Survivin与肿瘤
林连捷,郑长青,中国医科大学附属第二医院消化内科 辽宁省沈阳市 110004
项目负责人:郑长青,110004, 辽宁省沈阳市三好街36号,中国医科大学附属第二医院消化内科. zhengchangqing88@163.com
收稿日期:2003-06-28 接受日期:2003-07-24
摘要Survivin是新近发现的结构独特的凋亡抑制蛋白家族成员，具有抑制凋亡和调节细胞分裂的双重功能.他参与细胞的生长和分化，在终末分化成熟的正常成人组织中无表达，又重新表达于多种转化细胞和人类绝大多数常见肿瘤组织中.他与肿瘤的关系密切，此方面的研究是学术界的热点问题，研究包括Survivin在各种肿瘤中的表达，Survivin在肿瘤细胞中的作用机制以及在肿瘤早期诊断和治疗中的应用等.本文介绍Survivin的生物学特性以及与肿瘤相关的研究进展，为肿瘤的诊治带来希望.
林连捷,郑长青.Survivin与肿瘤.世界华人消化杂志 2003;11(12):2027-2029
0 引言新近，凋亡抑制蛋白(inhibitorof apoptosis proteins，IAPs)家族成员Survivin由于他独特的特点引起国内外学者的广泛关注.Survivin 的分布具有明显的组织差异性，在胚胎发育过程中表达，在正常分化成熟的组织中不表达，但在肿瘤中又重新表达.另外，Survivin具有抑制凋亡和调节细胞分裂的双重功能.这两个特点使他与肿瘤的关系密切.下面介绍Survivin的生物学特性和与肿瘤相关的研究进展.
1 Survivin的生物学特性IAPs是一种广泛表达的抑制凋亡的基因家族，存在于所有多细胞生物基因组中，家族成员特点是在结构上的有一个或多个高度保守的大约70氨基酸重复序列的锌指结构，称为杆状病毒IAP重复序列(baculoviralIAP repeat，BIR)，在功能上具有抑制细胞凋亡的作用.目前为止，人类IAPs家族主要有8个成员[1]，即cIAP1、cIAP2、XIAP、NAIP、survivin、apollon 、ML-IAP和ILP-2.大多数IAPs家族成员有2或3个串联的BIR，其相邻的羧基末端含有环指结构，有的还有Caspase募集结构域(caspaserecruitment domain， CARD)以及泛素结合位点.Survivin是在1997年由耶鲁大学的Altieri工作组发现的[2]，结构较独特，只有单一BIR，羧基末端没有环指结构，而是a-螺旋.其基因定位于染色体17q25，有4个外显子和3个内含子，编码142个氨基酸，蛋白大约16.5kD. 研究发现，Survivin在人和鼠的胚胎和发育中的胎儿组织中表达，参与细胞的生长和分化，在终末分化的正常成人组织中无表达[3]，这有利于胚胎和胎儿组织的内稳定和分化.他具有抑制凋亡和调节细胞分裂的双重功能.
2 肿瘤相关的研究目前关于Survivin与肿瘤关系的研究最受重视.多方面研究提示，survivin可能是一种癌基因，参与肿瘤的发生和发展，与某些肿瘤的预后有关，可作为肿瘤诊断和治疗的靶点.此方面的研究主要集中于3方面:Survivin在各种肿瘤中的表达，Survivin在肿瘤细胞中的作用机制以及Survivin在肿瘤早期诊断和治疗中的应用.
2.1 Survivin在肿瘤组织中的表达 Survivin最重要的特点之一是在正常和肿瘤组织中的表达不同.他在胚胎和胎儿组织中强烈表达，在成熟的终末分化的组织中不表达，但重新表达于多种转化细胞和人类绝大多数常见肿瘤组织中.他与肿瘤的分化程度及预后的关系结论不一.
