乙肝病毒感染相关原发性肝癌320例
苏淑慧,王春平, 李迎新,冯永毅, 中国人民解放军解放军302医院内科北京市 100039
项目负责人:苏淑慧,100039, 北京市丰台区西四环中路100号,中国人民解放军解放军302医院内科. guohaoyue@etang.com
电话:010-66933766
收稿日期:2003-03-14 接受日期:2003-04-01
摘要
目的:探讨乙肝病毒感染相关原发性肝癌的临床特征.
, 百拇医药
方法:对320例(男287例，女33例，年龄20-76岁，平均52岁)乙肝病毒感染相关原发性肝癌患者的临床资料进行了回顾研究.
结果:慢性乙肝史者228例(71.2 %)，伴肝硬化者276例(86.2%)，首发症状以肝区疼痛为多，占48.4%，AFP升高226例(71.7%)，ALP升高230例(74.6%)，GGT升高277例(89.9 %). HBsAg、抗HBe、抗HBc阳性者140例(43.7%)，HBsAg 及抗HBc阳性者118例(36.9%)，HBsAg、HBeAg及抗HBc阳性者42例(13.1%). HBV DNA阳性者210例(65.6 %). 肝癌位于肝右叶者213例(66.5%).
结论:有乙肝病史，特别是有肝硬化病史患者，若AFP、ALP、GGT升高，可能提示肝癌发生，应定期行腹部B超、CT或MRI检查.应重视HBsAg及抗HBc阳性患者的定期随访.乙型肝炎病毒复制仍是肝癌的主要致病因素.
, 百拇医药
苏淑慧,王春平, 李迎新,冯永毅. 乙肝病毒感染相关原发性肝癌320例.世界华人消化杂志 2003;11(11):1825-1827
0 引言近年来，随着分子生物学的发展，原发性肝癌与肝炎病毒之间的关系已引起人们的极大兴趣，已有文献报道原发性肝癌的发生与HBV感染有关[1].我院内科1999-11/2003-01共收治乙肝病毒感染相关原发性肝癌患者320例，所有病例乙肝病毒感染指标阳性(包括现症感染和既往感染).诊断符合1999年第四届全国肝癌会议修订的标准[2].现将病例情况作一分析:
1 材料和方法
1.1 材料 1999-11/2003-01乙肝病毒相关肝癌患者320例，男287例，女33例，发病年龄20-76岁，平均52岁.其中40-59岁者211例(65.9%)，60岁以上70例(21.8%)，20-39岁(12.2%).
, 百拇医药
1.2 方法 对320例乙肝病毒感染相关原发性肝癌临床资料包括乙肝感染史、肝癌首发症状、生化检查(血清AFP、ALP、GGT、LDH)、HBV血清学标志(HBV-M)及HBVDNA的定量检测作一统计.HBV 标志物试剂盒购自北京科卫试剂厂，应用ELISA(酶联免疫黏附试验)技术测定;HBV DNA 定量检测采用PCR(聚合酶链反应)-ELISA法检测，试剂盒购自达安科技有限公司，所有操作步骤按说明书进行.参考范围104-1010拷贝/mL，小于104拷贝/mL为阴性.AFP应用ELISA法检测.
2 结果
2.1 乙肝感染史情况 发病前有输血史21例(6.6%)，乙肝家族史167例(52.2%)，乙肝病史228例(71.2%)，从乙肝发展至肝癌时间6-20a 135例(60.5%).
, 百拇医药
2.2 肝癌情况320例均做了腹部B超、腹部CT平扫加增强，其中有46例同时还做了核磁共振，发现肝右叶肝癌213例(66.5%)，弥漫性肝癌59例(18.4 %)，肝左叶肝癌37例(11.5%)，肝方叶肝癌7例，肝顶部肝癌4例.已有肝外转移45例，其中肺转移26例(57.8 %)，肾上腺转移9例，腹膜后淋巴结转移7例，肾转移2例，胸壁转移1例.肝癌伴有肝硬化276例(86.2%).
2.3 肝癌首发症状 肝区痛155例(48.4%)，腹胀90例(28.1%)，乏力、纳差30例(9.3 %)，不明发热14例(4.4%)，消瘦5例(1.6%)，上消化道出血4例(1.3%)，无症状，查体发现22例(6.8%).
2.4 实验室检查 (1) 血清AFP、ALP、GGT、LDH:320例患者有315例检测了AFP，226例(71.7%)有不同程度升高，其中172例(54.6%) AFP大于400ng/mL. 308例查了ALP、GGT、LDH，230例(74.6 %)ALP升高，277例(89.9%)GGT升高，LDH仅有88例升高.(2)HBV 血清学标志及HBVDNA的定量检测:全部病例检测了HBV血清学标志及HBVDNA(表1).
