肝病治疗：巨噬细胞VS干细胞
长期以来，科学家们都一直认为干细胞可以通过一个称为可塑性(plasticity)的过程分化成其它细胞型来修复发生病变的组织。然而俄勒冈健康科学大学(Oregon Health Science University，OHSU)最新的一份研究结果却对此提出了挑战。
OHSU new Oregon干细胞中心的这份研究发表在最新一期的Nature Medicine上，研究指出：正是源于骨髓干细胞的成熟的巨噬细胞而并非骨髓干细胞自身，能够和病变的肝细胞融合，最终治愈一种遗传性肝病。
OHSU医学院分子及医学遗传学以及儿科学教授兼俄勒冈干细胞中心主任的Grompe医学博士说，“这一研究的最大发现就是根本不需要移植干细胞来治疗，只移植巨噬细胞就可以治疗小鼠体内的肝病。”
该研究的第一作者分子及医学遗传学博士后研究员医学博士Willenbring称这种“巨噬细胞与功能性的肝细胞间的融合使肝功能恢复正常”是一种罕见的生理学现象，但具有潜在的治疗意义。
“巨噬细胞之间能发生融合早为大家所熟知”，Willenbring说，“从生理学上看一些巨噬细胞存在于肝脏中并和肝细胞组成肝实质的一部分，因而他们能融合其它类细胞也并不出奇。巨噬细胞通常的作用是消除炎症、吞噬细胞残骸以及产生一些帮助肝脏行使功能的细胞因子。除此之外，它们在骨髓与高度专一性的器官细胞之间建立了某种联系，这个新发现很有治疗的前景，实在令人鼓舞”
2000年的时候，Grompe实验室就研究发现造血干细胞(一种源于骨髓的能形成血细胞的干细胞)能治愈小鼠体内的肝病，后来他们又发现移植的干细胞是通过细胞融合而非分化成新的肝细胞来修复受损的肝细胞。
“很多实验室都报道说骨髓干细胞或血干细胞就像“超级细胞”一样，它们几乎可以转化成任何组织的细胞”, Willenbring说，“我们认为血干细胞能修复所有的组织，而且通过造血干细胞移植能治愈肝病。......然后，我们发现干细胞并非直接转化成肝细胞，而是与先前存在的肝细胞发生融合，细胞融合是两个完全不同的细胞合并在一起而形成单个新细胞的过程，而肝细胞能将血细胞转化成与自己同种类的细胞。
在最新的研究中，源于骨髓干细胞的巨噬细胞被移植到延胡索酰乙酰水解酶缺陷(fumarylacetoacetate hydrolase deficiency，在人体中它被称为遗传性酪氨酸血症)的小鼠脾脏中。每只小鼠注射一百万个巨噬细胞。脾脏会慢慢将巨噬细胞释放至富含血液区域并进入处于脾脏下方的肝脏中，结果就大量产生了有正常功能的肝细胞。
“这意味着移植时只需要使用巨噬细胞就可以了”，Willenbring说，“若是做骨髓移植，为使移植的干细胞发挥作用，需要用致命剂量的放射来预处理接受移植的病人，这样副作用很大。现在我们的研究表明对巨噬细胞移植修复肝细胞来说，这样苛刻的处理其实是没有必要的。”
Willenbring说，采取巨噬细胞或者其祖细胞移植治疗肝组织的损坏比干细胞移植进行治疗更为专一。
这一发现对干细胞可塑性提出了质疑，因为根本没有用到干细胞，Willenbring说，实验室在进行移植实验时只使用巨噬细胞，结果发现的确是有效。巨噬细胞与干细胞相比更容易在组织中培养，未来的研究工作要证实是否在移植前能对巨噬细胞进行遗传上的修饰。“那就是我们的研究目标，我们正在朝这个方向努力”。
