抗肿瘤新靶点研究
近几年来，抗肿瘤药物研究工作取得了一些新的进展。针对肿瘤发生发展的机制药学家们寻找到了许多新的药物作用靶点。本文将就这些内容做一综述。8wm, http://www.100md.com
■微管8wm, http://www.100md.com
微管是一中空的管状结构，主要构成细胞网架，窒赴翁潭ㄓ胫С?br>细胞器的位置。它还参与细胞的收缩和伪足运动，是纤毛与鞭毛等运动器官的基本结构成分。微管还参与细胞器的位移活动，尤其是染色体的分裂和位移，需要在微管的帮助下进行。8wm, http://www.100md.com
当前，临床上常用的抗肿瘤药物，如秋水仙碱、秋水仙酰胺、长春碱类等，均对微管有抑制作用。根据药物与微管结合的位点不同，可将现有的抗微管药物分为下列三类：在微管蛋白上有一个结合位点的药物，包括秋水仙碱、秋水仙酰胺和鬼臼毒素等。这些药物均抑制微管聚合，并具有相同的结合位点；在微管蛋白上有两个结合位点的药物，包括长春新碱、长春碱和美登素等，在微管蛋白上有两个结合位点，但均与秋水仙碱的结合位置不同，也可抑制微管聚合。紫杉醇是新一类的抗癌药，其作用机制与上述两类均不相同，是目前唯一能促进微管聚合、抑制微管解聚的药物。8wm, http://www.100md.com
■DNA拓扑异构酶8wm, http://www.100md.com
DNA拓扑异构酶有两种，分别称为Ⅰ型和Ⅱ型。8wm, http://www.100md.com
Ⅰ型酶在细胞内的作用步骤如下：与DNA结合；结合后的酶使DNA产生短暂的单链断裂，然后酶与断裂处形成共价键；酶通过断裂的单链DNA移行到对应链，并使已断裂的DNA链重新连接；酶学反应过程中构象发生改变，终了即回到活性状态。Ⅰ型酶参与DNA的空间构型变化、复制、重组、转录、切割与再连接和细胞染色体的组织以及有丝分裂等过程。8wm, http://www.100md.com
Ⅱ型酶有两种形式，分别为酶Ⅱa和Ⅱb，它们有不同的染色体定位和药理特性。酶Ⅱa与新复制DNA关系密切，是核基质的成分，在静止期细胞中的活性很低，当细胞由静止转向增殖时，活性明显增强。它的表达和磷酸化在细胞周期中有明显变化，早G2期达高峰。酶Ⅱb在静止期细胞中亦存在，活性也很低，它与核糖体RNA转录有关。因此，静止期细胞对针对拓扑异构酶Ⅱ的细胞毒药物高度耐受。8wm, http://www.100md.com
以DNA拓扑异构酶为靶点的药物有：喜树碱类(包括喜树碱和羟基喜树碱等)、VP1b、VU-2b、阿霉素、玫瑰树碱、新生霉素等，喜树碱类以拓扑异构酶Ⅰ为靶点，其余药物以拓扑异构酶Ⅱ为靶点。它们的作用机制是：促进拓扑异构酶介导的DNA链断裂。喜树碱类只有在拓扑异构酶Ⅰ存在的情况下，才能引起DNA链断裂，说明喜树碱类是通过拓扑异构酶Ⅰ而起作用的。已有研究证明，拓朴异构酶抑制剂并非直接抑制酶活性，而是影响可切割的DNA复合物，使肿瘤细胞不能继续增殖而死亡。此类药物影响基因转录。DNA空间构型、超螺旋密度等控制着转录部位、转际庇肫舳拥慕岷瞎獭M仄艘旃姑涪蛑苯佑跋霥NA的构型，故拓扑异构酶抑制剂能通过改变DNA的构型而影响基因转录过程。
■肿瘤细胞分化诱导jj3|j, 百拇医药
近年来发现，某些恶性肿瘤细胞，如畸胎癌、鳞状细胞癌、神经母细胞瘤、白血病及黑色素瘤等可在体外被某些化学物质诱导分化为正常细胞或近似正常的细胞，这就为抗肿瘤药的研究开辟了一条新的途径。jj3|j, 百拇医药