, http://www.100md.com
表1 HBV血清学标志及HBVDNA的定量检测
, 百拇医药
3 讨论已有不少报道表明:乙型肝炎病毒是原发性肝癌的主要病因，HBV直接或间接与肝癌的发生有关[3].我们对320例乙肝病毒感染相关肝癌的患者临床资料进行总结，发现71.2%患者曾有慢性乙肝病史，肝功能反复异常波动，多年后发展至肝硬化(86.2%)，进而癌变，其中有乙肝家族史者占52.2%，提示乙肝母婴传播危害很大，应引起临床工作者重视，及早阻断母婴传播.血清AFP是检测原发性肝癌最敏感和特异的标志物，文献报道伴HBV感染的HCC患者大多数AFP升高[4]，本文统计结果显示AFP升高者达71.7%，其中54.6 %的患者AFP明显升高.另外74.6 %的患者AKP、89.9%的患者GGT升高明显，66.5%患者肝癌位于肝右叶，提示在临床上有乙肝病史，特别是有肝硬化病史患者，发现肝右叶有占位性病变，伴有肝区隐痛，同时AFP、AKP、GGT升高，可能提示肝癌发生，应定期行腹部B超、CT或MRI检查.
本文320例HBV感染相关的HCC患者中，所有病例HBcAb(+)，这与抗HBcIgG在血清中持续时间长，而抗HBcIgM的存在提示HBV处于复制状态这一结论相支持[5].HBsAg(+)、HBeAg(+)、HBcAb(+)组(所谓“大三阳”)、HBsAg(+)、HBeAb(+)、HBcAb(+)组(所谓“小三阳”)、HBsAg(+)、HBc Ab(+)组与HBVDNA关系密切，他们HBVDNA 复制的程度也较高，表明在这三组模式中，HBVDNA整合的可能性极高，其抗HBc的出现可能是HBVDNA整合的一种表现.Liaw et al [5]指出血清抗HBc的出现不是病毒复制的抑制或停止，而是HBVDNA整合的血清学表现，提示肝细胞基因突变机率增加.所以对HBV相关HCC患者应正确认识抗HBc的出现的意义.HBV-M模式分布显示:HBsAg(+)、HBeAb(+)、HBcAb(+)三项阳性率最高为43.7%，其次为HBsAg(+)、HBc Ab(+)组达36.9%，而HBsAg(+)、HBeAg(+)、HBcAb(+)阳性率仅为13.1%，提示尽管在HBV相关的HCC患者中HBeAg阴转使其阳性率明显降低，但HCC发生机制仍然存在.通过HBV DNA的检测，发现HBVDNA阳性率为65.6%，说明HCC体内仍存在病毒复制，可能为肝癌发生的主要原因.分子生物学研究发现,原发性肝癌患者中可见HBV基因整合到肝细胞染色体DNA中致使肝细胞发生癌变[6]，对HBeAg阳性患者，病毒处于高度复制期，无疑HBVDNA在体内拥有高的拷贝数，但在漫长的乙肝感染过程中，随着疾病的不断发展，乙肝病毒基因整合到肝细胞基因组中造成乙肝病毒复制能力下降，外周血中HBVDNA 拷贝数减少[7]，本文结果也显示:124 例患者为低度复制，63例中度复制，仅23例为高度复制，而在这23例高度复制的患者中19例为肝癌早期的大三阳患者，可能提示HBVDNA复制是引起肝组织癌变的一个重要因素.HBeAb阳性表示HBV慢性感染的晚期阶段，HBcAb阳性表示肝内存在HBV并有持续复制，HBsAg、HBeAb及HBcAb三项阳性显然表明HBV慢性持续感染及病毒在体内严重复制，大大增加了HBVDNA整合到肝细胞基因中的可能性，加速了肝硬化及肝癌的发生，因此，对慢性乙肝患者，若未进行过有效的抗病毒治疗，我们不能认为HBeAg转阴，HBVDNA滴度下降，就一定意味着组织学转为良好，文献报道，其与HBeAg阳性患者具有同等高的癌变率，故有人认为HBsAg、HBeAb、HBcAb三项阳性及AFP升高的肝硬化患者提示早期肝癌[8].对此问题及乙肝病毒感染小三阳是否比大三阳更容易发生癌变，值得进一步研究.