关于干细胞可塑性，Willenbring说他和他的同事至少在肝细胞修复过程中没有观察到。“关于细胞可塑性可能存在两种情况：一是发生了而我们没有觉察到，二是根本就没有发生过”，他说，“我想举证责任现在在那些能证明他们看到的不是细胞融合的人身上。”就在几天之前，耶鲁大学的研究人员刚刚发表文章证实，骨髓干细胞不经融合也能产生上皮细胞。
附：骨髓细胞不经融合也能产生上皮细胞
耶鲁大学研究人员证实：骨髓细胞可以分化成为上皮细胞，这个过程是分化的结果(differentiation)而非细胞融合(fusion)。这份研究是yale大学的研究者在找到了源于骨髓的非血细胞(non-blood cells)的初步证据后提出的。文章发表在7月2日的Science上。
几年前，Krause的实验室就发表了一篇研究报告，指出骨髓干细胞能分化成肝细胞，肺细胞，肾细胞，表皮细胞，肌肉细胞以及其他的一些细胞。随后其他研究人员的一些研究报告推测：骨髓源细胞(bone
marrow–derived，BMDCs)实际上是与上皮细胞融合而非分化成上皮细胞。
为了验证骨髓源细胞转化为上皮细胞的机制，Yale医学院实验医学与病理学副教授Krause领导其研究组将来自雄性小鼠骨髓的细胞移植到雌性小鼠体内。他们通过检测Y染色体从而搞清了骨髓源细胞在移植后的命运。
雌性小鼠体内广泛表达Cre重组酶，而雄性小鼠骨髓细胞假如与雌性小鼠体细胞发生融合，那么融合细胞中Cre重组酶会促使EGFP表达出绿色荧光蛋白(GFP)而非β-半乳糖苷酶。如果没有发生融合，那么EFGP不能发光。“我们的实验结果表明正常情况下，绿色荧光蛋白不会表达，这意味着此时融合并没有发生，就是说骨髓源细胞不经融合也能分化成为非血细胞。”
Krause说。不过他们的确发现在组织损伤的情况下存在能表达GFP的细胞，因此可得出结论：在二次损伤后这些表达EGFP的细胞是由受体细胞与供体细胞融合转化而来的。
Krause说这些最新的实验结果间存在的一些分歧仍没有搞清。“此模型中不发生融合不一定就意味着发生了横向分化——横向分化是指一种成熟细胞类型分化成另一种成熟的细胞类型所发生的表型的变化”，她说，“事实上，这篇报道中我们尽量小心的克制使用此术语，目的是避免对表型变化的机制做推测。”
Krause说可能在骨髓中存在某种仍未确认的具有多种潜能的表皮前体细胞(epithelial precursor)，或是存在一群独立的骨髓前体细胞展现某种可以改变的基因表达的模式，从而表达了其他细胞类型的标记物。, 百拇医药
OHSU new Oregon干细胞中心的这份研究发表在最新一期的Nature Medicine上，研究指出：正是源于骨髓干细胞的成熟的巨噬细胞而并非骨髓干细胞自身，能够和病变的肝细胞融合，最终治愈一种遗传性肝病。
OHSU医学院分子及医学遗传学以及儿科学教授兼俄勒冈干细胞中心主任的Grompe医学博士说，“这一研究的最大发现就是根本不需要移植干细胞来治疗，只移植巨噬细胞就可以治疗小鼠体内的肝病。”
该研究的第一作者分子及医学遗传学博士后研究员医学博士Willenbring称这种“巨噬细胞与功能性的肝细胞间的融合使肝功能恢复正常”是一种罕见的生理学现象，但具有潜在的治疗意义。
“巨噬细胞之间能发生融合早为大家所熟知”，Willenbring说，“从生理学上看一些巨噬细胞存在于肝脏中并和肝细胞组成肝实质的一部分，因而他们能融合其它类细胞也并不出奇。巨噬细胞通常的作用是消除炎症、吞噬细胞残骸以及产生一些帮助肝脏行使功能的细胞因子。除此之外，它们在骨髓与高度专一性的器官细胞之间建立了某种联系，这个新发现很有治疗的前景，实在令人鼓舞”
