以急性溶血性贫血为首发表现的Wilson病1例
刘新月,游泳, 黎纬民,华中科技大学同济医学院血液病研究所 湖北省武汉市 430022
刘诗,华中科技大学同济医学院协和医院消化科 湖北省武汉市 430022
项目负责人:刘新月,430022, 武汉市汉口解放大道1277号,华中科技大学同济医学院血液病研究所. yhy791026@tom.com.163.net
电话:027-85726175
收稿日期:2003-10-18 接受日期:2003-09-22
, 百拇医药 摘要
目的:认识Wilson病(WD)临床表现的多样性.
方法:报告1例以急性溶血性贫血(溶贫)为首发表现的WD，并行文献复习.
结果和结论:以急性溶血为首发症状是WD一种少见的起病形式，常伴肝衰竭，预后不佳;WD误诊率较高主要与临床表现复杂多样有关，对于年轻的不明病因的溶贫患者应注意排除WD的可能;血清碱性磷酸酶活性下降对诊断有一定帮助.
刘新月,游泳,黎纬民,刘诗.以急性溶血性贫血为首发表现的Wilson病1例.世界华人消化杂志 2004;12(5):1257-1258
, 百拇医药
1 病例报告女，12岁，因上腹痛伴黄疸1wk收治.2003-04-11无明显诱因出现上腹部阵发性疼痛，初为隐痛，2d后腹痛加剧，为刺痛，持续时间延长，次日出现巩膜皮肤黄染，尿色深黄，伴头痛乏力.患者既往体健，父母非近亲婚配，家族中无类似疾病患者.在当地住院查总胆红素206mmoL/L，直接胆红素46mmoL/L，Hb65 g/L. 怀疑溶血性贫血，治疗效果不佳，于2003-04-17转入我科.查体: T 36.8 °C. 神清，全身皮肤及巩膜明显黄染，角膜无异常，皮肤无出血，未见肝掌及蜘蛛痣，浅表淋巴结未触及.心肺无异常.腹膨隆，未见腹壁静脉曲张，全腹压痛，可疑反跳痛，肝脾触诊不满意，移动性浊音阳性.双肾轻叩痛，双下肢轻度凹陷性水肿.神经系统检查无异常.血WBC17.7×109/L，N0.91，L0.05，M0.04.Hb75g/L，PLT142×109/L.网织红细胞(Ret)(17/4)0.126，(20/4)0.161.APTT42 s (对照36s)，PT25.7 s (对照12.9s). 尿糖3+，尿胆原4+，尿胆红素3+，ERY3+，镜检红细胞少许/HP.总胆红素912.9mmoL/L，直接胆红素503.1mmoL/L，ALT233.4nkat/L，AST2017.1nkat/L，ALP未测出，r-GT2133.8nkat /L，总蛋白51.3g/L白蛋白31.4g/L，A/G1.58.BUN8.4 mmoL/L，BUA414.3mmoL/L，Cr115.0mmoL/L.血尿淀粉酶正常，血氨正常，空腹及餐后血糖正常.腹水检查为漏出液.甲、乙、丙、戊型病毒性肝炎检查均为阴性.骨髓细胞学检查:增生性贫血(溶贫可能性大).溶贫的相关检查(Coombstest、Ham test、红细胞渗透脆性、血红蛋白电泳等)均未见异常.腹部B超:肝胆胰无异常，脾长12.9cm，厚4.1 cm，腹水征阳性.上腹部CT检查:肝脏形态大小未见异常，肝实质密度欠均匀，呈弥漫性小结节影，肝内外胆管无狭窄及扩张.初步诊断为急性溶贫，肝硬化病因待定.入院后给予地塞米松、护肝等治疗，黄疸明显减轻，贫血改善.总胆红素365.7mmoL/L，直接胆红素242.1mmoL/L，ALT9018.5nkat /L，AST5767.8nkat/L，ALP750.2nkat /L，r-GT2217.1nkat /L，总蛋白43.7g/L，白蛋白26.1g/L，A/G1.48. 肾功能正常，血WBC21.7×109/L，Hb104g/L，PLT138×109/L，Ret0.06.裂隙灯下双眼角膜可见Kayser-Fleischer(K-F)环，血清铜氧化酶活力666.8nkat/L(2 533.8-7 651.5 nkat/L)，血清铜蓝蛋白0.06mmol/L，脑部CT示基底节对称性低密度灶.确诊为Wilson病(WD).给予青霉胺口服0.25g，4次/d，辅以护肝利尿及支持疗法，病情逐渐有所缓解，于2003-05-07带药出院.