研究表明，胃癌组织中Survivin无论是mRNA水平还是蛋白水平均比癌旁组织表达高[4].在胰腺癌中， Survivin的阳性率为88% (46/52)，与增生指数和凋亡指数均呈线性相关，但与生存情况无关;壶腹癌中，Survivin的阳性率为83%，与增生指数、p53的表达无关[5].在肺小腺癌中(直径小于2cm)，Survivin 的表达与血管浸润有关，并且可作为预后不良的标志[6].69.5 %(41/59)的宫颈癌组织表达Survivin，阳性率与宫颈癌的病理分级和临床分期呈正相关，其过度表达提示预后不良[7].80 % (31/39)胶质瘤表达Survivin，并与凋亡降低有关，70% (27/39)共同表达Survivin和p53，二者表达相关[8].有研究表明Survivin的表达上调与直肠癌凋亡指数下降、总体存活率缩短、预后不良和复发率增加有关[9].还有关于Survivin在食管癌、肝癌、膀胱癌、神经系统肿瘤、软组织肉瘤等多种肿瘤中表达的研究[10-14].
Kato et al [10]研究了51例食管癌病例，发现Survivin高表达的患者平均生存时间为9mo，明显低于Survivin低表达患者的生存期30mo. 多数研究显示Survivin的表达与肿瘤患者预后不良有关，如肺小腺癌[6]、宫颈癌[7]、食管癌[10]、直肠癌[9]及肝癌[11]等.但Okada etal [15]研究133例胃癌病例后，认为他是胃癌患者预后良好的标志，而在有的肿瘤中与预后无关，如胰腺癌[5]及泌尿系移行细胞癌[16].这种不同的结果可能归因于研究的组织来源不同，也可能是样本量不足，因此需要更多的研究得出最终的结论.
至于其与肿瘤组织分化程度的关系，结论尚不统一.有研究表明，其与肿瘤组织分化有关，如宫颈癌[7].我们研究Survivin在188例大肠良、恶性肿瘤中的作用时发现，Survivin蛋白主要定位于大肠腺瘤伴非典型增生和腺癌细胞的细胞质中，在正常大肠上皮细胞中不表达.在大肠正常黏膜→轻度非典型增生→重度非典型增生→腺癌的过程中Survivin表达阳性率逐渐增高，分别是0.0%、31.7 %、56.7%和63.2 %.Survivin在不同分化程度的腺癌中表达阳性率无明显差异，而且Survivin表达强度与大肠腺癌分化程度无关系.即Survivin的表达发生在大肠腺癌恶性转化的早期，在癌变过程中起重要作用，但与腺癌分化程度无关[17].
2.2 Survivin在肿瘤细胞中的作用机制 关于Survivin的作用机制涉及多方面.Survivin 具有调节细胞分裂和抑制细胞凋亡的双重作用.
在G2-M期，Survivin表达上调40多倍.Giodini et al [18]认为Survivin控制微管系统的稳定性和有丝分裂纺锤体的形成，因而影响细胞分裂.因此， Survivin有助于肿瘤细胞逃离G2-M期检控点而达到无限增生.有研究[19]认为Survivin在有丝分裂过程中通过羧基末端的长a-螺旋与纺锤体、中心体和中间体结合.有学者[20]认为Survivin分裂中期定位于染色体的着丝粒，后期于中心纺锤体的中间带上，在细胞分裂时在中间体上，即是一种Passenger蛋白. 最近的研究认为，在有丝分裂中Survivin存在于不同的亚细胞池中，80%与有丝分裂中期的中心体和微管结合发挥主要作用.另外，Survivin可能参与细胞有丝分裂的多方面，不仅在微管系统中起重要作用，而且参与胞质分裂.
Survivin具有细胞保护作用，抑制多种刺激诱导的细胞凋亡.Grossman et al [21]研究转基因鼠的角质细胞中Survivin的作用，发现转基因鼠的角细胞的分化和增生均正常，即不影响正常条件下的发展过程，但可阻断放射线诱导的凋亡，而且Survivin可取代p53基因第二个等位基因的丢失.Olie et al [22]研究靶向Survivin的反义寡核苷酸对肺腺癌细胞株的作用，发现凋亡增加，Caspase-3活性提高，细胞增生受抑制，对化疗药物敏感性增加.Caspase是细胞凋亡的核心机制，级联式激活，参与凋亡降解期中重要底物的剪切.有人认为Survivin可能结合caspase-9从而抑制其活性[23]，有人认为他直接抑制caspase-3、caspase-7[24].有研究认为Survivin可以使肿瘤血管内皮细胞对化疗药物产生抵抗，保护内皮细胞不受化疗药物诱导的凋亡的影响，在肿瘤血管生成中起重要作用[25].有关他与p53 [26]、细胞因子[27]等物质的相互作用也有报道.因此，推断多种癌基因信号传导通路导致Survivin激活，在多种类型肿瘤组织中高表达，并通过多种方式发挥作用.但他发挥作用的具体环节有待于进一步深入研究.
