少，试验误差大，得出的结论不可靠。v.*w|0, 百拇医药
4.改用新设备、新辅料或新的成型工艺时，未对改变前后的产品进行比较研究。v.*w|0, 百拇医药
◆质量标准研究不完善
申请生产已有国家标准的品种，应按中药新药的技术要求对已有标准进行必要的完善和提高。质量标准研究中的常见问题如下：9^6, 百拇医药
1.鉴别：未根据要求对处方中药味进行全面研究，仅建立几个容易鉴别药味的鉴别方法，对处方中的其余药味不作研究；鉴别方法的专属性较差。9^6, 百拇医药
2.检查：处方中含毒剧药时，质量标准中未建立有关毒性成分的限量检查方法；未检测砷盐、重金属的含量；注射剂未进行指纹图谱研究。9^6, 百拇医药
3.含测指标：未建立含量测定方法；含测指标的选择脱离产品的有效性及安全性；未按君、臣、佐、使选择有效成分或指标成分进行定量研究；中西药复方品种未建立化学药的含测方法；所测成分含量小于万分之一，或由于其它原因难以建立单一成分含量测定方法时，未根据具体情况建立浸出物或大类成分的含测方法。9^6, 百拇医药
4.其他：对已有国家标准中的检验方法进行修订时，未明确修订理由，不进行新老方法的比较研究；质量标准的起草说明不够详细，缺少必要的图谱及参考文献等。9^6, 百拇医药
稳定性研究不充分部分申请生产已有国家标准的品种，其稳定性考察没有按修订提高后的质量标准重新进行全面考察；未明确稳定性试验所用具体包装；同时采用多种包装形式的品种(如塑料瓶和铝箔同时使用)，仅对一种包装的样品进行稳定性考察；未进行加速稳定性考察，或考察时间不足3个月。9^6, 百拇医药
此外，还存在对处方中含有毒剧药材、或有不良反应报道的品种，未检索不良反应情况；有不良反应的品种，未在说明书中增加相应的注意事项或警示语；未根据国家药品监督管理局23号令等有关文件的要求设计包装、标签样稿等问题。9^6, 百拇医药
国家食品药品监督管理局药品审评中心 李计萍 周跃华9^6, 百拇医药
问题二：变更规格的中药注册申请9^6, 百拇医药
变更药品规格的申请属于补充申请的内容。此类申请中存在如下问题：9^6, 百拇医药
1.对原标准中没有处方量或制法、制成总量，没有明确关键工艺的具体工艺参数如溶剂种类、提取次数、药物粉碎与提取的比例(如处方中有的药物一部分粉碎入药，一部分提取后以提取物入药)等的品种，建议先明确以上参数，并提供相应的依据。
2.对处方中有用量超出药典规定的毒性药材的品种，或出现严重毒性，有严重不良反应报道的品种，应慎重考虑其安全性方面的隐患。在没有取得足以支持其安全性的资料时，应慎重考虑申报增加规格。如处方中有含马兜铃酸药材的品种。@l, 百拇医药
3.应说明增加规格的理由。@l, 百拇医药
4.应对新老规格产品在处方、工艺、制成总量、日服生药量等方面进行比较。@l, 百拇医药
5.关于大蜜丸与浓缩丸：因大蜜丸与浓缩丸两者工艺不同，在化学成分上具有一定差别，因此在生药粉制成大蜜丸的基础上增加浓缩丸不宜按增加规格申报。@l, 百拇医药
6.糖衣片改薄膜衣片，规格项中应提供包薄膜衣后的片重规格。@l, 百拇医药
7.稳定性试验应按质量标准和稳定性考察的技术要求进行全面考察，并说明试验所用具体包装。对于多包装品种如瓶装和铝箔包装同时使用，应分别进行稳定性试验。@l, 百拇医药
8.如处方中含有无法定标准的药材，应搞清其药材基源，制定标准，并送省级药检所复核。@l, 百拇医药
