增强监管可操作性 推进监管国际化进程——浅谈我国药物临床研究监管现状和对策
贯彻实施好GCP(即《药物临床试验质量管理规范》)不仅对提高我国药物临床研究的水平至关重要，对加强药物临床研究监管也至关重要。但不容讳言的是，尽管我国的GCP从1998年以来三易版本，但我国对实施GCP的监管仅仅是进入法制化监管的初步阶段。那么目前，我国对实施GCP的监管趋势和对策应是什么？存在的主要问题是什么？国际上值得借鉴的成功经验都有哪些？p|@r*, 百拇医药
本期编辑的这组稿件，就围绕这些问题尽可能全面地给予解答。我们衷心希望这些解答能对药物临床研究人员和药品监管人员有所启迪。 ——编者按p|@r*, 百拇医药
新药研发过程中一个极为关键的环节是药物的临床研究，因而对这一环节如何有效监管一直是当前医药界关注的热点问题之一。日前，国家食品药品监督管理局和卫生部联合举办了“二十一世纪中美药物临床研究发展趋势与对策研讨会”，会上，国家食品药品监督管理局安全监管司司长白慧良表示，对药物临床研究的监管必须走法制化道路，这是药物临床研究发展和监管的根本。p|@r*, 百拇医药
■回顾监管法制进程p|@r*, 百拇医药
在回顾我国药物临床研究监管的发展过程时白慧良指出，我国药物临床研究的监管正在进入法制化监管时代，并已经取得了一定成效。p|@r*, 百拇医药
首先是这方面的法制化建设工作近年来进展较快，尤其是新修订《药品管理法》及其《实施条例》的出台，为药物临床研究的监管提供了强有力的法律保障，同时也意味着我国药品监管从重视药品生产、经营监管进一步发展到了重视对药品研究的依法监管。新修订《药品管理法》第二十九条明确规定了研制的新药在进入临床试验前必须完成的各种前期研究和相应手续；第三十条则强调指出，药物临床试验必须执行《药物临床试验质量管理规范》(GCP)。在其《实施条例》中，对药物临床试验的运作过程也都有较为具体的监管要求。p|@r*, 百拇医药
我国的GCP走过了一个不断发展和提升的过程，并将在实践中继续完善。白慧良回顾说，1998年卫生部颁布了《药物临床试验质量管理规范》(试行)；1999年原国家药品监督管理局修订颁布《药物临床试验质量管理规范》；2003年9月国家食品药品监督管理局再次修订颁布了《药物临床试验质量管理规范》。这三个GCP的版本一方面反映了我国药物临床试验整体水平在不断提高，同时也体现了我国药物临床试验正在走上法制化管理轨道的发展方向。
另外，我国还制定了其他一些相关法规来保证GCP的顺利实施。如《药品研究实验记录暂行规定》是为了保证药物研究实验记录真实、规范、完整，提高药物研究质量，它对实验记录的基本要求是真实、及时、准确、完整，防止漏记和随意涂改，不得伪造、编造数据；《药品临床研究若干规定》则对药物临床研究的中药、化学药、生物制剂、放射性药品、国外药品在我国进行临床试验和人体生物等效性试验及进口药品的临床验证等过程管理进行规定；《药品研究和申报注册违规戆旆ā分饕嵌砸┪锪俅睬把芯亢土俅彩匝榧吧瓯ㄗ⒉峁讨械奈?br>规行为进行处理；《药物临床试验机构资格认定办法》则提供了确保药物临床试验在符合资格的医疗机构中进行的监管依据。k3z1g, 百拇医药
■解析监管存在问题k3z1g, 百拇医药
自原国家药品监督管理局组建后，我国开始全面贯彻实施GCP：在监管方面采取随机抽查、有因视察、专项检查和定期检查四个主要措施，陆续对一些违规行为进行查处，使得我国对GCP的监管水平也日益提高；在药物临床试验机构准入方面打破了终身制，同时使条件具备的研究机构都有资格来开展药物临床试验工作。k3z1g, 百拇医药