, 百拇医药
4 参考文献1 林金容,郑琼珍, 王晓怀.应用巢式PCR检测原发性肝癌患者血清中HCV-RNA.中国现代医学杂志 1997;7:6-7
2 杨秉辉,任正刚. 原发性肝癌诊断标准.中华肝脏病杂志 2000;8: 135
3 Heyward WL, Bender TR, Lanier AP, Francis DP, McMahon BJ, MaynardJE. Serological markers of hepatitis B virus and
Alphafetoprotein levels preceding primaryhepatocellular carcinoma in Alaskan eskimus. Lancet 1982;8304:889
, 百拇医药 4 林金容,郑琼珍, 周兰,王晓怀. 乙型肝炎病毒感染与原发性肝癌及AFP的关系探讨(附140例分析).胃肠病学和肝病学杂志
1999;8:71-72
5 Liaw YF, Tai DI, Chu CM, Lin DY, Sheen IS, Chen TJ, Pao CC. Earlydetection of hepatocellular carcinoma in patients
with chronic type B hepatitis A prospectivestudy. Gastroenterology 1986;90:263-267
6 吕凌,彭文伟, 何树初.肝癌和癌周双份肝组织的HBVDNA整合状况.临床肝胆病杂志 1992;8:63
7 侯金林,梁炽森, 骆抗先,章廉, 周荣,杨守昌. 原位杂交研究慢性乙型肝炎病毒感染者肝组织内HBVDNA清除模式.第一军
医大学学报 1992;12:199
8 周友乾,何学贤, 唐云献,王永明, 段斌,刘威高, 王华忠.422例原发性肝癌与乙肝病毒感染及相关肿瘤标志物的关系.华
南国防医学杂志 2002;16:1-3, http://www.100md.com( 苏淑慧, 王春平, 李迎新, 冯永毅)
项目负责人:苏淑慧,100039, 北京市丰台区西四环中路100号,中国人民解放军解放军302医院内科. guohaoyue@etang.com
电话:010-66933766
收稿日期:2003-03-14 接受日期:2003-04-01
摘要
目的:探讨乙肝病毒感染相关原发性肝癌的临床特征.
, 百拇医药
方法:对320例(男287例，女33例，年龄20-76岁，平均52岁)乙肝病毒感染相关原发性肝癌患者的临床资料进行了回顾研究.
结果:慢性乙肝史者228例(71.2 %)，伴肝硬化者276例(86.2%)，首发症状以肝区疼痛为多，占48.4%，AFP升高226例(71.7%)，ALP升高230例(74.6%)，GGT升高277例(89.9 %). HBsAg、抗HBe、抗HBc阳性者140例(43.7%)，HBsAg 及抗HBc阳性者118例(36.9%)，HBsAg、HBeAg及抗HBc阳性者42例(13.1%). HBV DNA阳性者210例(65.6 %). 肝癌位于肝右叶者213例(66.5%).
结论:有乙肝病史，特别是有肝硬化病史患者，若AFP、ALP、GGT升高，可能提示肝癌发生，应定期行腹部B超、CT或MRI检查.应重视HBsAg及抗HBc阳性患者的定期随访.乙型肝炎病毒复制仍是肝癌的主要致病因素.
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苏淑慧,王春平, 李迎新,冯永毅. 乙肝病毒感染相关原发性肝癌320例.世界华人消化杂志 2003;11(11):1825-1827
0 引言近年来，随着分子生物学的发展，原发性肝癌与肝炎病毒之间的关系已引起人们的极大兴趣，已有文献报道原发性肝癌的发生与HBV感染有关[1].我院内科1999-11/2003-01共收治乙肝病毒感染相关原发性肝癌患者320例，所有病例乙肝病毒感染指标阳性(包括现症感染和既往感染).诊断符合1999年第四届全国肝癌会议修订的标准[2].现将病例情况作一分析:
1 材料和方法
1.1 材料 1999-11/2003-01乙肝病毒相关肝癌患者320例，男287例，女33例，发病年龄20-76岁，平均52岁.其中40-59岁者211例(65.9%)，60岁以上70例(21.8%)，20-39岁(12.2%).
, 百拇医药
1.2 方法 对320例乙肝病毒感染相关原发性肝癌临床资料包括乙肝感染史、肝癌首发症状、生化检查(血清AFP、ALP、GGT、LDH)、HBV血清学标志(HBV-M)及HBVDNA的定量检测作一统计.HBV 标志物试剂盒购自北京科卫试剂厂，应用ELISA(酶联免疫黏附试验)技术测定;HBV DNA 定量检测采用PCR(聚合酶链反应)-ELISA法检测，试剂盒购自达安科技有限公司，所有操作步骤按说明书进行.参考范围104-1010拷贝/mL，小于104拷贝/mL为阴性.AFP应用ELISA法检测.
