2型糖尿病合并脂肪肝患者血清肿瘤坏死因子-a水平增高与胰岛素抵抗指数相关分析
杨生,岳桂英, 中国医科大学第二临床学院内分泌科 辽宁省沈阳市 110004
项目负责人:杨生,110004, 辽宁省沈阳市和平区三好街36号,中国医科大学附属二院内分泌科. yangsheng@sina.com
电话:024-83956986 传真:024-83956986
收稿日期:2004-02-03 接受日期:2004-03-02
摘要
目的:分析2型糖尿病合并脂肪肝患者血清肿瘤坏死因子-a水平变化及相关因素.
, 百拇医药
方法:将33例2型糖尿病合并脂肪肝患者作为观察组计算体重指数，测定血清TNF-a，空腹血糖，空腹胰岛素及血脂水平，用彩超诊断脂肪肝，胰岛素抵抗指数用HOMA平衡模法计算.同时在年龄和性别相匹配的情况下设置30例无脂肪肝的2型糖尿病患者作为对照组.
结果:观察组和对照组相比，血清TNF-a水平明显增高(P<0.01)，同时甘油三酯及空腹胰岛素水平亦明显增高(P<0.01)，血清TNF-a水平与胰岛素抵抗指数呈正相关(r =0.644，P<0.01).
结论:TNF-a可导致胰岛素抵抗，促使2型糖尿病及脂肪肝的形成.
杨生,岳桂英. 2型糖尿病合并脂肪肝患者血清肿瘤坏死因子-a水平增高与胰岛素抵抗指数相关分析.世界华人消化杂志 2004;12(6):1485-1487
, 百拇医药
0 引言肿瘤坏死因子-a(tumorhecrosis fator alpha，TNF-a)是一种由多种炎性细胞分泌的细胞因子，与细胞凋亡、免疫调节有关.近年研究发现，TNF-a也能由一些非免疫细胞分泌，如脂肪细胞，并与葡萄糖代谢，胰岛素抵抗(insulinresistance，IR)，脂肪肝(fattyliver disease，FLD)密切相关[1].近年来2型糖尿病(type2 diabetes mellitus，T2DM)合并FLD的发病率逐年上升.FLD本身可导致IR，少数可进展为肝纤维化、肝硬化，甚至肝功衰竭[2]，因此，越来越受到重视.本文通过对T2DM合并FLD患者血清TNF-a水平的检测及相关因素的分析，探讨与T2DM合并FLD的发生和发展有关的影响因素.
1 材料和方法
, 百拇医药 1.1 材料 我院2002-06/2003-05住院的2型糖尿病患者63例，均符合1999年WHO糖尿病诊断标准.其中经彩超诊断合并有脂肪肝者33例，无脂肪肝者30例，两组性别、年龄无显著差异，均口服降糖药治疗，所有受试对象均除外肝炎，其他肝病、酗酒及其他急性并发症.同时选择30名健康体检者为对照者.
1.2 方法 (1)标本采集:所有受试对象均过夜空腹12h后抽取肘静脉血待测.(2)采用7600-020全自动生化分析仪(日本日立公司生产)测定空腹血糖(FNS)、空腹胰岛素(FINS)、血甘油三酯(TG)、胆固醇(Ch)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、糖化血红蛋白(HbA1c)采用高压液相法测定(试剂由美国Biorad公司生产).FINS采用IMMULITE型全自动任选式酶放大化学免疫分析系统(美国DPC公司生产)测定.(3)TNF-a测定:血样3 mL于室温静置析出血清后离心10min，分离血清-70°C保存待测，采用放免法同批检测，药盒由解放军总医院放免研究所提供，操作时严格按照说明书进行.(4)胰岛素抵抗指数(IRI)采用HOMA平衡模式计算:IRI=FINS/22.5e-logFBS [3] . (5)由专业医师操作彩超检验脂肪肝，诊断标准[4-5]:肝脏轻度或中度肿大，密度增强而远场衰减;肝前后回声差异，近场回声;肝回声强度大于脾、肾回声;肝内血管不清.(6)其他指标测定:受试对象便后着内衣脱鞋测量身高、体重，测量由一名医师完成(精确到0.1cm和0.1 kg)，体重指数(BMI)=体重(kg)/身高2(m2)
, 百拇医药
统计学处理 计量材料采用mean±SD表示，两组间各指标差异用t检验，两个变量之间的相关性用简单相关分析，所有分析用SPSS10.0软件包进行统计检验，P<0.05为显著性差异标准.
