大黄与促肝细胞生长素联合治疗重型肝炎
黄以群,林珍辉, 纪树梅,王喻, 王崇国,中国人民解放军第一八零医院肝病研究中心 福建省泉州市 362000
项目负责人:黄以群,362000, 福建省泉州市,中国人民解放军第一八零医院肝病研究中心. 180hyq@sina.com
电话:0595-2668811 传真:0595-2777800
收稿日期:2003-06-17 接受日期:2003-07-24
摘要
目的: 探讨大黄和促肝细胞生长素(PHGF)联合治疗重型肝炎的疗效机制.
, 百拇医药
方法:35例患者随机分成两组，在其他综合治疗的基础上，治疗组18例，采用大黄联合PHGF治疗，对照组17例，采用门冬氨酸钾镁治疗，疗程各6wk. 疗程中定期观察两组治疗前后肝功能、血氨、血浆内毒素(LPS)及肿瘤坏死因子-a(TNF-a)和IL-6、IL-8的变化.
结果:治疗后4 wk，治疗组ALT、TBIL、LPS、血氨及IL-6、IL-8和TNF-a值分别为83.25±33.17、103.35±75.51、22.74±15.37、77.23±35.64、62.34±5.37、188.86±16.54、2.84±0.66与对照组对比有显著性差异(P<0.05，P<0.01)，治疗后6wk，治疗组ALT、TBIL、LPS、血氨及IL-6、IL-8和TNF-a值分别为56.31±36.32、64.34±56.28、16.68±9.31、51.64±34.17、49.58±5.16、138.83±12.67、2.35±0.23与对照组对比有显著性差异(P<0.05，P<0.01).
, 百拇医药
结论:大黄联合PHGF对肝坏死有明显保护作用，其机制可能与抑制内毒素、TNF-a、IL-6、IL-8等炎症物质的产生有关，二者合用疗效更佳.
黄以群,林珍辉, 纪树梅,王喻, 王崇国.大黄与促肝细胞生长素联合治疗重型肝炎.世界华人消化杂志 2004;12(2):485-487
0 引言重型肝炎中血氨、血浆内毒素(LPS)及细胞因子(TNF-a、IL-6、IL-8)等有害因素明显升高，影响着重型肝炎的治疗效果及预后.为提高治愈率及生存率，我院于2000-08/2003-02用大黄联合促肝细胞生长素(PHGF)治疗重型肝炎18例,观察肝功能、血氨、LPS、TNF-a和IL-6、IL-8的变化，现将结果报道如下:
1 材料和方法
, 百拇医药
1.1 材料 2000-08/2003-02住院乙型肝炎患者35例，随机分成2组，治疗组18例，男12例，女6例，平均41.2岁.按临床分型:急性重型6例，亚急性重型8例，慢性重型4例.对照组17例，男12例，女5例，平均39.4岁.按临床分型:急性重型6例，亚急性重型7例，慢性重型4例.上述两组性别、年龄、病情、病程比较无显著性差异.所有病例均参照2000年西安制定的《病毒性肝炎防治方案》诊断标准[1].
1.2 方法 治疗方法:两组疗程均为6wk. 基础治疗相同(给血浆、白蛋白、支链氨基酸、甘草酸二胺、维生素C及其他对症治疗).治疗组(18例):口服生大黄粉6-10g/d，分2-3次，以温开水调成稀糊状口服或胃管注入胃中;PHGF (空军广州医院制备)100-120 mg加入100g/L葡萄糖250mL内静滴，1次/d.对照组(17例):门冬氨酸钾镁 30mL加入100 g/L葡萄糖250mL内静滴，1次/d.实验检测:(1)疗程中及时观察主要症状及体征变化.(2)治疗前(0wk)及治疗后2wk、4 wk、6wk取血分别常规检测谷丙转氨酶(ALT)、总胆红素(TBiL)及血氨;双抗体夹心ELISA法检测TNF-a、IL-6、IL-8;鲎基质定量法检测血浆内毒素.(3)疗效判断:显效: 疗程结束时，临床症状消失或明显改善，肝无肿大，ALT及TBiL降至正常.有效: 疗程结束时，临床症状好转，肝肿大缩小，ALT及TBiL降至治疗前50%以上.无效: 全疗程治疗后，临床和生化指标无改善或加重.死亡: 治疗过程中，病情恶化死亡.
, 百拇医药
统计学处理 实验数据以mean±SD表示，采用t检验及x2检验，所有数据均利用SAS软件分析.
2 结果
2.1 疗效 两组疗效对比有显著性差异(P<0.01)，表明大黄联合PHGF治疗重型肝炎具有很好的疗效(表1).