2.3 Survivin在肿瘤早期诊断和治疗中的应用 Survivin在正常的成熟组织中不表达，但在多种肿瘤中广泛表达，这使其可作为肿瘤标志物用于早期诊断，并且可应用靶向Survivin进行抗肿瘤治疗.
应用免疫组化技术检测肿瘤标本中的Survivin可作为多数肿瘤的复发和预后指标.另有研究结果显示，在新发和复发膀胱癌患者尿液中可检测到Survivin的表达，敏感性是100%，特异性是95%，阳性表达的患者复发率高，代表预后不良.因此，检测尿液中的Survivin可以作为一种早期、非侵入的诊断膀胱癌的方法[28].在恶性血液病中76% (16/21)患者的血液中可检测到SurvivinmRNA[27]. 由于Survivin在正常分化成熟的组织中没有表达，而在肿瘤组织中广泛表达，因此肿瘤患者机体免疫系统将视他为非己蛋白而产生免疫反应，因此可以检测血液中的循环抗体.目前关于Survivin在肿瘤早期诊断中的研究刚刚起步，尚缺乏大规模的定量研究.Rohayem et al [29]应用ELISA法检测51例肺癌和49例结肠癌患者的血清中Survivin和P53抗体，发现Survivin抗体的阳性率分别是21.6%(11/51)和8.2% (4/49)，p53抗体阳性率分别是7.8% (4/51)和18.4% (9/49)，同时检测Survivin和P53的抗体阳性率明显提高(肺癌组29.4%，结肠癌组26.6%. Yagihashi etal [30]研究63例胃肠道肿瘤和33例健康人的血清，39.7% (25/63)的患者血清中可检测到Survivin的抗体，而正常对照组中没有检测到.
由于Survivin在肿瘤中选择性表达，并且是其生存所必需的，抑制Survivin足以诱导细胞自发性凋亡，这是其他抑制凋亡的基因所不具备的特点，如抑制bcl-2只能提高细胞对凋亡的敏感性，但不足以诱导凋亡，因此他在肿瘤靶向治疗中的可能作用吸引了学者们的注意力.Grossman et al [31]应用Survivin突变(T34A)的腺病毒转染多种黑色素瘤细胞株，引起细胞自发性凋亡，促进化疗药物诱导的细胞死亡，并且抑制接种黑色素瘤细胞株的免疫缺陷鼠肿瘤的生长，对肿瘤治疗有益.Mesri et al [32]的研究显示在肿瘤血管生成过程中，靶向Survivin可以促进内皮细胞的凋亡.应用Survivin突变的腺病毒转染多种细胞株，导致乳腺、肺、前列腺、宫颈等癌细胞株产生自发性凋亡，线粒体细胞色素C释放，caspase-9裂解，caspase-3催化活性增加，但对正常纤维细胞、平滑肌细胞及内皮细胞均无影响.即Survivin突变的腺病毒可通过增加caspase-3而诱导肿瘤细胞凋亡，减少增生，但不影响正常细胞的增生和凋亡[33].最新研究显示Survivin磷酸化缺失突变Thr(34)→Ala抑制异种接种乳腺癌的小鼠肿瘤的生长，不依赖p53而加强抗癌药物对肿瘤诱导凋亡的作用.更重要的是，这种治疗无毒性作用[34].因此，靶向survivin有可能是一种理想的肿瘤治疗策略[35].Survivin作为一种新的凋亡抑制因子，其细胞内定位的复杂性、在细胞凋亡和细胞分裂中的双重功能，作用机制的独特性及与肿瘤的关系已引起国内外研究机构的广泛关注.但由于该研究尚处于起步阶段，有许多问题有待进一步研究，如Survivin抗凋亡的具体环节，在肿瘤早期诊断中的临床应用价值，针对Survivin的靶向治疗的可行性等.因此深入而细致的研究将对认识肿瘤的发生和发展有重要意义，并为肿瘤的诊断和治疗奠定坚实的基础.