2 结果观察组和对照组在控制饮食、适量运动和口服降糖药等基本相同的情况下，两组FBS、HbA1c差异无显著性(9.87±3.26vs 9.97±3.72，P>0.05; 10.51±3.025 vs 11.01±2.97，P>0.05)，而观察组IRI值明显增高.血脂水平观察组血清TG明显高于对照组，HDL-C明显低于对照组，CH两组间差异无显著性(P>0.05). 观察组BMI明显高于对照组，以BMI≥25kg/m2为界，观察组中肥胖者28例，对照组18例.排除肥胖因素的IRI值，观察组中28例肥胖者与对照组18例相比，其BMI分别为26.11±2.23和25.98±1.87，无统计差异(P>0.05)，而IRI明显高于对照组(6.93±1.32vs 4.52±1.41，P<0.05). 血清TNF-a水平，观察组明显高于对照组(P<0.01)，用简单相关分析法进行分析，结果显示血清TNF-a水平与IRI呈正相关(r=0.644，P<0.01)(见表1).
, http://www.100md.com
表1 观察组与对照组各项指标比较(mean±SD)
, 百拇医药
3 讨论FLD是一种十分常见的肝脏疾病[6-15]，在整个人群中的发病率为1-9%[16].近年来的一些研究发现，15%的患者可以从单纯的脂肪肝转变为肝纤维化、肝硬化，3%的患者可进展为肝功能衰竭，或需要进行肝移植治疗[17]，因而越来越受重视.FLD主要与糖尿病、高脂血症、肥胖有关[18].有研究发现，2-55%的糖尿病患者通过B超可以发现脂肪肝.随着糖尿病发病率的升高，FLD的患者越来越多.James et al [19]报道美国T2DM患者伴有FLD的发病率在1980年代约30%，而在1990年代上升至40%.
IR与FLD的形成密切相关.本文观察组28例肥胖患者与对照组18例肥胖患者相比，其BMI差别无统计学意义(P>0.05)，但IR差别有显著性差异，故排除体重因素亦不能改变结果，说明FLD与IR独立相关.Marchesini对非肥胖非酒精性FLD患者用自身稳态模型研究发现FLD患者较正常人群存在空腹及葡萄糖负荷后高胰岛素血症，IR和高TG血症[20]. Harper et al [21]的研究则发现FLD患者血清胰岛素水平与其肝脏脂肪浸润程度呈正相关 . 本文两组HbA1c、FBS相比无显著性差异，说明两组血糖控制的情况相似，故T2DM观察组与对照组IR的差异只能是FLD引起的.
, 百拇医药
近年来研究发现，TNF-a可抑制胰岛素信号以及胰岛素调节下的葡萄糖的摄取，提示IR的发生可以由TNF-a介导产生[22].TNF-a主要通过细胞膜上的受体发挥生物效应，TNF-a受体有两类:TNFR-1和TNFR-2.TNFR-1参与几乎所有TNF-a功能的信号传导，包括细胞的凋亡、分化和增生.TNFR-2主要与胰岛素的信号传导有关.脂肪细胞通过自分泌或旁分泌的形式分泌TNF-a，并与TNFR-2结合，使胰岛素受体b亚单位酪氨酸残基和胰岛素受体底物-1磷酸化下降，从而降低了许多蛋白激酶的活性.此外，TNF-a还可以降低胰岛素受体的数目及对胰岛素的亲和力，从而导致IR，葡萄糖及脂肪代谢紊乱，促使FLD的形成.本文观察组TNF-a水平较对照组明显增高，TNF-a水平与IRI呈正相关，进一步证实IR与FLD有一定关系.
总之T2DM合并FLD患者血清TNF-a水平增高与IRI相关，血清中高水平的TNF-a可能参与了T2DM并FLD发生发展的病理生理过程，可作为临床观察的一项参考指标.