表1 两组疗效比较
, 百拇医药
2.2治疗后2组肝功能、血氨、LPS及TNF-a、IL-6、IL-8的变化 于治疗后4wk，2组血浆中ALT、TBiL、LPS、血氨、IL-6、IL-8和TNF-a经配对t检验，t值分别为2.083、2.170、2.136、2.801、2.688、2.182、2.448(P <0.05，P<0.01)，治疗后6wk，2组经配对t检验，t值分别为2.071、2.344、3.129、3.016、2.612、2.824、2.893(P <0.05，P<0.01)，表2.
2.3 副作用 大黄副作用小，主要是腹泻、味苦，偶见胃痛、纳差;PHGF副作用小，偶见局部胀痛.均不需特殊处理，所有患者均可耐受.
表2 不同时间2组血清中肝功、血氨、LPS及细胞因子的变化(mean±SD)
, 百拇医药
aP<0.05,bP<0.01 vs 对照组.
3 讨论体内高活性TNF-a、IL-6、IL-8与内毒素血症有关，内毒素是TNF-a的强诱导剂，而TNF-a在体内也能诱导肝细胞合成IL-6、IL-8等，这些细胞因子可引起肝内异常免疫反应，介导肝细胞损伤、坏死[2-3]，因此减轻内毒素血症，可降低血清高活性TNF-a、IL-6、IL-8水平，减轻肝细胞损伤.
重型肝炎时机体免疫功能低下，肝脏解毒能力差，容易出现高血氨及内毒素血症.大黄性苦寒，具有攻积通便、泻火凉血、活血祛瘀、利胆退黄、清泄湿热等功效，通过大黄导泻可使肠道内病原体及各种有毒物质排出体外，抑制肠道内毒素的吸收，显著降低内毒素血症.现代实验证实，大黄能抑制体液免疫，增强细胞免疫，具有免疫调控、稳定机体内环境、修复肝细胞等作用.大黄治疗重型肝炎的作用机制:(1) 阻断内毒素诱生TNF-a、IL-1、IL-6等细胞因子[4-5];(2)刺激肝细胞DNA的合成，稳定肝细胞膜，促进肝细胞再生[6];(3) 增强Kupffer细胞功能，提高肝脏清除内源性及外源性内毒素的能力，促进肝功能恢复[7].PHGF是从乳猪新鲜肝脏提取的多肽类活性物质，能刺激肝细胞DNA的合成，促进肝细胞再生;提高肝脏清除内源性及外源性内毒素的能力;可阻断诱生TNF-a、IL-6、IL-8等的过程，降低体内TNFa、IL-6、IL-8等细胞因子的活性，逆转重型肝炎的病理过程[8-9].
, 百拇医药
血氨升高是重型肝炎发生肝性脑病的重要诱因之一[10]，经研究发现治疗组血氨下降明显高于对照组，表明大黄联合PHGF可以显著降低患者体内血氨的水平，对防治肝性脑病及减轻肝脏负担有很好的疗效.另研究结果显示治疗组内毒素、TNF-a、IL-6、IL-8下降明显高于对照组，因内毒素、TNF-a、IL-6、IL-8等有害物质减少，从而缓解肝脏炎症凋亡及坏死，减轻肝内胆汁淤积，促进肝细胞再生.表明大黄联合PHGF不仅能明显降低血浆中内毒素、TNF-a、IL-6、IL-8的产生，而且可明显退黄、降酶、改善肝细胞.目前国内有关大黄或PHGF治疗病毒性肝炎疗效的报道较多，但二者联合的报道甚少，我们研究的结果提示大黄联合PHGF对肝坏死有明显保护作用，其机制可能与抑制内毒素、TNF-a、IL-6、IL-8等炎症物质的产生有关，且二者合用副作用小，安全，是目前治疗重型肝炎较为理想的联合用药.
4 参考文献1 中华医学会传染病与寄生虫病学分会,肝病学分会联合修订.病毒性肝炎防治方案.中华肝脏病杂志 2000;8:324-329
, 百拇医药
2 于岩岩,斯崇文, 田秀兰,何群, 薛海鹏.多种细胞因子单独及协同作用对肝坏死影响的实验研究.中华医学
杂志 1996;76:258-261
3 陈宪锐,周玉霞, 玄梅香,吴多文, 尹燕明,魏佑农, 王连成,赵新平. 病毒性肝炎患者血清TNF-a、IL-6和IL-8水平动态研究.