但与美国等发达国家相比，我国实施GCP的历程相当短，对其监管的基础也相对薄弱一些，无论在GCP的实施方面还是在其监管方面都存在许多需要完善的地方。通过多年的监管实践，一些长期从事药品安全监管工作的专家列举了GCP实施过程中陆续发现的主要问题。k3z1g, 百拇医药
一、申办者、研究者对GCP缺乏了解。如未获得药品监督管理部门批准即开始临床试验；试验未经伦理委员会批准或无伦理委员会；没有履行知情同意职责，没有与受试者签订知情同意书；没有临床试验标准操作规程(SOP)；缺乏临床试验质量控制机制；不良事件、不良反应报告制度不健全。二、申办者、研究者在研究过程中随意变更事项。如缺乏临床试验专业统计人员，数据混乱；不遵守临床试验方案，随意更改受试人群和加长时间、药品剂量等；试验中修改试验方案未通知所有关联方；出现失访和中途退出者时随意增补病例。三、申办者、研究者试验数据记录不完整。如记录不准确或记录缺失；临床试验药品没有发放、回收、销毁记录；试验结束后有关文件和数据不及时归档。四、研究者与申办者(监查员)沟通不及时，协调不到位。k3z1g, 百拇医药
之所以出现这些现象，是因为研究机构是合法的，伦理委员会的运作方式是正常的，其研究数据和项目也是齐备的，其问题主要集中在“研究过程不规范”这一环节上。另外，有关专家也表示，我国药物临床研究的总体水平在近几年来上升的速度快，部分研究机构已经达到国际先进水平，但整体发展还不平衡。而这恰恰反映出监管部门在药物临床研究监管方面存在的主要问题———过程监管力度不够。
当前，我国对药物临床试验违规行为的监管还主要是通过举报和审批环节发现问题后才具体操作的。因此，在集中精力加大对药物临床研究薄弱环节的监管力度的同时，如何加强可操作性的随机监管才是监管部门要重点完善的内容。同时，当前监管部门还面临部门职能交叉问题，以及监管队伍建设相对薄弱等问题，都需要积极改进。fk/!, 百拇医药
■探讨监管发展思路fk/!, 百拇医药
正是因为我国GCP监管刚刚迈入法制化时代，因此，一切工作需要从最基础、最根本的环节做起。就目前来说，主要工作有以下三方面。fk/!, 百拇医药
一、增强药物临床研究监管的可操作性。对药物临床试验机构进行资格认定和定期检查，加大药品研究过程的常规视察，建立药品研究网络化动态监管系统，加强对申办者、研究者和管理者的培训以提高各相关机构和人员实施GCP的意识和知识水平，这些都是增强药物临床研究监管的可操作性的有力手段。其中，视察是国家食品药品监督管理局对实施GCP进行监管的主要方法。视察分常规视察和有因视察两种方式,常规视察是在申办者所有临床研究(包括一般临床试验)中随机抽查，从而使所有试验成为潜在的被稽查对象，解决了稽查的公平性问题，也促使试验组织方之间相互监督和相互促进。有因视察堑毖芯拷峁朐て诮峁?br>相差较大，以至于怀疑试验过程中出现技术问题，甚至造假行为时开展的检查。有因视察加大了对特殊事件的监管力度，可以弥补常规视察的遗漏或不足。fk/!, 百拇医药
二、加强对伦理委员会的监管。在药物临床研究的监管中，对伦理委员会的监管是非常重要的，因为这直接涉及到受试者权益保护问题。而加强对伦理委员会的监管，主要是对伦理委员会本身以及知情同意书的监管。白慧良指出，我国对伦理委员会的监管主要是从5个方面来加强。fk/!, 百拇医药
首先是建立伦理评审系统。参照世界卫生组织2000年推出的伦理委员会工作指南，我国政府应该促进国家、单位和地方建立独立的、多学科的、多部门的和多元的伦理委员会；要建立将各层次伦理委员会的评审联系起来的程序，以保证一致性和促进合作；在多个现场或与其他国家一道建立进行生物学研究方案的评审程序。其次，监督伦理委员会的人员组成是否符合人数、专业、性别等6个方面的要求。第三，对伦理委员会的组成和一切活动是否相对独立，是否不受临床研究组织和实施者的干扰或影响进行检查。第四，对伦理委员会的章程、审批工作程序及其相关记录进行监管。第五是监督检查伦理委员会的评审意见是否符合规定的“同意”、“作必要的修正后同意”、“不同意”、“终止或暂停已批准的试验”这四项标准。一旦发现某伦理委员会存在问题，就应对其加大监管力度，促使其提高工作水平。