, 百拇医药
2 讨论WD属遗传性铜代谢障碍疾病，1993年位于染色体13长臂上的WD基因被克隆，进一步的研究发现由于WD基因发生突变，其编码的P型ATP酶(ATP7B)发生功能改变[1]，ATP7B主要分布于肝细胞上，负责铜转运，若其功能部分或全部丧失，多余的铜离子无法从细胞内转运出去，便在特定的器官和组织沉积而致病.ATP7B由6个功能区构成，不同的突变可导致不同的临床表现[2].本病的病理生理过程是大量的铜首先堆积在肝脏，然后沉积在中枢神经系统、眼、肾和其他器官.因病理损害部位与严重程度不同，起病症状亦复杂多样.潜伏期一般均较长，约85%病例发病在10-25岁之间，男女比例约为2-5:1.多数人发病隐匿，呈慢性进行性，少数急性起病.一组150例分析，初起症状42%为肝病表现，34%为神经系症状，10%为精神症状，12%继发于内分泌或血液系症状.以急性溶血为首发表现的WD国外已有报道[3-4].在发生溶血的同时，常伴有暴发性肝炎，呈进行性黄疸、腹水和肝衰竭.溶血的机制与铜从坏死的肝细胞中急骤释出，与红细胞膜结合，引起非免疫性急性溶血性贫血有关.病死率相当高，患者常死于肝衰竭.治疗措施除护肝对症外，皮质激素因具有稳定溶酶体膜的作用而有一定的效果，本病例也证实这一点.
, 百拇医药
WD的诊断主要依据年龄、临床症状，同时有K-F环和血清铜蓝蛋白小于0.8mmoL/L或铜氧化酶小于0.15光密度以下，即可确诊.肝铜增高是诊断WD的最重要指标.如经体检及生化检查仍未能确诊的病例，测定肝铜量是必要的，据文献报道，无论症状出现与否，本病患者肝铜量均增高.1990年后建立的基因诊断对症状前患者及杂合子诊断有重大突破.多篇报道提到血清碱性磷酸酶活性(SAP)在WD伴或不伴溶贫时显著下降，或测不出，与明显增高的胆红素不成比例[5-6]，且SAP与预后有一定联系.本例患者在04-18/04-29期间共测5次肝功能，第1次SAP未测出，以后所测结果分别为900.2、750.2、600.1、833.5(nkat/L)(参考值666.8-2667.2nkat/L). WD时SAP活性下降的原因尚不清楚，但对提示WD伴暴发性肝炎或许有一定帮助.
WD是目前少数治疗效果较好的遗传性代谢病之一，早期诊断以求得早期治疗是改善本病预后的关键.然而，本病的误诊却是较常见的现象.Gow et al [7] 总结该院30a中收治的30例WD，70%的患者在首诊后6mo内确诊，30%的患者确诊时间平均为9a. 延迟诊断的原因主要与本病临床表现多样有关.国内梁秀龄报告误诊疾病多达32种[8].本病例提示我们:对于年轻的溶贫患者，若Coombs试验阴性，又非球型红细胞性贫血，应注意排除WD的可能.
, 百拇医药
3 参考文献1 Ferenci P, Caca K, Loudianos G, Mieli-Vergani G, Tanner S,SternliebI, Schilsky M, Cox D, Berr F. Diagnosis and
phenotypic classification of Wilsondisease. Liver Int 2003;23:139-142
2 Wu ZY,Wang N, Lin MT, Fang L, Murong SX, Yu L. Mutation analysis and thecorrelation between genotype and
phenotype of Arg778Leu mutation in chinesepatients with Wilson disease. Arch Neurol 2001;58:971-976
, 百拇医药
3 Prella M,Baccala R, Horisberger JD, Belin D, Di Raimondo F, Invernizzi R, GarozzoR, Schapira M. Haemolytic onset of
Wilson disease in a patient with homozygoustruncation of ATP7B at Arg1319. Br J Haematol 2001;114:230-232
4 Michel M, Lafaurie M, Noel V, Pico L, Bastie A, Godeau B, SchaefferA. Hemolytic anemia disclosing Wilson’sdisease.
Report of 2cases. Rev Med Interne 2001;22:280-283
, 百拇医药
5 Schilsky ML,Sternlieb I. Overcoming obstacles to the diagnosis of Wilson’sdisease.Gastroenterology 1997;113:350-353
6 Wilson RA,Clayson KJ, Leon S. Unmeasurable serum alkaline phosphatase activityinWilson’sdisease associated with
fulminanthepatic failure and Hemolysis. Hepatology 1987; 7: 613-618
7 Gow PJ,Smallwood RA, Angus PW, Smith AL, Wall AJ, Sewell RB. Diagnosis of Wilson’sdisease: an experience over three
decades. Gut2000;46:415-419
8 刘焯霖,梁秀龄, 张成.神经遗传病学.第2版.北京:人民卫生出版社,2002:150-189, 百拇医药( 刘新月, 游 泳, 黎纬民, 刘 诗)
刘诗,华中科技大学同济医学院协和医院消化科 湖北省武汉市 430022
项目负责人:刘新月,430022, 武汉市汉口解放大道1277号,华中科技大学同济医学院血液病研究所. yhy791026@tom.com.163.net
电话:027-85726175
收稿日期:2003-10-18 接受日期:2003-09-22
, 百拇医药 摘要
目的:认识Wilson病(WD)临床表现的多样性.