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项目负责人:郑长青,110004, 辽宁省沈阳市三好街36号,中国医科大学附属第二医院消化内科. zhengchangqing88@163.com
收稿日期:2003-06-28 接受日期:2003-07-24
摘要Survivin是新近发现的结构独特的凋亡抑制蛋白家族成员，具有抑制凋亡和调节细胞分裂的双重功能.他参与细胞的生长和分化，在终末分化成熟的正常成人组织中无表达，又重新表达于多种转化细胞和人类绝大多数常见肿瘤组织中.他与肿瘤的关系密切，此方面的研究是学术界的热点问题，研究包括Survivin在各种肿瘤中的表达，Survivin在肿瘤细胞中的作用机制以及在肿瘤早期诊断和治疗中的应用等.本文介绍Survivin的生物学特性以及与肿瘤相关的研究进展，为肿瘤的诊治带来希望.
林连捷,郑长青.Survivin与肿瘤.世界华人消化杂志 2003;11(12):2027-2029
0 引言新近，凋亡抑制蛋白(inhibitorof apoptosis proteins，IAPs)家族成员Survivin由于他独特的特点引起国内外学者的广泛关注.Survivin 的分布具有明显的组织差异性，在胚胎发育过程中表达，在正常分化成熟的组织中不表达，但在肿瘤中又重新表达.另外，Survivin具有抑制凋亡和调节细胞分裂的双重功能.这两个特点使他与肿瘤的关系密切.下面介绍Survivin的生物学特性和与肿瘤相关的研究进展.
1 Survivin的生物学特性IAPs是一种广泛表达的抑制凋亡的基因家族，存在于所有多细胞生物基因组中，家族成员特点是在结构上的有一个或多个高度保守的大约70氨基酸重复序列的锌指结构，称为杆状病毒IAP重复序列(baculoviralIAP repeat，BIR)，在功能上具有抑制细胞凋亡的作用.目前为止，人类IAPs家族主要有8个成员[1]，即cIAP1、cIAP2、XIAP、NAIP、survivin、apollon 、ML-IAP和ILP-2.大多数IAPs家族成员有2或3个串联的BIR，其相邻的羧基末端含有环指结构，有的还有Caspase募集结构域(caspaserecruitment domain， CARD)以及泛素结合位点.Survivin是在1997年由耶鲁大学的Altieri工作组发现的[2]，结构较独特，只有单一BIR，羧基末端没有环指结构，而是a-螺旋.其基因定位于染色体17q25，有4个外显子和3个内含子，编码142个氨基酸，蛋白大约16.5kD. 研究发现，Survivin在人和鼠的胚胎和发育中的胎儿组织中表达，参与细胞的生长和分化，在终末分化的正常成人组织中无表达[3]，这有利于胚胎和胎儿组织的内稳定和分化.他具有抑制凋亡和调节细胞分裂的双重功能.
2 肿瘤相关的研究目前关于Survivin与肿瘤关系的研究最受重视.多方面研究提示，survivin可能是一种癌基因，参与肿瘤的发生和发展，与某些肿瘤的预后有关，可作为肿瘤诊断和治疗的靶点.此方面的研究主要集中于3方面:Survivin在各种肿瘤中的表达，Survivin在肿瘤细胞中的作用机制以及Survivin在肿瘤早期诊断和治疗中的应用.
2.1 Survivin在肿瘤组织中的表达 Survivin最重要的特点之一是在正常和肿瘤组织中的表达不同.他在胚胎和胎儿组织中强烈表达，在成熟的终末分化的组织中不表达，但重新表达于多种转化细胞和人类绝大多数常见肿瘤组织中.他与肿瘤的分化程度及预后的关系结论不一.