, 百拇医药
4 参考文献1 Lofgren P, Van Harmelen V, Reynisdottir S, Naslund E, Ryden M,Rossner S, Arner P. Secretion of tumor necrosis factor-a
shows a strong relationship toinsulin-stimulated glucose transport in human adipose tissue. Diabetes 2000;49:688-692
2 Marchesini G,Brizi M, Morselli labate AM. Association of nonalcoholic fatty liverdisease with insulin resistance. Am J Med
, http://www.100md.com
1999;107:450-455
3 Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, Naylor BA, Treacher DF, TurnerRC. Homestasis model assessment; insulin
resistance and B-cell function from fastingplasma glucose and insulin concentration in man. Diabetologia
1985;28:412-419
4 毕素栋,张鲁文. 肝静脉超声显象诊断肝病的意义.新消化病学杂志 1997;5:697-698
5 王玉敏.B型超声“明亮肝”100例实验室肝功能检验分析.世界华人消化杂志 2000;8(特刊8):69
, http://www.100md.com
6 陈国风,成军, 李莉.脂肪肝的诊断研究.世界华人消化杂志 2002;10:1040-1042
7 丁小云,李定国, 徐芹芳,陆汉明. 辛伐他汀对大鼠实验性脂肪肝的影响.世界华人消化杂志 2002;10:650-653
8 徐正婕,范建高, 王国良,丁晓东, 田丽艳,郑晓英. 高脂饮食致大鼠非酒精性脂肪性肝炎肝纤维化模型.世界华人消化杂志
2002;10:392-396
9 王泓, 陈进.南京市干部脂肪肝的流行病学研究.新消化病学杂志 1999;5:100-101
10 高志强,陆付耳. 游离脂肪酸、胰岛素抵抗与非酒精性脂肪性肝炎.世界华人消化杂志 2003;11:1043-1045
, 百拇医药
11 韩萍, 成军,李莉. 非酒精性脂肪肝的研究.世界华人消化杂志2002;10:1038-1040
12 李莉, 成军,陈国凤. 脂肪肝的治疗研究.世界华人消化杂志 2002;10:1042-1044
13 张一琚.脂肪肝的临床及流行病学特征.华人消化杂志 1998;6(特刊7):442-443
14 全胜麟,张荣芳. 老年人脂肪肝与血酯.华人消化杂志1998;6(特刊7):415-416
15 范建高.中国脂肪肝的研究.世界华人消化杂志 2001;9:6-10
16 Cortez-Pinto H, Chatham J,Chacko CP, Arnold C, Rashid A, Diehl AM. Alterations in liver ATPhomeostasis in human
, 百拇医药
nonalcoholic steatohepatitis: a pilotstudy. JAMA 1999;282:1659-1664
17 Sheth SG, Gordon FD, ChopraS. Nonalcoholic steatohepatitis. Ann intern Med 1997;126:137-145
18 Sharabi Y, Eldad A.Nonalcoholic fatty liver disease is associated with hyperlipidemia andobesity. Am J Med
2000;109: 171 -176
19 James O, Day C. Nonalcoholicsteatohepatitis: another disease of affluence. Lancet 1999;353:1634-1636
, 百拇医药
20 Marchesini G, Brizi M,Morselli-Labate AM, Bianchi G, Bugianesi E, McCullough-Arthur J, ForlaniG, Mclchionda N.
Associution of nonalcoholic fatty liverdisease with insulin resistance. Am J Med 1999;107:450-455
21 Harper P, Wadstrom C, Backman L, Cederblad G. Increased livercarnitine content in obese women. Am J Clin Nutr
1995;61:18-25
22 Del Aguila LF, Claffey KP,Kirwan JP. TNF-aimpairs insulin signaling and insulin stimulation of glucose uptake inC2C12
muscle cells. Am J Physiol 1999;276:E849-E855, 百拇医药( 杨 生, 岳桂英)
项目负责人:杨生,110004, 辽宁省沈阳市和平区三好街36号,中国医科大学附属二院内分泌科. yangsheng@sina.com
电话:024-83956986 传真:024-83956986
收稿日期:2004-02-03 接受日期:2004-03-02
摘要
目的:分析2型糖尿病合并脂肪肝患者血清肿瘤坏死因子-a水平变化及相关因素.