方法:报告1例以急性溶血性贫血(溶贫)为首发表现的WD，并行文献复习.
结果和结论:以急性溶血为首发症状是WD一种少见的起病形式，常伴肝衰竭，预后不佳;WD误诊率较高主要与临床表现复杂多样有关，对于年轻的不明病因的溶贫患者应注意排除WD的可能;血清碱性磷酸酶活性下降对诊断有一定帮助.
刘新月,游泳,黎纬民,刘诗.以急性溶血性贫血为首发表现的Wilson病1例.世界华人消化杂志 2004;12(5):1257-1258
, 百拇医药
1 病例报告女，12岁，因上腹痛伴黄疸1wk收治.2003-04-11无明显诱因出现上腹部阵发性疼痛，初为隐痛，2d后腹痛加剧，为刺痛，持续时间延长，次日出现巩膜皮肤黄染，尿色深黄，伴头痛乏力.患者既往体健，父母非近亲婚配，家族中无类似疾病患者.在当地住院查总胆红素206mmoL/L，直接胆红素46mmoL/L，Hb65 g/L. 怀疑溶血性贫血，治疗效果不佳，于2003-04-17转入我科.查体: T 36.8 °C. 神清，全身皮肤及巩膜明显黄染，角膜无异常，皮肤无出血，未见肝掌及蜘蛛痣，浅表淋巴结未触及.心肺无异常.腹膨隆，未见腹壁静脉曲张，全腹压痛，可疑反跳痛，肝脾触诊不满意，移动性浊音阳性.双肾轻叩痛，双下肢轻度凹陷性水肿.神经系统检查无异常.血WBC17.7×109/L，N0.91，L0.05，M0.04.Hb75g/L，PLT142×109/L.网织红细胞(Ret)(17/4)0.126，(20/4)0.161.APTT42 s (对照36s)，PT25.7 s (对照12.9s). 尿糖3+，尿胆原4+，尿胆红素3+，ERY3+，镜检红细胞少许/HP.总胆红素912.9mmoL/L，直接胆红素503.1mmoL/L，ALT233.4nkat/L，AST2017.1nkat/L，ALP未测出，r-GT2133.8nkat /L，总蛋白51.3g/L白蛋白31.4g/L，A/G1.58.BUN8.4 mmoL/L，BUA414.3mmoL/L，Cr115.0mmoL/L.血尿淀粉酶正常，血氨正常，空腹及餐后血糖正常.腹水检查为漏出液.甲、乙、丙、戊型病毒性肝炎检查均为阴性.骨髓细胞学检查:增生性贫血(溶贫可能性大).溶贫的相关检查(Coombstest、Ham test、红细胞渗透脆性、血红蛋白电泳等)均未见异常.腹部B超:肝胆胰无异常，脾长12.9cm，厚4.1 cm，腹水征阳性.上腹部CT检查:肝脏形态大小未见异常，肝实质密度欠均匀，呈弥漫性小结节影，肝内外胆管无狭窄及扩张.初步诊断为急性溶贫，肝硬化病因待定.入院后给予地塞米松、护肝等治疗，黄疸明显减轻，贫血改善.总胆红素365.7mmoL/L，直接胆红素242.1mmoL/L，ALT9018.5nkat /L，AST5767.8nkat/L，ALP750.2nkat /L，r-GT2217.1nkat /L，总蛋白43.7g/L，白蛋白26.1g/L，A/G1.48. 肾功能正常，血WBC21.7×109/L，Hb104g/L，PLT138×109/L，Ret0.06.裂隙灯下双眼角膜可见Kayser-Fleischer(K-F)环，血清铜氧化酶活力666.8nkat/L(2 533.8-7 651.5 nkat/L)，血清铜蓝蛋白0.06mmol/L，脑部CT示基底节对称性低密度灶.确诊为Wilson病(WD).给予青霉胺口服0.25g，4次/d，辅以护肝利尿及支持疗法，病情逐渐有所缓解，于2003-05-07带药出院.
