从生物等效性研究中存在的问题谈如何提高我国已有国家标准药品的质量
已有国家标准药品，顾名思义，就是国内已经获得批准上市药品。已上市药品在当初获得批准上市时，已经经过了充分的药学、药理毒理以及临床试验研究，证实了它在人体应用的安全有效性。因此，当仿制生产一个已上市药品，无须再重复进行大量的药理毒理和临床研究去证实它的安全有效性，仅需进行一些验证性的研究来证实它和已上市药达到同样的质量标准，具有相同的有效性和安全性，从而能保证患者在使用不同厂家生产的含同一活性成分的产品时能达到同样的治疗效果。故而等效性研究便成为已有国家标准药研发和评价中的重要内容。3r, http://www.100md.com
生物等效性(Bioequivalence BE)是指两制剂在相同试验条件下，服用相同分子剂量，其活性成分在吸收程度和速度上无显著性差异，它是验证制剂质量的重要指标。当一个专利药过了保护期后，往往有多个厂家申请仿制生产，这时厂家必须提供足够的资料证明，拟上市制剂与原专利制剂在物质结构上是同质的，在制剂上是生物等效的。3r, http://www.100md.com
当前，世界许多国家都针对仿制产品提出了简化的申报程序和申报资料。我国在2002年颁布的新《药品注册管理办法》第四章及附件2中也对其临床研究内容提出了明确规定：已有国家标准药品中，口服固体制剂一般应当进行人体生物等效性研究，注射剂等其他非口服固体制剂，所用辅料和生产工艺与已上市药品一致的，可以免临床研究。3r, http://www.100md.com
但我们在对已有国家标准药品生物等效性研究资料审评中发现以下几个问题不容忽视：3r, http://www.100md.com
■生物等效性研究豁免问题3r, http://www.100md.com
经常遇到申报单位咨询是否可以豁免人体生物等效性研究或用体外溶出度的方法来证实其生物等效性。关于这点，主要应从是否存在导致拟上市药品和被仿制药品不等效的因素来考虑。3r, http://www.100md.com
正如前面所述，生物等效性研究的目的是为了证实两制剂在吸收程度和速度上无显著性差异，是保证后研发产品可代替原创产品使用的重要依据。一般来讲，口服固体制剂应当进行人体生物等效性研究，因为不同厂家所采用的处方工艺不同可能会影响药物活性成分在体内的崩解释放吸收过程，从而导致生物利用度的不同，产生安全有效性的差异。但对于某些固体制剂，如以水溶性好的主药制成的颗粒剂，是以水完全溶解后服用，已经不存在体内释放吸收过程，是可以考虑不进行人体生物等效性研究的。而对多数静脉注射剂，一般不存在体内释放吸收过程，通过严格的药学质量控制手段可说明与上市产品具有同样的安全性和有效性，所以被认为是已经自我证明生物等效的，一般可以免做生物等效性研究。但如果采用了会影响活性成分体内行为的特殊处方和/或工艺的静脉制剂或者辅料的特殊性影响到制剂使用的安全性等情况，同样还是应该进行相应的研究。
■生物等效性试验xed, 百拇医药
1.关于方法的选择生物等效研究一般采用生物利用度比较研究的方法，通过测量不同时间点生物样本(如血浆、血清)中药物含量，来获得AUC、Cmax、Tmax等反映系统暴露量的指标，再采用根据临床经验预先制订的等效标准和限度来评价拟上市药和被仿制药是否为等效制剂。该方法基于这样的假设：在同一试验对象，给予含同样活性成分剂量的药物如能产生同样的药物浓度时间曲线，那么在作用部位便可达到同样的药物浓度，在临床上便可以产生同样的安全性和有效性。因此通过测量药代数据便可用来替代治疗结果来判断药物制剂的等效性。这是目前国际公认的，证实所申请制剂与被仿制制剂是否等效性最为简便有效的方法。xed, 百拇医药