中华传染病杂志 1999;17:115-117
4 陈德昌,李红江, 景炳文,陈学云, 杨兴易.大黄对烫伤大鼠肝脏内细胞因子基因表达的影响.中国危重病急救
医学 1999;11:587-590
5 观晓辉,李韶光, 杨小云,曾宏. 囗服大黄水对肝硬化患者血清TNF-a、IL-6水平的影响.广东医学 2001;22:907-908
, http://www.100md.com
6 展玉涛,魏红山, 工志荣,黄新, 徐芹芳,李定国. 大黄素对大鼠四氯化碳性肝损伤保护作用的实验研究.中国中医药
科技 2000;7:30-31
7 陈德昌,杨兴易, 景炳文,李红江. 大黄对烫伤后肝脏内肿瘤坏死因子基因表达的影响.中华创伤杂志 2000;16:151-153
8 樊万虎,岳金声, 朱风群,张树林. 促肝细胞生长素对重症肝炎患者血清IL-6、IL-8的影响.中国急救医学 1998;18:15-17
9 李灼亮,谢庆, 郑茉莉,王宝奎. 促肝细胞生长素对重症肝炎患者血浆TNF的影响.中华肝病学会肝脏病杂志 1995;3:173
10 蒋滢,蒋菊香, 徐颖,朱赓伯. 氨基酸代谢与肝性脑病.氨基酸和生物资源 2002;24:53-58, 百拇医药( 黄以群, 林珍辉, 纪树梅, 王 喻, 王崇国)
项目负责人:黄以群,362000, 福建省泉州市,中国人民解放军第一八零医院肝病研究中心. 180hyq@sina.com
电话:0595-2668811 传真:0595-2777800
收稿日期:2003-06-17 接受日期:2003-07-24
摘要
目的: 探讨大黄和促肝细胞生长素(PHGF)联合治疗重型肝炎的疗效机制.
, 百拇医药
方法:35例患者随机分成两组，在其他综合治疗的基础上，治疗组18例，采用大黄联合PHGF治疗，对照组17例，采用门冬氨酸钾镁治疗，疗程各6wk. 疗程中定期观察两组治疗前后肝功能、血氨、血浆内毒素(LPS)及肿瘤坏死因子-a(TNF-a)和IL-6、IL-8的变化.
结果:治疗后4 wk，治疗组ALT、TBIL、LPS、血氨及IL-6、IL-8和TNF-a值分别为83.25±33.17、103.35±75.51、22.74±15.37、77.23±35.64、62.34±5.37、188.86±16.54、2.84±0.66与对照组对比有显著性差异(P<0.05，P<0.01)，治疗后6wk，治疗组ALT、TBIL、LPS、血氨及IL-6、IL-8和TNF-a值分别为56.31±36.32、64.34±56.28、16.68±9.31、51.64±34.17、49.58±5.16、138.83±12.67、2.35±0.23与对照组对比有显著性差异(P<0.05，P<0.01).
, 百拇医药
结论:大黄联合PHGF对肝坏死有明显保护作用，其机制可能与抑制内毒素、TNF-a、IL-6、IL-8等炎症物质的产生有关，二者合用疗效更佳.
黄以群,林珍辉, 纪树梅,王喻, 王崇国.大黄与促肝细胞生长素联合治疗重型肝炎.世界华人消化杂志 2004;12(2):485-487
0 引言重型肝炎中血氨、血浆内毒素(LPS)及细胞因子(TNF-a、IL-6、IL-8)等有害因素明显升高，影响着重型肝炎的治疗效果及预后.为提高治愈率及生存率，我院于2000-08/2003-02用大黄联合促肝细胞生长素(PHGF)治疗重型肝炎18例,观察肝功能、血氨、LPS、TNF-a和IL-6、IL-8的变化，现将结果报道如下:
1 材料和方法
, 百拇医药
1.1 材料 2000-08/2003-02住院乙型肝炎患者35例，随机分成2组，治疗组18例，男12例，女6例，平均41.2岁.按临床分型:急性重型6例，亚急性重型8例，慢性重型4例.对照组17例，男12例，女5例，平均39.4岁.按临床分型:急性重型6例，亚急性重型7例，慢性重型4例.上述两组性别、年龄、病情、病程比较无显著性差异.所有病例均参照2000年西安制定的《病毒性肝炎防治方案》诊断标准[1].