, 百拇医药
方法:将33例2型糖尿病合并脂肪肝患者作为观察组计算体重指数，测定血清TNF-a，空腹血糖，空腹胰岛素及血脂水平，用彩超诊断脂肪肝，胰岛素抵抗指数用HOMA平衡模法计算.同时在年龄和性别相匹配的情况下设置30例无脂肪肝的2型糖尿病患者作为对照组.
结果:观察组和对照组相比，血清TNF-a水平明显增高(P<0.01)，同时甘油三酯及空腹胰岛素水平亦明显增高(P<0.01)，血清TNF-a水平与胰岛素抵抗指数呈正相关(r =0.644，P<0.01).
结论:TNF-a可导致胰岛素抵抗，促使2型糖尿病及脂肪肝的形成.
杨生,岳桂英. 2型糖尿病合并脂肪肝患者血清肿瘤坏死因子-a水平增高与胰岛素抵抗指数相关分析.世界华人消化杂志 2004;12(6):1485-1487
, 百拇医药
0 引言肿瘤坏死因子-a(tumorhecrosis fator alpha，TNF-a)是一种由多种炎性细胞分泌的细胞因子，与细胞凋亡、免疫调节有关.近年研究发现，TNF-a也能由一些非免疫细胞分泌，如脂肪细胞，并与葡萄糖代谢，胰岛素抵抗(insulinresistance，IR)，脂肪肝(fattyliver disease，FLD)密切相关[1].近年来2型糖尿病(type2 diabetes mellitus，T2DM)合并FLD的发病率逐年上升.FLD本身可导致IR，少数可进展为肝纤维化、肝硬化，甚至肝功衰竭[2]，因此，越来越受到重视.本文通过对T2DM合并FLD患者血清TNF-a水平的检测及相关因素的分析，探讨与T2DM合并FLD的发生和发展有关的影响因素.
1 材料和方法
, 百拇医药 1.1 材料 我院2002-06/2003-05住院的2型糖尿病患者63例，均符合1999年WHO糖尿病诊断标准.其中经彩超诊断合并有脂肪肝者33例，无脂肪肝者30例，两组性别、年龄无显著差异，均口服降糖药治疗，所有受试对象均除外肝炎，其他肝病、酗酒及其他急性并发症.同时选择30名健康体检者为对照者.
1.2 方法 (1)标本采集:所有受试对象均过夜空腹12h后抽取肘静脉血待测.(2)采用7600-020全自动生化分析仪(日本日立公司生产)测定空腹血糖(FNS)、空腹胰岛素(FINS)、血甘油三酯(TG)、胆固醇(Ch)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、糖化血红蛋白(HbA1c)采用高压液相法测定(试剂由美国Biorad公司生产).FINS采用IMMULITE型全自动任选式酶放大化学免疫分析系统(美国DPC公司生产)测定.(3)TNF-a测定:血样3 mL于室温静置析出血清后离心10min，分离血清-70°C保存待测，采用放免法同批检测，药盒由解放军总医院放免研究所提供，操作时严格按照说明书进行.(4)胰岛素抵抗指数(IRI)采用HOMA平衡模式计算:IRI=FINS/22.5e-logFBS [3] . (5)由专业医师操作彩超检验脂肪肝，诊断标准[4-5]:肝脏轻度或中度肿大，密度增强而远场衰减;肝前后回声差异，近场回声;肝回声强度大于脾、肾回声;肝内血管不清.(6)其他指标测定:受试对象便后着内衣脱鞋测量身高、体重，测量由一名医师完成(精确到0.1cm和0.1 kg)，体重指数(BMI)=体重(kg)/身高2(m2)
, 百拇医药
统计学处理 计量材料采用mean±SD表示，两组间各指标差异用t检验，两个变量之间的相关性用简单相关分析，所有分析用SPSS10.0软件包进行统计检验，P<0.05为显著性差异标准.