目前已有十多种分化诱导剂进入了临床试验。所试病种以急性非淋巴细胞白血病以及前白血病为最多，因为其疗效指标清楚、客观、易于检测细胞的成熟程度。小剂量阿糖胞苷及维甲酸是临前研究最多的两种分化诱导剂。前者对急性非淋巴细胞白血病及前白血病有效，后者(全反式维甲酸)对人早幼粒白血病有明显疗效。人们在寻找维甲酸衍生物的过程中又发现维胺酯和维胺酸对早幼粒白血病细胞也有明显的分化诱导作用，而且毒副反应较维甲酸明显减少。后来，人们又发现，α-双炔失碳酯的抗肿瘤作用也与诱导肿瘤细胞分化有关。jj3|j, 百拇医药
■癌转移jj3|j, 百拇医药
虽然近年来对肿瘤转移过程的具体细节以及每一步骤的发生机制尚缺少深刻的认识，但抗转移药的研究与开发已引起广泛重视，也找到了几种具有一定治疗效果的抗转移药，比如丙亚胺以及丙亚胺的衍生物吗丙嗪、丁氧哌烷、乙双吗啉等。值得注意的是，新形成的肿瘤血管为癌转移提供了一个理想的通道，因此，抗肿瘤新生血管的生成也可抑制癌转移。jj3|j, 百拇医药
软骨对肿瘤血管的增生有明显的抑制作用，已引起普遍关注。Suqen公司研发的新型血管生成抑制剂SU6668是一个以血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、血小板源性生长因子(PDGF)受体为靶点的广泛的小分子羟吲哚类的受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂。它能同时作用于多个靶点，阻断血管生成因子的合成和释放。Ⅰ期临床试验表明，SU6668是一种安全有效的抗癌新药。jj3|j, 百拇医药
■信号转导jj3|j, 百拇医药
近年来的分子肿瘤学的发展，揭示了肿瘤细胞在调控细胞增殖信号从细胞表面向核内转导过程中某个或某些环节发生病变，失去对正常生理信号调控的反应，从而产生了肿瘤的各种生物学和病理特征。因此，有学者认为肿瘤是一种胞内信号病。以病变信号转导系统为靶点设计抗肿瘤药物近年来已成为一个热门研究领域。这些靶点包括突变信号蛋白的构象、配基受体结合、信号蛋白的相互作用以及与信号转导有关的酶等。从理论上讲，作用于信号转导系统的新一代抗肿瘤药物干扰的是引起病变的基本分子机制，比作用于由病理改变引起的后继事件的传统的化疗药物要更有效、更安全，因而有广阔的发展前景。蛋白酪氨酸激酶(PTK)、蛋白激酶C(PKC)和法呢基转移酶(FTase，主要参与Ras蛋白的脂化修饰)等酶的抑制剂、受体结合拮抗剂等抗信号药已显示出较好的抗肿瘤活性，有望发展成为新型抗肿瘤药物。此外，近年发现的α-双炔失碳酯的抗肿瘤活性也可能与其抑制细胞外钙离子向癌细胞中转运和钙调蛋白的功能有关。jj3|j, 百拇医药
■细胞凋亡jj3|j, 百拇医药
细胞凋亡被认为是一种主动的、由基因介导的细胞自身破坏过程，有别于坏死。目前已知，肿瘤细胞是由于细胞程序性生长分化被阻断，而具有不死性的细胞。近年来的研究发现，多种抗肿瘤药物可引起一个共同的肿瘤细胞死亡模式——凋亡。因此，如果对凋亡机制进行深入的研究，弄清能够启动肿瘤细胞凋亡的信号，就有可能设计或筛选出特异性引发肿瘤细胞凋亡的高效抗肿瘤药物。一些仅存在于病毒或细菌体内的酶能将对人体无毒或低毒的核苷类似物代谢为细胞毒药物，从而抑制细胞DNA的合成，导致细胞迅速凋亡。将核苷类似物作为药物前体(通常称之为前药)代谢为有毒产物的前药转换酶基因称为自杀基因。如果将这类基因选择性导入肿瘤细胞，使其在肿瘤细胞内特异性表达，在使用前药进行治疗时，这类基因编码的酶便能把前药转变为细胞毒药物，再利用“邻近者效应”即可大量杀伤肿瘤细胞，达到肿瘤化疗增效减毒的目的。其实，这是用细胞凋亡理论优化了化学治疗，是对目前肿瘤化疗方法的重大改进。jj3|j, 百拇医药