, 百拇医药
2 讨论WD属遗传性铜代谢障碍疾病，1993年位于染色体13长臂上的WD基因被克隆，进一步的研究发现由于WD基因发生突变，其编码的P型ATP酶(ATP7B)发生功能改变[1]，ATP7B主要分布于肝细胞上，负责铜转运，若其功能部分或全部丧失，多余的铜离子无法从细胞内转运出去，便在特定的器官和组织沉积而致病.ATP7B由6个功能区构成，不同的突变可导致不同的临床表现[2].本病的病理生理过程是大量的铜首先堆积在肝脏，然后沉积在中枢神经系统、眼、肾和其他器官.因病理损害部位与严重程度不同，起病症状亦复杂多样.潜伏期一般均较长，约85%病例发病在10-25岁之间，男女比例约为2-5:1.多数人发病隐匿，呈慢性进行性，少数急性起病.一组150例分析，初起症状42%为肝病表现，34%为神经系症状，10%为精神症状，12%继发于内分泌或血液系症状.以急性溶血为首发表现的WD国外已有报道[3-4].在发生溶血的同时，常伴有暴发性肝炎，呈进行性黄疸、腹水和肝衰竭.溶血的机制与铜从坏死的肝细胞中急骤释出，与红细胞膜结合，引起非免疫性急性溶血性贫血有关.病死率相当高，患者常死于肝衰竭.治疗措施除护肝对症外，皮质激素因具有稳定溶酶体膜的作用而有一定的效果，本病例也证实这一点.
, 百拇医药
WD的诊断主要依据年龄、临床症状，同时有K-F环和血清铜蓝蛋白小于0.8mmoL/L或铜氧化酶小于0.15光密度以下，即可确诊.肝铜增高是诊断WD的最重要指标.如经体检及生化检查仍未能确诊的病例，测定肝铜量是必要的，据文献报道，无论症状出现与否，本病患者肝铜量均增高.1990年后建立的基因诊断对症状前患者及杂合子诊断有重大突破.多篇报道提到血清碱性磷酸酶活性(SAP)在WD伴或不伴溶贫时显著下降，或测不出，与明显增高的胆红素不成比例[5-6]，且SAP与预后有一定联系.本例患者在04-18/04-29期间共测5次肝功能，第1次SAP未测出，以后所测结果分别为900.2、750.2、600.1、833.5(nkat/L)(参考值666.8-2667.2nkat/L). WD时SAP活性下降的原因尚不清楚，但对提示WD伴暴发性肝炎或许有一定帮助.
WD是目前少数治疗效果较好的遗传性代谢病之一，早期诊断以求得早期治疗是改善本病预后的关键.然而，本病的误诊却是较常见的现象.Gow et al [7] 总结该院30a中收治的30例WD，70%的患者在首诊后6mo内确诊，30%的患者确诊时间平均为9a. 延迟诊断的原因主要与本病临床表现多样有关.国内梁秀龄报告误诊疾病多达32种[8].本病例提示我们:对于年轻的溶贫患者，若Coombs试验阴性，又非球型红细胞性贫血，应注意排除WD的可能.
, 百拇医药
3 参考文献1 Ferenci P, Caca K, Loudianos G, Mieli-Vergani G, Tanner S,SternliebI, Schilsky M, Cox D, Berr F. Diagnosis and
phenotypic classification of Wilsondisease. Liver Int 2003;23:139-142
2 Wu ZY,Wang N, Lin MT, Fang L, Murong SX, Yu L. Mutation analysis and thecorrelation between genotype and
phenotype of Arg778Leu mutation in chinesepatients with Wilson disease. Arch Neurol 2001;58:971-976
, 百拇医药
3 Prella M,Baccala R, Horisberger JD, Belin D, Di Raimondo F, Invernizzi R, GarozzoR, Schapira M. Haemolytic onset of
Wilson disease in a patient with homozygoustruncation of ATP7B at Arg1319. Br J Haematol 2001;114:230-232
4 Michel M, Lafaurie M, Noel V, Pico L, Bastie A, Godeau B, SchaefferA. Hemolytic anemia disclosing Wilson’sdisease.
Report of 2cases. Rev Med Interne 2001;22:280-283
, 百拇医药
5 Schilsky ML,Sternlieb I. Overcoming obstacles to the diagnosis of Wilson’sdisease.Gastroenterology 1997;113:350-353
6 Wilson RA,Clayson KJ, Leon S. Unmeasurable serum alkaline phosphatase activityinWilson’sdisease associated with
fulminanthepatic failure and Hemolysis. Hepatology 1987; 7: 613-618
7 Gow PJ,Smallwood RA, Angus PW, Smith AL, Wall AJ, Sewell RB. Diagnosis of Wilson’sdisease: an experience over three
decades. Gut2000;46:415-419
8 刘焯霖,梁秀龄, 张成.神经遗传病学.第2版.北京:人民卫生出版社,2002:150-189, 百拇医药( 刘新月, 游 泳, 黎纬民, 刘 诗)