2 结果
2.1 乙肝感染史情况 发病前有输血史21例(6.6%)，乙肝家族史167例(52.2%)，乙肝病史228例(71.2%)，从乙肝发展至肝癌时间6-20a 135例(60.5%).
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2.2 肝癌情况320例均做了腹部B超、腹部CT平扫加增强，其中有46例同时还做了核磁共振，发现肝右叶肝癌213例(66.5%)，弥漫性肝癌59例(18.4 %)，肝左叶肝癌37例(11.5%)，肝方叶肝癌7例，肝顶部肝癌4例.已有肝外转移45例，其中肺转移26例(57.8 %)，肾上腺转移9例，腹膜后淋巴结转移7例，肾转移2例，胸壁转移1例.肝癌伴有肝硬化276例(86.2%).
2.3 肝癌首发症状 肝区痛155例(48.4%)，腹胀90例(28.1%)，乏力、纳差30例(9.3 %)，不明发热14例(4.4%)，消瘦5例(1.6%)，上消化道出血4例(1.3%)，无症状，查体发现22例(6.8%).
2.4 实验室检查 (1) 血清AFP、ALP、GGT、LDH:320例患者有315例检测了AFP，226例(71.7%)有不同程度升高，其中172例(54.6%) AFP大于400ng/mL. 308例查了ALP、GGT、LDH，230例(74.6 %)ALP升高，277例(89.9%)GGT升高，LDH仅有88例升高.(2)HBV 血清学标志及HBVDNA的定量检测:全部病例检测了HBV血清学标志及HBVDNA(表1).
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表1 HBV血清学标志及HBVDNA的定量检测
| HCC患者HBV-M模式分布 | n (%) | HBV DNA | |||
| 阳性(%) | 定量 (拷贝/mL) | ||||
| 104-106 | 106-108 | 108-1010 | |||
| HBsAg(+)、HBeAg (+)、HBcAb(+) | 42 (13.1) | 38 (90.5) | 8 | 11 | 19 |
| HBsAg(+)、HBeAb(+)、HBc Ab(+) | 140 (43.7) | 88 (62.9) | 64 | 20 | 4 |
| HBsAg(+) 、HBc Ab(+) | 118 (36.9) | 82 (69.5) | 50 | 32 | 0 |
| HBc Ab(+) | 6 (1. 9) | 2 (33.3) | 2 | 0 | 0 |
| HBsAb (+)、HBeAb(+)、HBc Ab(+) | 5 (1.6) | 0 (0. 0) | 0 | 0 | 0 |
| HBsAb (+)、HBc Ab(+) | 9 (2.8) | 0 (0. 0) | 0 | 0 | 0 |
| 合计 | 320 (100) | 210 (65.6) | 124 | 63 | 23 |
, 百拇医药
3 讨论已有不少报道表明:乙型肝炎病毒是原发性肝癌的主要病因，HBV直接或间接与肝癌的发生有关[3].我们对320例乙肝病毒感染相关肝癌的患者临床资料进行总结，发现71.2%患者曾有慢性乙肝病史，肝功能反复异常波动，多年后发展至肝硬化(86.2%)，进而癌变，其中有乙肝家族史者占52.2%，提示乙肝母婴传播危害很大，应引起临床工作者重视，及早阻断母婴传播.血清AFP是检测原发性肝癌最敏感和特异的标志物，文献报道伴HBV感染的HCC患者大多数AFP升高[4]，本文统计结果显示AFP升高者达71.7%，其中54.6 %的患者AFP明显升高.另外74.6 %的患者AKP、89.9%的患者GGT升高明显，66.5%患者肝癌位于肝右叶，提示在临床上有乙肝病史，特别是有肝硬化病史患者，发现肝右叶有占位性病变，伴有肝区隐痛，同时AFP、AKP、GGT升高，可能提示肝癌发生，应定期行腹部B超、CT或MRI检查.