■张骁 束梅英(张骁；束梅英 )
■微管8wm, http://www.100md.com
微管是一中空的管状结构，主要构成细胞网架，窒赴翁潭ㄓ胫С?br>细胞器的位置。它还参与细胞的收缩和伪足运动，是纤毛与鞭毛等运动器官的基本结构成分。微管还参与细胞器的位移活动，尤其是染色体的分裂和位移，需要在微管的帮助下进行。8wm, http://www.100md.com
当前，临床上常用的抗肿瘤药物，如秋水仙碱、秋水仙酰胺、长春碱类等，均对微管有抑制作用。根据药物与微管结合的位点不同，可将现有的抗微管药物分为下列三类：在微管蛋白上有一个结合位点的药物，包括秋水仙碱、秋水仙酰胺和鬼臼毒素等。这些药物均抑制微管聚合，并具有相同的结合位点；在微管蛋白上有两个结合位点的药物，包括长春新碱、长春碱和美登素等，在微管蛋白上有两个结合位点，但均与秋水仙碱的结合位置不同，也可抑制微管聚合。紫杉醇是新一类的抗癌药，其作用机制与上述两类均不相同，是目前唯一能促进微管聚合、抑制微管解聚的药物。8wm, http://www.100md.com
■DNA拓扑异构酶8wm, http://www.100md.com
DNA拓扑异构酶有两种，分别称为Ⅰ型和Ⅱ型。8wm, http://www.100md.com
Ⅰ型酶在细胞内的作用步骤如下：与DNA结合；结合后的酶使DNA产生短暂的单链断裂，然后酶与断裂处形成共价键；酶通过断裂的单链DNA移行到对应链，并使已断裂的DNA链重新连接；酶学反应过程中构象发生改变，终了即回到活性状态。Ⅰ型酶参与DNA的空间构型变化、复制、重组、转录、切割与再连接和细胞染色体的组织以及有丝分裂等过程。8wm, http://www.100md.com
Ⅱ型酶有两种形式，分别为酶Ⅱa和Ⅱb，它们有不同的染色体定位和药理特性。酶Ⅱa与新复制DNA关系密切，是核基质的成分，在静止期细胞中的活性很低，当细胞由静止转向增殖时，活性明显增强。它的表达和磷酸化在细胞周期中有明显变化，早G2期达高峰。酶Ⅱb在静止期细胞中亦存在，活性也很低，它与核糖体RNA转录有关。因此，静止期细胞对针对拓扑异构酶Ⅱ的细胞毒药物高度耐受。8wm, http://www.100md.com
以DNA拓扑异构酶为靶点的药物有：喜树碱类(包括喜树碱和羟基喜树碱等)、VP1b、VU-2b、阿霉素、玫瑰树碱、新生霉素等，喜树碱类以拓扑异构酶Ⅰ为靶点，其余药物以拓扑异构酶Ⅱ为靶点。它们的作用机制是：促进拓扑异构酶介导的DNA链断裂。喜树碱类只有在拓扑异构酶Ⅰ存在的情况下，才能引起DNA链断裂，说明喜树碱类是通过拓扑异构酶Ⅰ而起作用的。已有研究证明，拓朴异构酶抑制剂并非直接抑制酶活性，而是影响可切割的DNA复合物，使肿瘤细胞不能继续增殖而死亡。此类药物影响基因转录。DNA空间构型、超螺旋密度等控制着转录部位、转际庇肫舳拥慕岷瞎獭M仄艘旃姑涪蛑苯佑跋霥NA的构型，故拓扑异构酶抑制剂能通过改变DNA的构型而影响基因转录过程。
■肿瘤细胞分化诱导jj3|j, 百拇医药
近年来发现，某些恶性肿瘤细胞，如畸胎癌、鳞状细胞癌、神经母细胞瘤、白血病及黑色素瘤等可在体外被某些化学物质诱导分化为正常细胞或近似正常的细胞，这就为抗肿瘤药的研究开辟了一条新的途径。jj3|j, 百拇医药