1.2 方法 治疗方法:两组疗程均为6wk. 基础治疗相同(给血浆、白蛋白、支链氨基酸、甘草酸二胺、维生素C及其他对症治疗).治疗组(18例):口服生大黄粉6-10g/d，分2-3次，以温开水调成稀糊状口服或胃管注入胃中;PHGF (空军广州医院制备)100-120 mg加入100g/L葡萄糖250mL内静滴，1次/d.对照组(17例):门冬氨酸钾镁 30mL加入100 g/L葡萄糖250mL内静滴，1次/d.实验检测:(1)疗程中及时观察主要症状及体征变化.(2)治疗前(0wk)及治疗后2wk、4 wk、6wk取血分别常规检测谷丙转氨酶(ALT)、总胆红素(TBiL)及血氨;双抗体夹心ELISA法检测TNF-a、IL-6、IL-8;鲎基质定量法检测血浆内毒素.(3)疗效判断:显效: 疗程结束时，临床症状消失或明显改善，肝无肿大，ALT及TBiL降至正常.有效: 疗程结束时，临床症状好转，肝肿大缩小，ALT及TBiL降至治疗前50%以上.无效: 全疗程治疗后，临床和生化指标无改善或加重.死亡: 治疗过程中，病情恶化死亡.
, 百拇医药
统计学处理 实验数据以mean±SD表示，采用t检验及x2检验，所有数据均利用SAS软件分析.
2 结果
2.1 疗效 两组疗效对比有显著性差异(P<0.01)，表明大黄联合PHGF治疗重型肝炎具有很好的疗效(表1).
表1 两组疗效比较
| 组别 | n | 显效 | 有效 | 无效 | 死亡 | 有效率% |
| 治疗组 | 18 | 7 | 4 | 3 | 4 | 61.11 |
| 对照组 | 17 | 3 | 3 | 4 | 7 | 35.29 |
| P值 | < 0.01 |
, 百拇医药
2.2治疗后2组肝功能、血氨、LPS及TNF-a、IL-6、IL-8的变化 于治疗后4wk，2组血浆中ALT、TBiL、LPS、血氨、IL-6、IL-8和TNF-a经配对t检验，t值分别为2.083、2.170、2.136、2.801、2.688、2.182、2.448(P <0.05，P<0.01)，治疗后6wk，2组经配对t检验，t值分别为2.071、2.344、3.129、3.016、2.612、2.824、2.893(P <0.05，P<0.01)，表2.
2.3 副作用 大黄副作用小，主要是腹泻、味苦，偶见胃痛、纳差;PHGF副作用小，偶见局部胀痛.均不需特殊处理，所有患者均可耐受.
表2 不同时间2组血清中肝功、血氨、LPS及细胞因子的变化(mean±SD)
| 组别 | ALT (U/L) | TBiL (mmol/L) | LPS (mg/L) | 血氨 (mmol/L) | IL-6 (mg/L) | IL-8 (mg/L) | TNF-a (mg/L) |
| 治疗组 | |||||||
| 0 wk | 418.85±251.74 | 413.27±115.61 | 63.78±22.31 | 163.24±67.23 | 97.23±6.15 | 323.56±24.52 | 4.78±0.54 |
| 2 wk | 284.13±64.81 | 221.62±78.36 | 33.24±18.54 | 121.37±32.21 | 74.28±4.36 | 271.25±17.84 | 3.68±0.75 |
| 4 wk | 83.25±33.17 a | 103.35±75.51a | 22.74±15.37a | 77.23±35.64b | 62.34±5.37a | 188.86±16.54a | 2.84±0.66a |
| 6 wk | 56.31±36.32 a | 64.34±56.28a | 16.68±9.31b | 51.64±34.17b | 49.58±5.16a | 138.83±12.67b | 2.35±0.23b |
| 对照组 | |||||||
| 0 wk | 427.26±273.65 | 395.37±103.82 | 63.81±25.46 | 166.33±65.83 | 95.38±6.84 | 337.35±25.74 | 4.81±0.48 |
| 2 wk | 325.26±138.12 | 244.32±94.04 | 39.81±29.58 | 131.45±57.24 | 76.58±5.06 | 284.52±22.94 | 3.71±0.68 |
| 4 wk | 126.62±81.52 | 165.83±94.27 | 36.07±21.24 | 116.45±46.73 | 67.42±5.81 | 202.28±19.78 | 3.31±0.45 |
| 6 wk | 89.73±57.41 | 113.36±67.23 | 28.21±12.36 | 87.14±35.48 | 54.36±5.68 | 151.41±13.68 | 2.81±0.63 |
, 百拇医药
aP<0.05,bP<0.01 vs 对照组.
3 讨论体内高活性TNF-a、IL-6、IL-8与内毒素血症有关，内毒素是TNF-a的强诱导剂，而TNF-a在体内也能诱导肝细胞合成IL-6、IL-8等，这些细胞因子可引起肝内异常免疫反应，介导肝细胞损伤、坏死[2-3]，因此减轻内毒素血症，可降低血清高活性TNF-a、IL-6、IL-8水平，减轻肝细胞损伤.