本文320例HBV感染相关的HCC患者中，所有病例HBcAb(+)，这与抗HBcIgG在血清中持续时间长，而抗HBcIgM的存在提示HBV处于复制状态这一结论相支持[5].HBsAg(+)、HBeAg(+)、HBcAb(+)组(所谓“大三阳”)、HBsAg(+)、HBeAb(+)、HBcAb(+)组(所谓“小三阳”)、HBsAg(+)、HBc Ab(+)组与HBVDNA关系密切，他们HBVDNA 复制的程度也较高，表明在这三组模式中，HBVDNA整合的可能性极高，其抗HBc的出现可能是HBVDNA整合的一种表现.Liaw et al [5]指出血清抗HBc的出现不是病毒复制的抑制或停止，而是HBVDNA整合的血清学表现，提示肝细胞基因突变机率增加.所以对HBV相关HCC患者应正确认识抗HBc的出现的意义.HBV-M模式分布显示:HBsAg(+)、HBeAb(+)、HBcAb(+)三项阳性率最高为43.7%，其次为HBsAg(+)、HBc Ab(+)组达36.9%，而HBsAg(+)、HBeAg(+)、HBcAb(+)阳性率仅为13.1%，提示尽管在HBV相关的HCC患者中HBeAg阴转使其阳性率明显降低，但HCC发生机制仍然存在.通过HBV DNA的检测，发现HBVDNA阳性率为65.6%，说明HCC体内仍存在病毒复制，可能为肝癌发生的主要原因.分子生物学研究发现,原发性肝癌患者中可见HBV基因整合到肝细胞染色体DNA中致使肝细胞发生癌变[6]，对HBeAg阳性患者，病毒处于高度复制期，无疑HBVDNA在体内拥有高的拷贝数，但在漫长的乙肝感染过程中，随着疾病的不断发展，乙肝病毒基因整合到肝细胞基因组中造成乙肝病毒复制能力下降，外周血中HBVDNA 拷贝数减少[7]，本文结果也显示:124 例患者为低度复制，63例中度复制，仅23例为高度复制，而在这23例高度复制的患者中19例为肝癌早期的大三阳患者，可能提示HBVDNA复制是引起肝组织癌变的一个重要因素.HBeAb阳性表示HBV慢性感染的晚期阶段，HBcAb阳性表示肝内存在HBV并有持续复制，HBsAg、HBeAb及HBcAb三项阳性显然表明HBV慢性持续感染及病毒在体内严重复制，大大增加了HBVDNA整合到肝细胞基因中的可能性，加速了肝硬化及肝癌的发生，因此，对慢性乙肝患者，若未进行过有效的抗病毒治疗，我们不能认为HBeAg转阴，HBVDNA滴度下降，就一定意味着组织学转为良好，文献报道，其与HBeAg阳性患者具有同等高的癌变率，故有人认为HBsAg、HBeAb、HBcAb三项阳性及AFP升高的肝硬化患者提示早期肝癌[8].对此问题及乙肝病毒感染小三阳是否比大三阳更容易发生癌变，值得进一步研究.
, 百拇医药
4 参考文献1 林金容,郑琼珍, 王晓怀.应用巢式PCR检测原发性肝癌患者血清中HCV-RNA.中国现代医学杂志 1997;7:6-7
2 杨秉辉,任正刚. 原发性肝癌诊断标准.中华肝脏病杂志 2000;8: 135
3 Heyward WL, Bender TR, Lanier AP, Francis DP, McMahon BJ, MaynardJE. Serological markers of hepatitis B virus and
Alphafetoprotein levels preceding primaryhepatocellular carcinoma in Alaskan eskimus. Lancet 1982;8304:889
, 百拇医药 4 林金容,郑琼珍, 周兰,王晓怀. 乙型肝炎病毒感染与原发性肝癌及AFP的关系探讨(附140例分析).胃肠病学和肝病学杂志
1999;8:71-72
5 Liaw YF, Tai DI, Chu CM, Lin DY, Sheen IS, Chen TJ, Pao CC. Earlydetection of hepatocellular carcinoma in patients
with chronic type B hepatitis A prospectivestudy. Gastroenterology 1986;90:263-267
6 吕凌,彭文伟, 何树初.肝癌和癌周双份肝组织的HBVDNA整合状况.临床肝胆病杂志 1992;8:63
7 侯金林,梁炽森, 骆抗先,章廉, 周荣,杨守昌. 原位杂交研究慢性乙型肝炎病毒感染者肝组织内HBVDNA清除模式.第一军
医大学学报 1992;12:199
8 周友乾,何学贤, 唐云献,王永明, 段斌,刘威高, 王华忠.422例原发性肝癌与乙肝病毒感染及相关肿瘤标志物的关系.华
南国防医学杂志 2002;16:1-3, http://www.100md.com( 苏淑慧, 王春平, 李迎新, 冯永毅)