目前已有十多种分化诱导剂进入了临床试验。所试病种以急性非淋巴细胞白血病以及前白血病为最多，因为其疗效指标清楚、客观、易于检测细胞的成熟程度。小剂量阿糖胞苷及维甲酸是临前研究最多的两种分化诱导剂。前者对急性非淋巴细胞白血病及前白血病有效，后者(全反式维甲酸)对人早幼粒白血病有明显疗效。人们在寻找维甲酸衍生物的过程中又发现维胺酯和维胺酸对早幼粒白血病细胞也有明显的分化诱导作用，而且毒副反应较维甲酸明显减少。后来，人们又发现，α-双炔失碳酯的抗肿瘤作用也与诱导肿瘤细胞分化有关。jj3|j, 百拇医药
■癌转移jj3|j, 百拇医药
虽然近年来对肿瘤转移过程的具体细节以及每一步骤的发生机制尚缺少深刻的认识，但抗转移药的研究与开发已引起广泛重视，也找到了几种具有一定治疗效果的抗转移药，比如丙亚胺以及丙亚胺的衍生物吗丙嗪、丁氧哌烷、乙双吗啉等。值得注意的是，新形成的肿瘤血管为癌转移提供了一个理想的通道，因此，抗肿瘤新生血管的生成也可抑制癌转移。jj3|j, 百拇医药
软骨对肿瘤血管的增生有明显的抑制作用，已引起普遍关注。Suqen公司研发的新型血管生成抑制剂SU6668是一个以血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、血小板源性生长因子(PDGF)受体为靶点的广泛的小分子羟吲哚类的受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂。它能同时作用于多个靶点，阻断血管生成因子的合成和释放。Ⅰ期临床试验表明，SU6668是一种安全有效的抗癌新药。jj3|j, 百拇医药
■信号转导jj3|j, 百拇医药
近年来的分子肿瘤学的发展，揭示了肿瘤细胞在调控细胞增殖信号从细胞表面向核内转导过程中某个或某些环节发生病变，失去对正常生理信号调控的反应，从而产生了肿瘤的各种生物学和病理特征。因此，有学者认为肿瘤是一种胞内信号病。以病变信号转导系统为靶点设计抗肿瘤药物近年来已成为一个热门研究领域。这些靶点包括突变信号蛋白的构象、配基受体结合、信号蛋白的相互作用以及与信号转导有关的酶等。从理论上讲，作用于信号转导系统的新一代抗肿瘤药物干扰的是引起病变的基本分子机制，比作用于由病理改变引起的后继事件的传统的化疗药物要更有效、更安全，因而有广阔的发展前景。蛋白酪氨酸激酶(PTK)、蛋白激酶C(PKC)和法呢基转移酶(FTase，主要参与Ras蛋白的脂化修饰)等酶的抑制剂、受体结合拮抗剂等抗信号药已显示出较好的抗肿瘤活性，有望发展成为新型抗肿瘤药物。此外，近年发现的α-双炔失碳酯的抗肿瘤活性也可能与其抑制细胞外钙离子向癌细胞中转运和钙调蛋白的功能有关。jj3|j, 百拇医药
■细胞凋亡jj3|j, 百拇医药
细胞凋亡被认为是一种主动的、由基因介导的细胞自身破坏过程，有别于坏死。目前已知，肿瘤细胞是由于细胞程序性生长分化被阻断，而具有不死性的细胞。近年来的研究发现，多种抗肿瘤药物可引起一个共同的肿瘤细胞死亡模式——凋亡。因此，如果对凋亡机制进行深入的研究，弄清能够启动肿瘤细胞凋亡的信号，就有可能设计或筛选出特异性引发肿瘤细胞凋亡的高效抗肿瘤药物。一些仅存在于病毒或细菌体内的酶能将对人体无毒或低毒的核苷类似物代谢为细胞毒药物，从而抑制细胞DNA的合成，导致细胞迅速凋亡。将核苷类似物作为药物前体(通常称之为前药)代谢为有毒产物的前药转换酶基因称为自杀基因。如果将这类基因选择性导入肿瘤细胞，使其在肿瘤细胞内特异性表达，在使用前药进行治疗时，这类基因编码的酶便能把前药转变为细胞毒药物，再利用“邻近者效应”即可大量杀伤肿瘤细胞，达到肿瘤化疗增效减毒的目的。其实，这是用细胞凋亡理论优化了化学治疗，是对目前肿瘤化疗方法的重大改进。jj3|j, 百拇医药
■张骁 束梅英(张骁；束梅英 )