研究表明，胃癌组织中Survivin无论是mRNA水平还是蛋白水平均比癌旁组织表达高[4].在胰腺癌中， Survivin的阳性率为88% (46/52)，与增生指数和凋亡指数均呈线性相关，但与生存情况无关;壶腹癌中，Survivin的阳性率为83%，与增生指数、p53的表达无关[5].在肺小腺癌中(直径小于2cm)，Survivin 的表达与血管浸润有关，并且可作为预后不良的标志[6].69.5 %(41/59)的宫颈癌组织表达Survivin，阳性率与宫颈癌的病理分级和临床分期呈正相关，其过度表达提示预后不良[7].80 % (31/39)胶质瘤表达Survivin，并与凋亡降低有关，70% (27/39)共同表达Survivin和p53，二者表达相关[8].有研究表明Survivin的表达上调与直肠癌凋亡指数下降、总体存活率缩短、预后不良和复发率增加有关[9].还有关于Survivin在食管癌、肝癌、膀胱癌、神经系统肿瘤、软组织肉瘤等多种肿瘤中表达的研究[10-14].
Kato et al [10]研究了51例食管癌病例，发现Survivin高表达的患者平均生存时间为9mo，明显低于Survivin低表达患者的生存期30mo. 多数研究显示Survivin的表达与肿瘤患者预后不良有关，如肺小腺癌[6]、宫颈癌[7]、食管癌[10]、直肠癌[9]及肝癌[11]等.但Okada etal [15]研究133例胃癌病例后，认为他是胃癌患者预后良好的标志，而在有的肿瘤中与预后无关，如胰腺癌[5]及泌尿系移行细胞癌[16].这种不同的结果可能归因于研究的组织来源不同，也可能是样本量不足，因此需要更多的研究得出最终的结论.
至于其与肿瘤组织分化程度的关系，结论尚不统一.有研究表明，其与肿瘤组织分化有关，如宫颈癌[7].我们研究Survivin在188例大肠良、恶性肿瘤中的作用时发现，Survivin蛋白主要定位于大肠腺瘤伴非典型增生和腺癌细胞的细胞质中，在正常大肠上皮细胞中不表达.在大肠正常黏膜→轻度非典型增生→重度非典型增生→腺癌的过程中Survivin表达阳性率逐渐增高，分别是0.0%、31.7 %、56.7%和63.2 %.Survivin在不同分化程度的腺癌中表达阳性率无明显差异，而且Survivin表达强度与大肠腺癌分化程度无关系.即Survivin的表达发生在大肠腺癌恶性转化的早期，在癌变过程中起重要作用，但与腺癌分化程度无关[17].
2.2 Survivin在肿瘤细胞中的作用机制 关于Survivin的作用机制涉及多方面.Survivin 具有调节细胞分裂和抑制细胞凋亡的双重作用.
在G2-M期，Survivin表达上调40多倍.Giodini et al [18]认为Survivin控制微管系统的稳定性和有丝分裂纺锤体的形成，因而影响细胞分裂.因此， Survivin有助于肿瘤细胞逃离G2-M期检控点而达到无限增生.有研究[19]认为Survivin在有丝分裂过程中通过羧基末端的长a-螺旋与纺锤体、中心体和中间体结合.有学者[20]认为Survivin分裂中期定位于染色体的着丝粒，后期于中心纺锤体的中间带上，在细胞分裂时在中间体上，即是一种Passenger蛋白. 最近的研究认为，在有丝分裂中Survivin存在于不同的亚细胞池中，80%与有丝分裂中期的中心体和微管结合发挥主要作用.另外，Survivin可能参与细胞有丝分裂的多方面，不仅在微管系统中起重要作用，而且参与胞质分裂.
Survivin具有细胞保护作用，抑制多种刺激诱导的细胞凋亡.Grossman et al [21]研究转基因鼠的角质细胞中Survivin的作用，发现转基因鼠的角细胞的分化和增生均正常，即不影响正常条件下的发展过程，但可阻断放射线诱导的凋亡，而且Survivin可取代p53基因第二个等位基因的丢失.Olie et al [22]研究靶向Survivin的反义寡核苷酸对肺腺癌细胞株的作用，发现凋亡增加，Caspase-3活性提高，细胞增生受抑制，对化疗药物敏感性增加.Caspase是细胞凋亡的核心机制，级联式激活，参与凋亡降解期中重要底物的剪切.有人认为Survivin可能结合caspase-9从而抑制其活性[23]，有人认为他直接抑制caspase-3、caspase-7[24].有研究认为Survivin可以使肿瘤血管内皮细胞对化疗药物产生抵抗，保护内皮细胞不受化疗药物诱导的凋亡的影响，在肿瘤血管生成中起重要作用[25].有关他与p53 [26]、细胞因子[27]等物质的相互作用也有报道.因此，推断多种癌基因信号传导通路导致Survivin激活，在多种类型肿瘤组织中高表达，并通过多种方式发挥作用.但他发挥作用的具体环节有待于进一步深入研究.