三、推进药物临床研究监管的国际化进程。提高我国药物临床研究的整体水平，与国际接轨，已经成为必然趋势。白慧良明确表示：进一步完善法规体系及配套政策、建立完善的药品研究监督管理体系是继我国较为成功地实施药品生产、经营监管之后迫切需要解决的匾挝瘢谴偈刮夜┪镅芯考捌浼喙苡牍式?br>轨的重要措施。*9z395, http://www.100md.com
在监管手段方面，各级监管工作的计算机化和网络化可及时、准确、全面地获得监管信息，因此积极推行这种基于信息化的监管手段，可对药品研究过程及其质量进行实时监察，并将大力推动我国药物临床研究监管的发展。据悉，我国《药品研究监督管理办法》将在今年下半年出台，将为我国药物临床研究的监管提供法规支持。*9z395, http://www.100md.com
■相关链接*9z395, http://www.100md.com
GCP简介*9z395, http://www.100md.com
GCP，《药物临床试验质量管理规范》的英文简称，进行药物临床试验的标准操作程序。*9z395, http://www.100md.com
这一标准规定包括方案设计、组织实施、监察、稽查、记录、分析总结和报告，主要用于Ⅰ期~Ⅳ期临床试验和人体生物利用度试验。它的宗旨是保证药物临床试验规范可信，结果科学可靠；保护受试者权益并保障其安全。*9z395, http://www.100md.com
目前全球范围内GCP的来源有多种，现在应用比较广泛的有世界卫生组织(WHO)制定的GCP、欧洲和美国共同认可的GCP，还有中国、日本等国家自己制定的GCP。*9z395, http://www.100md.com
美国实施GCP发展概要*9z395, http://www.100md.com
美国实施GCP共经历了四个发展阶段：*9z395, http://www.100md.com
一、1906年，美国颁布的《食品与药品法》明确禁止出售假冒伪劣食品和药品。因为此前的一项研究结果显示，部分化学品用于食品的加工保藏会损害人体健康。*9z395, http://www.100md.com
二、上世纪30年代，美国一家医院在没有做任何试验的情况下，使用二甘醇作溶剂配制磺胺酏剂用于临床，结果造成107人死亡。为了保障人们用药安全，美国在1938年颁布了《联邦食品、药品和化妆品法》，从法律上授权FDA监督药品的安全。不过，此时的FDA仍无权要求药品研究和生产方提供药品的疗效说明。*9z395, http://www.100md.com
三、在上世纪40~50年代陆续出现孕妇因服用某些药物致固ザ蔚氖录?br>后，美国在1962年对《联邦食品、药品和化妆品法》进行了修订。这次修订为美国现行的药品审批程序提供了法律依据，并授权FDA要求新药研发方在该新药上市销售前提供安全性和疗效方面的数据。这次修订第一次规定了“控制良好的临床试验”的要求，这时的FDA权利明显扩大了。*9z395, http://www.100md.com
四、随着新药研发速度的加快和新药研发的申请增加，很多新药研发过程中的伦理问题，尤其是试验中受试者的权益和安全得不到保障的问题逐渐为人们所关注。1974年，美国国家卫生院(NIH)采纳了第一个要求药物研究活动应由IRB进行审核的条例，以期保护受试者的权利和福利。但当时FDA内部对这一条例有不同看法，没有采纳它。直到1981年FDA内部才达成一致，采纳了IRB的条例，要求所有向FDA申报的药物临床研究都应遵循IRB的要求。这样，GCP在美国开始得到全面的实施。*9z395, http://www.100md.com