9.应根据国家药品监督管理局第23号令等文件要求，设计产品的包装、标签样稿。如同时变更其包装规格，应提供相应资料，包括其包装材料的名称、规格、质量标准、注册证等。@l, 百拇医药
国家食品药品监督管理局药品审评中心 韩炜 阳长明@l, 百拇医药
问题三：需做临床研究的中药补充申请@l, 百拇医药
目前中药注册申请中，补充申请品种逐渐增多，在《药品注册管理办法》(以下简称《办法》)附件四注册事项3、4、6等项目中均有需要进行临床研究的情况。现就此类补充申请中存在的主要问题作一简述。@l, 百拇医药
一、增加药品新的适应症或者功能主治的注册申请(附件四：注册事项3)@l, 百拇医药
《办法》附件四对此类申请分为需要延长用药周期或增加剂量者、国外已有同品种获准使用此适应症者、国内已有同品种获准使用此适应症者三种情况对应进行的研究工作进行了原则规定。@l, 百拇医药
需要说明的是，法规未明确增加适应症但不需要延长用药周期或者增加剂量的情况。根据安全有效的评价原则，此类申请也应提供主要药效学试验资料及文献资料，并进行临床研究。
目前此类申请中普遍存在的问题是：#v;/f, 百拇医药
1.未提供临床前申报资料。以上几种情况均应进行临床研究，按照附件四(二)申报资料项目7中说明，应当按照中药、天然药物、化学药品、生物制品申报资料项目中的要求，在临床前后分别提交所需项目资料。就中药和天然药物而言，应参照附件一申报资料项目中相关的要求提交资料，如临床前药效毒理研究及文献资料，临床方面资料(包括立题目的与依据、临床研究资料综述、临床研究计划与研究方案、临床研究者手册等)。#v;/f, 百拇医药
2.不能正确界定是否属于增加适应症。我们认为以下情况应属于增加适应症：(1)原功能主治为中医术语描述，申请增加西医病名，如原治疗胃痛，现拟增加治疗慢性浅表性胃炎等；(2)原为辅助治疗药，申报修订为治疗药(取消“辅助治疗”字样)；(3)扩大适应范围，如原用于中风急性期治疗，拟增加用于恢复期或后遗症期的治疗；(4)扩大适应人群或增加用于特定人群，前者如增加“儿童用药”，后者如抗辐射药说明书中增加“用于飞行员”等。#v;/f, 百拇医药
二、变更药品规格的注册申请(附件四：注册事项4)#v;/f, 百拇医药
《办法》附件四规定：此类申请“如果改变用法用量或者适用人群，应当提供相应依据，必要时须进行临床研究”。#v;/f, 百拇医药
变更药品规格，其申请理由是多样的。部分申请是为了小儿服用方便，故改为较小规格包装。值得注意的是，很多这类申请的品种，其原规格的标准和说明书中并未推荐可以用于儿童，其改为小规格后说明书增加了儿童的用法用量，如果未有临床研究资料的支持是不妥的。儿童因为其疾病的特点及对药物的反应可能与成人不同，其用药有其特殊的规律性。一般来讲，原说明书中无儿童用法用量者，多无儿童用药的研究数据，因此不能在未进行临床研究的情况下推荐儿童应用。#v;/f, 百拇医药
改变规格后明确了其他特定人群如老人、肝肾功能不全的病人、孕妇等的用法用量，也应进行临床研究。#v;/f, 百拇医药
三、改变工艺的补充申请《办法》附件四规定，此类申请“必要时应当提供药效、急性毒性试验的对比试验资料，根据需要也可以要求完成至少100对随机对照临床试验”。因此如果需要进行临床研究，也需提供临床前的相关资料。#v;/f, 百拇医药
国家食品药品监督管理局药品审评中心 孙晓虹 张磊(李计萍；周跃华；韩炜；阳长明；孙晓虹；张磊 )