2.3 Survivin在肿瘤早期诊断和治疗中的应用 Survivin在正常的成熟组织中不表达，但在多种肿瘤中广泛表达，这使其可作为肿瘤标志物用于早期诊断，并且可应用靶向Survivin进行抗肿瘤治疗.
应用免疫组化技术检测肿瘤标本中的Survivin可作为多数肿瘤的复发和预后指标.另有研究结果显示，在新发和复发膀胱癌患者尿液中可检测到Survivin的表达，敏感性是100%，特异性是95%，阳性表达的患者复发率高，代表预后不良.因此，检测尿液中的Survivin可以作为一种早期、非侵入的诊断膀胱癌的方法[28].在恶性血液病中76% (16/21)患者的血液中可检测到SurvivinmRNA[27]. 由于Survivin在正常分化成熟的组织中没有表达，而在肿瘤组织中广泛表达，因此肿瘤患者机体免疫系统将视他为非己蛋白而产生免疫反应，因此可以检测血液中的循环抗体.目前关于Survivin在肿瘤早期诊断中的研究刚刚起步，尚缺乏大规模的定量研究.Rohayem et al [29]应用ELISA法检测51例肺癌和49例结肠癌患者的血清中Survivin和P53抗体，发现Survivin抗体的阳性率分别是21.6%(11/51)和8.2% (4/49)，p53抗体阳性率分别是7.8% (4/51)和18.4% (9/49)，同时检测Survivin和P53的抗体阳性率明显提高(肺癌组29.4%，结肠癌组26.6%. Yagihashi etal [30]研究63例胃肠道肿瘤和33例健康人的血清，39.7% (25/63)的患者血清中可检测到Survivin的抗体，而正常对照组中没有检测到.
由于Survivin在肿瘤中选择性表达，并且是其生存所必需的，抑制Survivin足以诱导细胞自发性凋亡，这是其他抑制凋亡的基因所不具备的特点，如抑制bcl-2只能提高细胞对凋亡的敏感性，但不足以诱导凋亡，因此他在肿瘤靶向治疗中的可能作用吸引了学者们的注意力.Grossman et al [31]应用Survivin突变(T34A)的腺病毒转染多种黑色素瘤细胞株，引起细胞自发性凋亡，促进化疗药物诱导的细胞死亡，并且抑制接种黑色素瘤细胞株的免疫缺陷鼠肿瘤的生长，对肿瘤治疗有益.Mesri et al [32]的研究显示在肿瘤血管生成过程中，靶向Survivin可以促进内皮细胞的凋亡.应用Survivin突变的腺病毒转染多种细胞株，导致乳腺、肺、前列腺、宫颈等癌细胞株产生自发性凋亡，线粒体细胞色素C释放，caspase-9裂解，caspase-3催化活性增加，但对正常纤维细胞、平滑肌细胞及内皮细胞均无影响.即Survivin突变的腺病毒可通过增加caspase-3而诱导肿瘤细胞凋亡，减少增生，但不影响正常细胞的增生和凋亡[33].最新研究显示Survivin磷酸化缺失突变Thr(34)→Ala抑制异种接种乳腺癌的小鼠肿瘤的生长，不依赖p53而加强抗癌药物对肿瘤诱导凋亡的作用.更重要的是，这种治疗无毒性作用[34].因此，靶向survivin有可能是一种理想的肿瘤治疗策略[35].Survivin作为一种新的凋亡抑制因子，其细胞内定位的复杂性、在细胞凋亡和细胞分裂中的双重功能，作用机制的独特性及与肿瘤的关系已引起国内外研究机构的广泛关注.但由于该研究尚处于起步阶段，有许多问题有待进一步研究，如Survivin抗凋亡的具体环节，在肿瘤早期诊断中的临床应用价值，针对Survivin的靶向治疗的可行性等.因此深入而细致的研究将对认识肿瘤的发生和发展有重要意义，并为肿瘤的诊断和治疗奠定坚实的基础.
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