在无可行的药代研究方法建立生物等效性研究时，也可考虑用临床比较试验、药效动力学研究方法来证实其生物等效性。用临床试验来证实药品的安全有效性是最为直接的办法，例如原《新药审批办法》中要求的60对临床比较试验就是一种等效性验证研究。但由于这种比较试验的病例数相对较少，缺乏足够灵敏性，同时因为有时候缺乏一个可定量的检测指标，因此从经济和效能角度比不上生物利用度等效性试验。对于某些产品，在建立了制剂的体内外相关性(即制剂的体内吸收度与其体外溶出度或释放度具有相关性)的情况下，也可以仅采用体外溶出度比较研究的方法来证实两产品的等效性，但这仅限于某些产品上市后出现变更的补充申请，毕竟体外不能完全代替体内，该方法不宜推广使用。xed, 百拇医药
2.关于受试者的例数xed, 百拇医药
目前要求受试者例数一般为18-24例，这对于大多数药品来讲，是符合统计学要求的。但对某些变异比较大的药物，18-24例可能是不够的，而且因为例数少，很可能会出现假阴性结果，即将原本为生物等效制剂误判为生物不等效制剂。但许多研究单位往往为了经济方面的考虑而采用目前要求的例数的最低限度，忽视了药品本身的个体差异，结果反而导致了不等效的结果出现，造成评价的困难。事实上，一个试验的例数多少是由显著性水平(α值)、把握度(1-β值)以及两药等效性检验中检测指标的变异性(CV%)和差别(θ)来决定的，变异性和差别越大所需例数越多。xed, 百拇医药
3.关于参比制剂的选择xed, 百拇医药
参比制剂的选择在生物等效性研究中非常关键，直接影响到结果的判断，因为只有参比制剂合格，和它等效的产品才能同样合格。现行指导原则要求选择原创药或已上市主导产品作为参比制剂。但当国外原创药没有在国内上市时，只好选择国内产品，而国内销售市场好的产品很大程度上与销售手段有关，主导产品又如何界定？因此，国内的生物等效性研究多任意购买市售产品作为参比制剂。当A药与B药比较，后者在前者80%范围内，B药再与C药比较，C药又在B药80%范围内，如此类推下去，当A药与E药比较时，可能差别已经远不止80%了，但单独就某一厂家申报品种来说，又确实通过了等效检验可批准上市。因此，尽管每年有大量具生物等效制剂获准生产，但不同厂家生产的制剂质量却参差不齐。国外则相反，美国FDA很早就建立了参比制剂目录(-orangebook)，只有载入orangebook的产品才能作为参比制剂。同时有非常完善的药品质量监管体系，企业作为主体人，直接与产品质量挂钩，因此企业会主动提高自己产品的质量，消费者对仿制产品很放心，愿意使用又便宜又安全有效的仿制药。因此建立我国自己的参比制剂目录已迫在眉睫。
4.关于实验数据的提供%., http://www.100md.com
对于一个生物等效性试验，血药浓度检测方法是否灵敏、专一、可靠，同样是非常关键的。目前对生物等效性试验临床报告要求提供的数据仅有很少的方法学考核数据，以及全部受试者的不同时间点浓度及其药时曲线。比如对于色谱检测法的考核，仅提供三张色谱图(空白生物样本色谱图、加入标准品后色谱图以及受试者服药后色谱图)反映方法的特异性和高中低三个浓度的重复测定五次的日内日间差异数据反映准确度和精密度，有些资料甚至更少，基本没有关于方法学质量控制的数据，这对于方法的评价是远远不够的。因此，有必要要求申报定位在提交的临床研究报告中提供更为充分的至少能反映数据可靠性的方法学考核资料。%., http://www.100md.com
5.关于结果的评价%., http://www.100md.com