(本报记者 徐述湘采写)(徐述湘 )
本期编辑的这组稿件，就围绕这些问题尽可能全面地给予解答。我们衷心希望这些解答能对药物临床研究人员和药品监管人员有所启迪。 ——编者按p|@r*, 百拇医药
新药研发过程中一个极为关键的环节是药物的临床研究，因而对这一环节如何有效监管一直是当前医药界关注的热点问题之一。日前，国家食品药品监督管理局和卫生部联合举办了“二十一世纪中美药物临床研究发展趋势与对策研讨会”，会上，国家食品药品监督管理局安全监管司司长白慧良表示，对药物临床研究的监管必须走法制化道路，这是药物临床研究发展和监管的根本。p|@r*, 百拇医药
■回顾监管法制进程p|@r*, 百拇医药
在回顾我国药物临床研究监管的发展过程时白慧良指出，我国药物临床研究的监管正在进入法制化监管时代，并已经取得了一定成效。p|@r*, 百拇医药
首先是这方面的法制化建设工作近年来进展较快，尤其是新修订《药品管理法》及其《实施条例》的出台，为药物临床研究的监管提供了强有力的法律保障，同时也意味着我国药品监管从重视药品生产、经营监管进一步发展到了重视对药品研究的依法监管。新修订《药品管理法》第二十九条明确规定了研制的新药在进入临床试验前必须完成的各种前期研究和相应手续；第三十条则强调指出，药物临床试验必须执行《药物临床试验质量管理规范》(GCP)。在其《实施条例》中，对药物临床试验的运作过程也都有较为具体的监管要求。p|@r*, 百拇医药
我国的GCP走过了一个不断发展和提升的过程，并将在实践中继续完善。白慧良回顾说，1998年卫生部颁布了《药物临床试验质量管理规范》(试行)；1999年原国家药品监督管理局修订颁布《药物临床试验质量管理规范》；2003年9月国家食品药品监督管理局再次修订颁布了《药物临床试验质量管理规范》。这三个GCP的版本一方面反映了我国药物临床试验整体水平在不断提高，同时也体现了我国药物临床试验正在走上法制化管理轨道的发展方向。
另外，我国还制定了其他一些相关法规来保证GCP的顺利实施。如《药品研究实验记录暂行规定》是为了保证药物研究实验记录真实、规范、完整，提高药物研究质量，它对实验记录的基本要求是真实、及时、准确、完整，防止漏记和随意涂改，不得伪造、编造数据；《药品临床研究若干规定》则对药物临床研究的中药、化学药、生物制剂、放射性药品、国外药品在我国进行临床试验和人体生物等效性试验及进口药品的临床验证等过程管理进行规定；《药品研究和申报注册违规戆旆ā分饕嵌砸┪锪俅睬把芯亢土俅彩匝榧吧瓯ㄗ⒉峁讨械奈?br>规行为进行处理；《药物临床试验机构资格认定办法》则提供了确保药物临床试验在符合资格的医疗机构中进行的监管依据。k3z1g, 百拇医药
■解析监管存在问题k3z1g, 百拇医药
自原国家药品监督管理局组建后，我国开始全面贯彻实施GCP：在监管方面采取随机抽查、有因视察、专项检查和定期检查四个主要措施，陆续对一些违规行为进行查处，使得我国对GCP的监管水平也日益提高；在药物临床试验机构准入方面打破了终身制，同时使条件具备的研究机构都有资格来开展药物临床试验工作。k3z1g, 百拇医药
但与美国等发达国家相比，我国实施GCP的历程相当短，对其监管的基础也相对薄弱一些，无论在GCP的实施方面还是在其监管方面都存在许多需要完善的地方。通过多年的监管实践，一些长期从事药品安全监管工作的专家列举了GCP实施过程中陆续发现的主要问题。k3z1g, 百拇医药
