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聚焦乙肝治疗前沿——访上海市肝病研究中心主任瞿瑶教授
http://www.100md.com 2004年2月1日 家庭医药
     2003年里发生在2个患乙肝大学生身上的遭遇,令人唏嘘不已:原浙江大学学生周一超,在考国家公务员时,被查出患有乙肝而被取消录取资格,便挥刀刺死刺伤2人;安徽芜湖的大学毕业生张先著,因状告芜湖市人事局,从而引发全国广泛关注的“乙肝歧视第一案”。

    他们的遭遇,并不是个例,而是我国广大乙肝患者及乙肝病毒携带者遭遇的缩影。乙肝患者在背负生理和精神煎熬的同时,他们在不断地寻找:对付乙肝究竟哪种方法好?现在有没有让人振奋的治疗方案和新药物?

    带着这些广大乙肝患者十分关注的问题,记者特采访了我国著名的病毒性肝炎防治专家、上海市肝病研究中心主任瞿瑶教授。

    记者:关注传媒广告,我们不难看到很多关于乙肝治疗的所谓新进展、新技术、新突破的介绍,令人眼花缭乱。请问瞿教授,在治疗慢性乙肝方面,国内外究竟有哪些新进展、新突破?

    瞿瑶:对慢性乙型肝炎的治疗,总体上看进展是有,但“突破”还谈不上。2003年4月,一个具有“里程碑”意义的概念被提出,那就是“病毒清除定义”。
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    要消灭敌人,首先要发现敌人。消灭病毒的道理也是一样。

    “病毒清除定义”提出,若要知道病人体内的病毒是否完全被清除,必需有相当精确、标准的血清检测乙肝病毒核酸(HBV DNA)的方法。对于慢性乙肝病毒,需要我们的检测技术能达到1copy/ml水平(1毫升血清能检测到1考贝单位核酸病毒),利用这个标准来检测患者的血清,如果达到血清中没有该核酸病毒,就代表乙肝病毒已从肝脏中彻底清除。这才算是真正的治愈。

    可是,目前我国血清检测乙肝病毒核酸的水平,仍停留在100~500copies/ml的水平,其以下尚不能测出。也就是说,对于一些病毒是否存在,我们还无法测得。正因为这个缘故,那些我们无法知晓的病毒,就成为治疗后又复发的祸源。

    记者:有媒体报道说,现已成功研制出治疗性乙肝疫苗。请介绍一下治疗性乙肝疫苗的基本情况,它与预防性疫苗区别在哪里?
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    瞿瑶:治疗性乙肝疫苗,是一种特异性免疫治疗方法,包括乙肝病毒核酸疫苗、多肽疫苗、HBsAg复合物疫苗及HBsAg蛋白疫苗等。有的尚处于研制阶段。

    核酸疫苗是现代疫苗研究的新热点。它不仅可以诱导HBsAg保护性抗体(抗HBs)的产生,还可以同时诱导特异的细胞免疫,这就兼备了预防和治疗作用。要指出的是,作为抗病毒治疗,疫苗不一定是首选,只有当出现微生物持续性感染,既需要使用抗病毒药物,又需要提高机体免疫应答反应药物时,才选用。

    要说治疗性疫苗与预防性疫苗两者有什么区别,在我看来,只是使用目的与使用方法上有所不同。从使用目的讲,顾名思义,前者主要用于治疗,后者主要用于预防。从使用方法讲,剂量不同,作用就不同。如使用小剂量(5~10微克)的HBsAg蛋白疫苗,可诱导体液免疫应答,产生保护性抗体,用于预防乙型肝炎;而使用较大剂量(40~60微克),则可诱导细胞免疫应答,有助于机体清除病毒。

, http://www.100md.com     记者:治疗乙肝最关键的是什么呢?

    瞿瑶:在具体操作中,我的体会是,选择最佳抗病毒时机很关键。时机选对了,再加上合适的方案,疗效自然会达到目前最好的效果。

    1997年有关专家提出,按乙型肝炎病毒感染过程的三期划分来制定治疗方案,即:高复制的免疫耐受期,中、低复制的免疫清除期,和无复制的残余整合期。

    抗病毒治疗要想取得较好疗效,最好是选择患者处于免疫清除期。因为当患者处于这个时期,即血清ALT(转氨酶)水平升高时,说明患者的自身免疫功能正在发挥清除乙肝病毒的作用。如果此时再用上抗病毒药物或免疫调节剂,来个“里应外合”战术,则往往会收到“事半功倍”的疗效。

    记者:那么在临床的治疗中,乙肝患者有没有意识到并抓住这个关键时期呢?