重结果、轻评价是当前申报资料中普遍存在的问题。许多资料中仅将结果罗列出来，而没有分析的过程，而对于出现不等效的情况，表现出更多的是担心不能通过审评，而缺乏具体问题具体分析的过程。例如出现AUC不等效，超过参比制剂的生物利用度的情况，其实，这时可从两种角度考虑：1).参比制剂是否本身即为生物利用度低的产品，因而导致试验药相对生物利用度提高，因为在目前尚未建立严格的参比制剂数据库这是完全有可能的；2).参比制剂质量符合要求，试验药确实超生物利用度，这时应考虑进行改变处方和工艺的研究或降低剂量进一步进行相对生物利用度研究，摸索出等效的给药剂量。如出现Cmax不等效，则应考虑其安全范围，如药物安全范围大，量效关系平缓，是可以允许提高。至于Tmax，很多药物都是多次服药，单次给药的药物对结果评价影响不大，而且因为采样点的设计，也会导致差异，因此Tmax出现一定程度的差异，是可以允许的，但对某些需要立即起效的药物，则应该谨慎对待。%., http://www.100md.com
前述主要是列举了一些生物等效性研究中常见的可能会导致结果评价偏差，因而导致产品质量下降的问题。其实，国内目前在生物等效性研究方法手段上已经较为成熟，与国什罹嗖⒉淮蟆U嬲岣咭延泄冶曜家┢返闹柿浚鲆揽?br>提高生物等效性研究技术要求是不够的。生物等效性研究只是作为一个验证制剂质量的手段，仅仅是已有国家标准药品上市前最后一研究阶段，是否能达到与原创药生物等效，更为重要的是从最开始的处方筛选、生产工艺条件以及质量研究考察等着手，避免最后出现不等效的情况。研制单位应从主观意识上重视已有国家标准药品的研发。这类药品因为一般不需要药理毒理研发投入，因而价格相对原创药低，但这并不意味着对其质量要求也下降。事实上，对比其他国家对仿制产品的质量要求就可以发现，他们对仿制药品的质量控制要求与新药是一样，只是在申报程序和资料上有所简化。我国目前药品的开发仍以仿制为主，创新为辅，已有国家标准药品在市场上占了较大比重，毕竟只有少部分人群能承受昂贵的进口药，因此已有国家标准药品的质量与人民用药安全息息相关。只有从根本意识上重视，才能真正提高已有国家标准药品的质量，保障广大人民用药安全。%., http://www.100md.com
国家食品药品监督管理局药品审评中心 陈晓媛(陈晓媛 )
生物等效性(Bioequivalence BE)是指两制剂在相同试验条件下，服用相同分子剂量，其活性成分在吸收程度和速度上无显著性差异，它是验证制剂质量的重要指标。当一个专利药过了保护期后，往往有多个厂家申请仿制生产，这时厂家必须提供足够的资料证明，拟上市制剂与原专利制剂在物质结构上是同质的，在制剂上是生物等效的。3r, http://www.100md.com
当前，世界许多国家都针对仿制产品提出了简化的申报程序和申报资料。我国在2002年颁布的新《药品注册管理办法》第四章及附件2中也对其临床研究内容提出了明确规定：已有国家标准药品中，口服固体制剂一般应当进行人体生物等效性研究，注射剂等其他非口服固体制剂，所用辅料和生产工艺与已上市药品一致的，可以免临床研究。3r, http://www.100md.com
但我们在对已有国家标准药品生物等效性研究资料审评中发现以下几个问题不容忽视：3r, http://www.100md.com
■生物等效性研究豁免问题3r, http://www.100md.com
经常遇到申报单位咨询是否可以豁免人体生物等效性研究或用体外溶出度的方法来证实其生物等效性。关于这点，主要应从是否存在导致拟上市药品和被仿制药品不等效的因素来考虑。3r, http://www.100md.com