一、申办者、研究者对GCP缺乏了解。如未获得药品监督管理部门批准即开始临床试验；试验未经伦理委员会批准或无伦理委员会；没有履行知情同意职责，没有与受试者签订知情同意书；没有临床试验标准操作规程(SOP)；缺乏临床试验质量控制机制；不良事件、不良反应报告制度不健全。二、申办者、研究者在研究过程中随意变更事项。如缺乏临床试验专业统计人员，数据混乱；不遵守临床试验方案，随意更改受试人群和加长时间、药品剂量等；试验中修改试验方案未通知所有关联方；出现失访和中途退出者时随意增补病例。三、申办者、研究者试验数据记录不完整。如记录不准确或记录缺失；临床试验药品没有发放、回收、销毁记录；试验结束后有关文件和数据不及时归档。四、研究者与申办者(监查员)沟通不及时，协调不到位。k3z1g, 百拇医药
之所以出现这些现象，是因为研究机构是合法的，伦理委员会的运作方式是正常的，其研究数据和项目也是齐备的，其问题主要集中在“研究过程不规范”这一环节上。另外，有关专家也表示，我国药物临床研究的总体水平在近几年来上升的速度快，部分研究机构已经达到国际先进水平，但整体发展还不平衡。而这恰恰反映出监管部门在药物临床研究监管方面存在的主要问题———过程监管力度不够。
当前，我国对药物临床试验违规行为的监管还主要是通过举报和审批环节发现问题后才具体操作的。因此，在集中精力加大对药物临床研究薄弱环节的监管力度的同时，如何加强可操作性的随机监管才是监管部门要重点完善的内容。同时，当前监管部门还面临部门职能交叉问题，以及监管队伍建设相对薄弱等问题，都需要积极改进。fk/!, 百拇医药
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正是因为我国GCP监管刚刚迈入法制化时代，因此，一切工作需要从最基础、最根本的环节做起。就目前来说，主要工作有以下三方面。fk/!, 百拇医药
一、增强药物临床研究监管的可操作性。对药物临床试验机构进行资格认定和定期检查，加大药品研究过程的常规视察，建立药品研究网络化动态监管系统，加强对申办者、研究者和管理者的培训以提高各相关机构和人员实施GCP的意识和知识水平，这些都是增强药物临床研究监管的可操作性的有力手段。其中，视察是国家食品药品监督管理局对实施GCP进行监管的主要方法。视察分常规视察和有因视察两种方式,常规视察是在申办者所有临床研究(包括一般临床试验)中随机抽查，从而使所有试验成为潜在的被稽查对象，解决了稽查的公平性问题，也促使试验组织方之间相互监督和相互促进。有因视察堑毖芯拷峁朐て诮峁?br>相差较大，以至于怀疑试验过程中出现技术问题，甚至造假行为时开展的检查。有因视察加大了对特殊事件的监管力度，可以弥补常规视察的遗漏或不足。fk/!, 百拇医药
二、加强对伦理委员会的监管。在药物临床研究的监管中，对伦理委员会的监管是非常重要的，因为这直接涉及到受试者权益保护问题。而加强对伦理委员会的监管，主要是对伦理委员会本身以及知情同意书的监管。白慧良指出，我国对伦理委员会的监管主要是从5个方面来加强。fk/!, 百拇医药
首先是建立伦理评审系统。参照世界卫生组织2000年推出的伦理委员会工作指南，我国政府应该促进国家、单位和地方建立独立的、多学科的、多部门的和多元的伦理委员会；要建立将各层次伦理委员会的评审联系起来的程序，以保证一致性和促进合作；在多个现场或与其他国家一道建立进行生物学研究方案的评审程序。其次，监督伦理委员会的人员组成是否符合人数、专业、性别等6个方面的要求。第三，对伦理委员会的组成和一切活动是否相对独立，是否不受临床研究组织和实施者的干扰或影响进行检查。第四，对伦理委员会的章程、审批工作程序及其相关记录进行监管。第五是监督检查伦理委员会的评审意见是否符合规定的“同意”、“作必要的修正后同意”、“不同意”、“终止或暂停已批准的试验”这四项标准。一旦发现某伦理委员会存在问题，就应对其加大监管力度，促使其提高工作水平。