重型肝炎时机体免疫功能低下，肝脏解毒能力差，容易出现高血氨及内毒素血症.大黄性苦寒，具有攻积通便、泻火凉血、活血祛瘀、利胆退黄、清泄湿热等功效，通过大黄导泻可使肠道内病原体及各种有毒物质排出体外，抑制肠道内毒素的吸收，显著降低内毒素血症.现代实验证实，大黄能抑制体液免疫，增强细胞免疫，具有免疫调控、稳定机体内环境、修复肝细胞等作用.大黄治疗重型肝炎的作用机制:(1) 阻断内毒素诱生TNF-a、IL-1、IL-6等细胞因子[4-5];(2)刺激肝细胞DNA的合成，稳定肝细胞膜，促进肝细胞再生[6];(3) 增强Kupffer细胞功能，提高肝脏清除内源性及外源性内毒素的能力，促进肝功能恢复[7].PHGF是从乳猪新鲜肝脏提取的多肽类活性物质，能刺激肝细胞DNA的合成，促进肝细胞再生;提高肝脏清除内源性及外源性内毒素的能力;可阻断诱生TNF-a、IL-6、IL-8等的过程，降低体内TNFa、IL-6、IL-8等细胞因子的活性，逆转重型肝炎的病理过程[8-9].
, 百拇医药
血氨升高是重型肝炎发生肝性脑病的重要诱因之一[10]，经研究发现治疗组血氨下降明显高于对照组，表明大黄联合PHGF可以显著降低患者体内血氨的水平，对防治肝性脑病及减轻肝脏负担有很好的疗效.另研究结果显示治疗组内毒素、TNF-a、IL-6、IL-8下降明显高于对照组，因内毒素、TNF-a、IL-6、IL-8等有害物质减少，从而缓解肝脏炎症凋亡及坏死，减轻肝内胆汁淤积，促进肝细胞再生.表明大黄联合PHGF不仅能明显降低血浆中内毒素、TNF-a、IL-6、IL-8的产生，而且可明显退黄、降酶、改善肝细胞.目前国内有关大黄或PHGF治疗病毒性肝炎疗效的报道较多，但二者联合的报道甚少，我们研究的结果提示大黄联合PHGF对肝坏死有明显保护作用，其机制可能与抑制内毒素、TNF-a、IL-6、IL-8等炎症物质的产生有关，且二者合用副作用小，安全，是目前治疗重型肝炎较为理想的联合用药.
4 参考文献1 中华医学会传染病与寄生虫病学分会,肝病学分会联合修订.病毒性肝炎防治方案.中华肝脏病杂志 2000;8:324-329
, 百拇医药
2 于岩岩,斯崇文, 田秀兰,何群, 薛海鹏.多种细胞因子单独及协同作用对肝坏死影响的实验研究.中华医学
杂志 1996;76:258-261
3 陈宪锐,周玉霞, 玄梅香,吴多文, 尹燕明,魏佑农, 王连成,赵新平. 病毒性肝炎患者血清TNF-a、IL-6和IL-8水平动态研究.
中华传染病杂志 1999;17:115-117
4 陈德昌,李红江, 景炳文,陈学云, 杨兴易.大黄对烫伤大鼠肝脏内细胞因子基因表达的影响.中国危重病急救
医学 1999;11:587-590
5 观晓辉,李韶光, 杨小云,曾宏. 囗服大黄水对肝硬化患者血清TNF-a、IL-6水平的影响.广东医学 2001;22:907-908
, http://www.100md.com
6 展玉涛,魏红山, 工志荣,黄新, 徐芹芳,李定国. 大黄素对大鼠四氯化碳性肝损伤保护作用的实验研究.中国中医药
科技 2000;7:30-31
7 陈德昌,杨兴易, 景炳文,李红江. 大黄对烫伤后肝脏内肿瘤坏死因子基因表达的影响.中华创伤杂志 2000;16:151-153
8 樊万虎,岳金声, 朱风群,张树林. 促肝细胞生长素对重症肝炎患者血清IL-6、IL-8的影响.中国急救医学 1998;18:15-17
9 李灼亮,谢庆, 郑茉莉,王宝奎. 促肝细胞生长素对重症肝炎患者血浆TNF的影响.中华肝病学会肝脏病杂志 1995;3:173
10 蒋滢,蒋菊香, 徐颖,朱赓伯. 氨基酸代谢与肝性脑病.氨基酸和生物资源 2002;24:53-58, 百拇医药( 黄以群, 林珍辉, 纪树梅, 王 喻, 王崇国)