    瞿瑶:对乙肝患者来说,这恰恰是一个很大的认识误区,甚至算是盲点。临床上我常遇到这样一些患者及患者家属,他们一看到HBeAg或HBV DNA阳性,知道病毒在复制并有传染性,就不管是不是最佳时机,硬要求医生给予抗病毒治疗。对于这些患者,总要花很多时间对他们做说服解释工作。当然,并不是每位医生都能耐心负责,有的图省事,有的另有缘故,往往不顾病人无知,就答应给予抗病毒治疗。其治疗结果,当然多以失败告终。
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    记者:刚才话题中,您提到了“合适方案”。什么是合适的方案?目前常用的方案有哪些?

    瞿瑶:合适的方案,就是根据患者自身的一些情况,因人而异而制定的方案。

    目前常用的方案是以干扰素-α或(和)拉米夫定为核心药物,联合、序贯其他类型的抗乙肝病毒药物:如干扰素与拉米夫定的联合使用;干扰素与泛昔洛韦的联合治疗;拉米夫定与泛昔洛韦联合治疗;干扰素与免疫调节剂的联合治疗等。这些都是两种药物联合应用,我们常称为“二联疗法”。

    这些方案往往显示出了联合或序贯疗法的优越性,疗效高,可靠、放心,这是经过国内外的实验及大量病例验证得出的结果。

    记者:现在有些医院提到了“三结合方案”抗HBV治疗。请问什么是“三结合方案”?

    瞿瑶:“三结合”即:免疫疗法与抗病毒药物相结合;特异性免疫治疗与非特异性免疫治疗相结合;促进树突状细胞(DC)与T细胞功能的药物相结合。
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    该方案的免疫疗法,既包括了能产生特异性细胞免疫应答的治疗性乙肝疫苗(剂量为40~60微克),又包括了胸腺肽α1等,能产生非特异性的免疫作用,从而促进T细胞免疫功能,这就有可能打破免疫耐受状态,有利于抗病毒药物提高清除HBV的疗效。故认为此种方案较为可取。

    这是抗病毒治疗的新认识和新进展,为临床广为存在的此类患者开拓了一条治疗新路。

    记者:好的方法有了,现在是否又开发出治疗乙肝的新药物?

    瞿瑶:有。如国内刚上市的长效干扰素,国外上市、国内即将上市的阿地福韦,国内外刚刚同时开始上二期临床的左旋脱氧胸腺嘧啶核苷。这些都比目前广泛应用的干扰素、拉米夫定好。其他的还有恩替卡韦、依曲西他平等,正在临床考核中。

    在这里我要重点提一提长效干扰素。它是由聚乙二醇分别与干扰素-α2a或α2b交联产生的新药。聚乙二醇与干扰素结合后,不影响干扰素的活性,并能保护干扰素不被持续产生的酶水解,延缓干扰素失活;干扰素被聚乙二醇包裹后,还能降低免疫原性,从而使干扰素抗体产生率减小,这样聚乙二醇化的干扰素-α(PEG-IFN)在人体内的消除率下降,使得在人体内存留的时间更长。据国外报道,派罗欣对难治性慢乙肝患者比拉米夫定更有效。

    将上市的阿地福韦,实验提示对难治性慢乙肝抗HBV治疗安全有效。恩替卡韦是处于临床试验后期的药物,其活性不受拉米夫定耐药的影响。而依曲西他平则有可能成为最佳的抗HBV核苷类似物抑制剂。左旋脱氧胸腺嘧啶核苷也被看好,是高度选择性、特异性强的HBV抑制剂。

    记者:目前国内外,在治疗乙肝上有无新的构思或研究方向?

    瞿瑶:有,大致有四个方面:(1)发展安全有效、副作用小、不易产生耐药性的药物;(2)开发有效的免疫治疗方案;(3)将“三结合”治疗方案进一步深化研究;(4)制定联合开展个体化和连续序贯的治疗方案。, 百拇医药