三、推进药物临床研究监管的国际化进程。提高我国药物临床研究的整体水平，与国际接轨，已经成为必然趋势。白慧良明确表示：进一步完善法规体系及配套政策、建立完善的药品研究监督管理体系是继我国较为成功地实施药品生产、经营监管之后迫切需要解决的匾挝瘢谴偈刮夜┪镅芯考捌浼喙苡牍式?br>轨的重要措施。*9z395, http://www.100md.com
在监管手段方面，各级监管工作的计算机化和网络化可及时、准确、全面地获得监管信息，因此积极推行这种基于信息化的监管手段，可对药品研究过程及其质量进行实时监察，并将大力推动我国药物临床研究监管的发展。据悉，我国《药品研究监督管理办法》将在今年下半年出台，将为我国药物临床研究的监管提供法规支持。*9z395, http://www.100md.com
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GCP简介*9z395, http://www.100md.com
GCP，《药物临床试验质量管理规范》的英文简称，进行药物临床试验的标准操作程序。*9z395, http://www.100md.com
这一标准规定包括方案设计、组织实施、监察、稽查、记录、分析总结和报告，主要用于Ⅰ期~Ⅳ期临床试验和人体生物利用度试验。它的宗旨是保证药物临床试验规范可信，结果科学可靠；保护受试者权益并保障其安全。*9z395, http://www.100md.com
目前全球范围内GCP的来源有多种，现在应用比较广泛的有世界卫生组织(WHO)制定的GCP、欧洲和美国共同认可的GCP，还有中国、日本等国家自己制定的GCP。*9z395, http://www.100md.com
美国实施GCP发展概要*9z395, http://www.100md.com
美国实施GCP共经历了四个发展阶段：*9z395, http://www.100md.com
一、1906年，美国颁布的《食品与药品法》明确禁止出售假冒伪劣食品和药品。因为此前的一项研究结果显示，部分化学品用于食品的加工保藏会损害人体健康。*9z395, http://www.100md.com
二、上世纪30年代，美国一家医院在没有做任何试验的情况下，使用二甘醇作溶剂配制磺胺酏剂用于临床，结果造成107人死亡。为了保障人们用药安全，美国在1938年颁布了《联邦食品、药品和化妆品法》，从法律上授权FDA监督药品的安全。不过，此时的FDA仍无权要求药品研究和生产方提供药品的疗效说明。*9z395, http://www.100md.com
三、在上世纪40~50年代陆续出现孕妇因服用某些药物致固ザ蔚氖录?br>后，美国在1962年对《联邦食品、药品和化妆品法》进行了修订。这次修订为美国现行的药品审批程序提供了法律依据，并授权FDA要求新药研发方在该新药上市销售前提供安全性和疗效方面的数据。这次修订第一次规定了“控制良好的临床试验”的要求，这时的FDA权利明显扩大了。*9z395, http://www.100md.com
四、随着新药研发速度的加快和新药研发的申请增加，很多新药研发过程中的伦理问题，尤其是试验中受试者的权益和安全得不到保障的问题逐渐为人们所关注。1974年，美国国家卫生院(NIH)采纳了第一个要求药物研究活动应由IRB进行审核的条例，以期保护受试者的权利和福利。但当时FDA内部对这一条例有不同看法，没有采纳它。直到1981年FDA内部才达成一致，采纳了IRB的条例，要求所有向FDA申报的药物临床研究都应遵循IRB的要求。这样，GCP在美国开始得到全面的实施。*9z395, http://www.100md.com
(本报记者 徐述湘采写)(徐述湘 )