正如前面所述，生物等效性研究的目的是为了证实两制剂在吸收程度和速度上无显著性差异，是保证后研发产品可代替原创产品使用的重要依据。一般来讲，口服固体制剂应当进行人体生物等效性研究，因为不同厂家所采用的处方工艺不同可能会影响药物活性成分在体内的崩解释放吸收过程，从而导致生物利用度的不同，产生安全有效性的差异。但对于某些固体制剂，如以水溶性好的主药制成的颗粒剂，是以水完全溶解后服用，已经不存在体内释放吸收过程，是可以考虑不进行人体生物等效性研究的。而对多数静脉注射剂，一般不存在体内释放吸收过程，通过严格的药学质量控制手段可说明与上市产品具有同样的安全性和有效性，所以被认为是已经自我证明生物等效的，一般可以免做生物等效性研究。但如果采用了会影响活性成分体内行为的特殊处方和/或工艺的静脉制剂或者辅料的特殊性影响到制剂使用的安全性等情况，同样还是应该进行相应的研究。
■生物等效性试验xed, 百拇医药
1.关于方法的选择生物等效研究一般采用生物利用度比较研究的方法，通过测量不同时间点生物样本(如血浆、血清)中药物含量，来获得AUC、Cmax、Tmax等反映系统暴露量的指标，再采用根据临床经验预先制订的等效标准和限度来评价拟上市药和被仿制药是否为等效制剂。该方法基于这样的假设：在同一试验对象，给予含同样活性成分剂量的药物如能产生同样的药物浓度时间曲线，那么在作用部位便可达到同样的药物浓度，在临床上便可以产生同样的安全性和有效性。因此通过测量药代数据便可用来替代治疗结果来判断药物制剂的等效性。这是目前国际公认的，证实所申请制剂与被仿制制剂是否等效性最为简便有效的方法。xed, 百拇医药
在无可行的药代研究方法建立生物等效性研究时，也可考虑用临床比较试验、药效动力学研究方法来证实其生物等效性。用临床试验来证实药品的安全有效性是最为直接的办法，例如原《新药审批办法》中要求的60对临床比较试验就是一种等效性验证研究。但由于这种比较试验的病例数相对较少，缺乏足够灵敏性，同时因为有时候缺乏一个可定量的检测指标，因此从经济和效能角度比不上生物利用度等效性试验。对于某些产品，在建立了制剂的体内外相关性(即制剂的体内吸收度与其体外溶出度或释放度具有相关性)的情况下，也可以仅采用体外溶出度比较研究的方法来证实两产品的等效性，但这仅限于某些产品上市后出现变更的补充申请，毕竟体外不能完全代替体内，该方法不宜推广使用。xed, 百拇医药
2.关于受试者的例数xed, 百拇医药
目前要求受试者例数一般为18-24例，这对于大多数药品来讲，是符合统计学要求的。但对某些变异比较大的药物，18-24例可能是不够的，而且因为例数少，很可能会出现假阴性结果，即将原本为生物等效制剂误判为生物不等效制剂。但许多研究单位往往为了经济方面的考虑而采用目前要求的例数的最低限度，忽视了药品本身的个体差异，结果反而导致了不等效的结果出现，造成评价的困难。事实上，一个试验的例数多少是由显著性水平(α值)、把握度(1-β值)以及两药等效性检验中检测指标的变异性(CV%)和差别(θ)来决定的，变异性和差别越大所需例数越多。xed, 百拇医药
3.关于参比制剂的选择xed, 百拇医药
参比制剂的选择在生物等效性研究中非常关键，直接影响到结果的判断，因为只有参比制剂合格，和它等效的产品才能同样合格。现行指导原则要求选择原创药或已上市主导产品作为参比制剂。但当国外原创药没有在国内上市时，只好选择国内产品，而国内销售市场好的产品很大程度上与销售手段有关，主导产品又如何界定？因此，国内的生物等效性研究多任意购买市售产品作为参比制剂。当A药与B药比较，后者在前者80%范围内，B药再与C药比较，C药又在B药80%范围内，如此类推下去，当A药与E药比较时，可能差别已经远不止80%了，但单独就某一厂家申报品种来说，又确实通过了等效检验可批准上市。因此，尽管每年有大量具生物等效制剂获准生产，但不同厂家生产的制剂质量却参差不齐。国外则相反，美国FDA很早就建立了参比制剂目录(-orangebook)，只有载入orangebook的产品才能作为参比制剂。同时有非常完善的药品质量监管体系，企业作为主体人，直接与产品质量挂钩，因此企业会主动提高自己产品的质量，消费者对仿制产品很放心，愿意使用又便宜又安全有效的仿制药。因此建立我国自己的参比制剂目录已迫在眉睫。