2 结果观察组和对照组在控制饮食、适量运动和口服降糖药等基本相同的情况下，两组FBS、HbA1c差异无显著性(9.87±3.26vs 9.97±3.72，P>0.05; 10.51±3.025 vs 11.01±2.97，P>0.05)，而观察组IRI值明显增高.血脂水平观察组血清TG明显高于对照组，HDL-C明显低于对照组，CH两组间差异无显著性(P>0.05). 观察组BMI明显高于对照组，以BMI≥25kg/m2为界，观察组中肥胖者28例，对照组18例.排除肥胖因素的IRI值，观察组中28例肥胖者与对照组18例相比，其BMI分别为26.11±2.23和25.98±1.87，无统计差异(P>0.05)，而IRI明显高于对照组(6.93±1.32vs 4.52±1.41，P<0.05). 血清TNF-a水平，观察组明显高于对照组(P<0.01)，用简单相关分析法进行分析，结果显示血清TNF-a水平与IRI呈正相关(r=0.644，P<0.01)(见表1).
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表1 观察组与对照组各项指标比较(mean±SD)
| 组别 | n | 年龄(岁) | CH(mmol/L) | TG(mmol/L) | HDL-c(mmol/L) | BMI(kg/m2) | IRI | TNF-a (ng/mL) |
| 对照组 | 33 | 47.63±7.12 | 5.23±1.12 | 2.13±0.82 | 1.48±0.37 | 23.16±3.67 | 4.27±1.37 | 2.17±0.46 |
| 观察组 | 30 | 48.15±6.92 | 5.31±1.18 | 3.67±0.76 | 1.16±0.37 | 27.36±3.08 | 6.87±1.24 | 3.28±0.51 |
| P | > 0.05 | > 0.05 | < 0.01 | < 0.05 | < 0.01 | < 0.01 | < 0.01 |
, 百拇医药
3 讨论FLD是一种十分常见的肝脏疾病[6-15]，在整个人群中的发病率为1-9%[16].近年来的一些研究发现，15%的患者可以从单纯的脂肪肝转变为肝纤维化、肝硬化，3%的患者可进展为肝功能衰竭，或需要进行肝移植治疗[17]，因而越来越受重视.FLD主要与糖尿病、高脂血症、肥胖有关[18].有研究发现，2-55%的糖尿病患者通过B超可以发现脂肪肝.随着糖尿病发病率的升高，FLD的患者越来越多.James et al [19]报道美国T2DM患者伴有FLD的发病率在1980年代约30%，而在1990年代上升至40%.
IR与FLD的形成密切相关.本文观察组28例肥胖患者与对照组18例肥胖患者相比，其BMI差别无统计学意义(P>0.05)，但IR差别有显著性差异，故排除体重因素亦不能改变结果，说明FLD与IR独立相关.Marchesini对非肥胖非酒精性FLD患者用自身稳态模型研究发现FLD患者较正常人群存在空腹及葡萄糖负荷后高胰岛素血症，IR和高TG血症[20]. Harper et al [21]的研究则发现FLD患者血清胰岛素水平与其肝脏脂肪浸润程度呈正相关 . 本文两组HbA1c、FBS相比无显著性差异，说明两组血糖控制的情况相似，故T2DM观察组与对照组IR的差异只能是FLD引起的.
, 百拇医药
近年来研究发现，TNF-a可抑制胰岛素信号以及胰岛素调节下的葡萄糖的摄取，提示IR的发生可以由TNF-a介导产生[22].TNF-a主要通过细胞膜上的受体发挥生物效应，TNF-a受体有两类:TNFR-1和TNFR-2.TNFR-1参与几乎所有TNF-a功能的信号传导，包括细胞的凋亡、分化和增生.TNFR-2主要与胰岛素的信号传导有关.脂肪细胞通过自分泌或旁分泌的形式分泌TNF-a，并与TNFR-2结合，使胰岛素受体b亚单位酪氨酸残基和胰岛素受体底物-1磷酸化下降，从而降低了许多蛋白激酶的活性.此外，TNF-a还可以降低胰岛素受体的数目及对胰岛素的亲和力，从而导致IR，葡萄糖及脂肪代谢紊乱，促使FLD的形成.本文观察组TNF-a水平较对照组明显增高，TNF-a水平与IRI呈正相关，进一步证实IR与FLD有一定关系.