4.关于实验数据的提供%., http://www.100md.com
对于一个生物等效性试验，血药浓度检测方法是否灵敏、专一、可靠，同样是非常关键的。目前对生物等效性试验临床报告要求提供的数据仅有很少的方法学考核数据，以及全部受试者的不同时间点浓度及其药时曲线。比如对于色谱检测法的考核，仅提供三张色谱图(空白生物样本色谱图、加入标准品后色谱图以及受试者服药后色谱图)反映方法的特异性和高中低三个浓度的重复测定五次的日内日间差异数据反映准确度和精密度，有些资料甚至更少，基本没有关于方法学质量控制的数据，这对于方法的评价是远远不够的。因此，有必要要求申报定位在提交的临床研究报告中提供更为充分的至少能反映数据可靠性的方法学考核资料。%., http://www.100md.com
5.关于结果的评价%., http://www.100md.com
重结果、轻评价是当前申报资料中普遍存在的问题。许多资料中仅将结果罗列出来，而没有分析的过程，而对于出现不等效的情况，表现出更多的是担心不能通过审评，而缺乏具体问题具体分析的过程。例如出现AUC不等效，超过参比制剂的生物利用度的情况，其实，这时可从两种角度考虑：1).参比制剂是否本身即为生物利用度低的产品，因而导致试验药相对生物利用度提高，因为在目前尚未建立严格的参比制剂数据库这是完全有可能的；2).参比制剂质量符合要求，试验药确实超生物利用度，这时应考虑进行改变处方和工艺的研究或降低剂量进一步进行相对生物利用度研究，摸索出等效的给药剂量。如出现Cmax不等效，则应考虑其安全范围，如药物安全范围大，量效关系平缓，是可以允许提高。至于Tmax，很多药物都是多次服药，单次给药的药物对结果评价影响不大，而且因为采样点的设计，也会导致差异，因此Tmax出现一定程度的差异，是可以允许的，但对某些需要立即起效的药物，则应该谨慎对待。%., http://www.100md.com
前述主要是列举了一些生物等效性研究中常见的可能会导致结果评价偏差，因而导致产品质量下降的问题。其实，国内目前在生物等效性研究方法手段上已经较为成熟，与国什罹嗖⒉淮蟆U嬲岣咭延泄冶曜家┢返闹柿浚鲆揽?br>提高生物等效性研究技术要求是不够的。生物等效性研究只是作为一个验证制剂质量的手段，仅仅是已有国家标准药品上市前最后一研究阶段，是否能达到与原创药生物等效，更为重要的是从最开始的处方筛选、生产工艺条件以及质量研究考察等着手，避免最后出现不等效的情况。研制单位应从主观意识上重视已有国家标准药品的研发。这类药品因为一般不需要药理毒理研发投入，因而价格相对原创药低，但这并不意味着对其质量要求也下降。事实上，对比其他国家对仿制产品的质量要求就可以发现，他们对仿制药品的质量控制要求与新药是一样，只是在申报程序和资料上有所简化。我国目前药品的开发仍以仿制为主，创新为辅，已有国家标准药品在市场上占了较大比重，毕竟只有少部分人群能承受昂贵的进口药，因此已有国家标准药品的质量与人民用药安全息息相关。只有从根本意识上重视，才能真正提高已有国家标准药品的质量，保障广大人民用药安全。%., http://www.100md.com
国家食品药品监督管理局药品审评中心 陈晓媛(陈晓媛 )