总之T2DM合并FLD患者血清TNF-a水平增高与IRI相关，血清中高水平的TNF-a可能参与了T2DM并FLD发生发展的病理生理过程，可作为临床观察的一项参考指标.
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4 参考文献1 Lofgren P, Van Harmelen V, Reynisdottir S, Naslund E, Ryden M,Rossner S, Arner P. Secretion of tumor necrosis factor-a
shows a strong relationship toinsulin-stimulated glucose transport in human adipose tissue. Diabetes 2000;49:688-692
2 Marchesini G,Brizi M, Morselli labate AM. Association of nonalcoholic fatty liverdisease with insulin resistance. Am J Med
, http://www.100md.com
1999;107:450-455
3 Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, Naylor BA, Treacher DF, TurnerRC. Homestasis model assessment; insulin
resistance and B-cell function from fastingplasma glucose and insulin concentration in man. Diabetologia
1985;28:412-419
4 毕素栋,张鲁文. 肝静脉超声显象诊断肝病的意义.新消化病学杂志 1997;5:697-698
5 王玉敏.B型超声“明亮肝”100例实验室肝功能检验分析.世界华人消化杂志 2000;8(特刊8):69
, http://www.100md.com
6 陈国风,成军, 李莉.脂肪肝的诊断研究.世界华人消化杂志 2002;10:1040-1042
7 丁小云,李定国, 徐芹芳,陆汉明. 辛伐他汀对大鼠实验性脂肪肝的影响.世界华人消化杂志 2002;10:650-653
8 徐正婕,范建高, 王国良,丁晓东, 田丽艳,郑晓英. 高脂饮食致大鼠非酒精性脂肪性肝炎肝纤维化模型.世界华人消化杂志
2002;10:392-396
9 王泓, 陈进.南京市干部脂肪肝的流行病学研究.新消化病学杂志 1999;5:100-101
10 高志强,陆付耳. 游离脂肪酸、胰岛素抵抗与非酒精性脂肪性肝炎.世界华人消化杂志 2003;11:1043-1045
, 百拇医药
11 韩萍, 成军,李莉. 非酒精性脂肪肝的研究.世界华人消化杂志2002;10:1038-1040
12 李莉, 成军,陈国凤. 脂肪肝的治疗研究.世界华人消化杂志 2002;10:1042-1044
13 张一琚.脂肪肝的临床及流行病学特征.华人消化杂志 1998;6(特刊7):442-443
14 全胜麟,张荣芳. 老年人脂肪肝与血酯.华人消化杂志1998;6(特刊7):415-416
15 范建高.中国脂肪肝的研究.世界华人消化杂志 2001;9:6-10
16 Cortez-Pinto H, Chatham J,Chacko CP, Arnold C, Rashid A, Diehl AM. Alterations in liver ATPhomeostasis in human
, 百拇医药
nonalcoholic steatohepatitis: a pilotstudy. JAMA 1999;282:1659-1664
17 Sheth SG, Gordon FD, ChopraS. Nonalcoholic steatohepatitis. Ann intern Med 1997;126:137-145
18 Sharabi Y, Eldad A.Nonalcoholic fatty liver disease is associated with hyperlipidemia andobesity. Am J Med
2000;109: 171 -176
19 James O, Day C. Nonalcoholicsteatohepatitis: another disease of affluence. Lancet 1999;353:1634-1636
, 百拇医药
20 Marchesini G, Brizi M,Morselli-Labate AM, Bianchi G, Bugianesi E, McCullough-Arthur J, ForlaniG, Mclchionda N.
Associution of nonalcoholic fatty liverdisease with insulin resistance. Am J Med 1999;107:450-455
21 Harper P, Wadstrom C, Backman L, Cederblad G. Increased livercarnitine content in obese women. Am J Clin Nutr
1995;61:18-25
22 Del Aguila LF, Claffey KP,Kirwan JP. TNF-aimpairs insulin signaling and insulin stimulation of glucose uptake inC2C12
muscle cells. Am J Physiol 1999;276:E849-E855, 百拇医药( 杨 生, 岳桂英)