2000年的时候，Grompe实验室就研究发现造血干细胞(一种源于骨髓的能形成血细胞的干细胞)能治愈小鼠体内的肝病，后来他们又发现移植的干细胞是通过细胞融合而非分化成新的肝细胞来修复受损的肝细胞。
“很多实验室都报道说骨髓干细胞或血干细胞就像“超级细胞”一样，它们几乎可以转化成任何组织的细胞”, Willenbring说，“我们认为血干细胞能修复所有的组织，而且通过造血干细胞移植能治愈肝病。......然后，我们发现干细胞并非直接转化成肝细胞，而是与先前存在的肝细胞发生融合，细胞融合是两个完全不同的细胞合并在一起而形成单个新细胞的过程，而肝细胞能将血细胞转化成与自己同种类的细胞。
在最新的研究中，源于骨髓干细胞的巨噬细胞被移植到延胡索酰乙酰水解酶缺陷(fumarylacetoacetate hydrolase deficiency，在人体中它被称为遗传性酪氨酸血症)的小鼠脾脏中。每只小鼠注射一百万个巨噬细胞。脾脏会慢慢将巨噬细胞释放至富含血液区域并进入处于脾脏下方的肝脏中，结果就大量产生了有正常功能的肝细胞。
“这意味着移植时只需要使用巨噬细胞就可以了”，Willenbring说，“若是做骨髓移植，为使移植的干细胞发挥作用，需要用致命剂量的放射来预处理接受移植的病人，这样副作用很大。现在我们的研究表明对巨噬细胞移植修复肝细胞来说，这样苛刻的处理其实是没有必要的。”
Willenbring说，采取巨噬细胞或者其祖细胞移植治疗肝组织的损坏比干细胞移植进行治疗更为专一。
这一发现对干细胞可塑性提出了质疑，因为根本没有用到干细胞，Willenbring说，实验室在进行移植实验时只使用巨噬细胞，结果发现的确是有效。巨噬细胞与干细胞相比更容易在组织中培养，未来的研究工作要证实是否在移植前能对巨噬细胞进行遗传上的修饰。“那就是我们的研究目标，我们正在朝这个方向努力”。
关于干细胞可塑性，Willenbring说他和他的同事至少在肝细胞修复过程中没有观察到。“关于细胞可塑性可能存在两种情况：一是发生了而我们没有觉察到，二是根本就没有发生过”，他说，“我想举证责任现在在那些能证明他们看到的不是细胞融合的人身上。”就在几天之前，耶鲁大学的研究人员刚刚发表文章证实，骨髓干细胞不经融合也能产生上皮细胞。
附：骨髓细胞不经融合也能产生上皮细胞
耶鲁大学研究人员证实：骨髓细胞可以分化成为上皮细胞，这个过程是分化的结果(differentiation)而非细胞融合(fusion)。这份研究是yale大学的研究者在找到了源于骨髓的非血细胞(non-blood cells)的初步证据后提出的。文章发表在7月2日的Science上。
几年前，Krause的实验室就发表了一篇研究报告，指出骨髓干细胞能分化成肝细胞，肺细胞，肾细胞，表皮细胞，肌肉细胞以及其他的一些细胞。随后其他研究人员的一些研究报告推测：骨髓源细胞(bone
marrow–derived，BMDCs)实际上是与上皮细胞融合而非分化成上皮细胞。
为了验证骨髓源细胞转化为上皮细胞的机制，Yale医学院实验医学与病理学副教授Krause领导其研究组将来自雄性小鼠骨髓的细胞移植到雌性小鼠体内。他们通过检测Y染色体从而搞清了骨髓源细胞在移植后的命运。
雌性小鼠体内广泛表达Cre重组酶，而雄性小鼠骨髓细胞假如与雌性小鼠体细胞发生融合，那么融合细胞中Cre重组酶会促使EGFP表达出绿色荧光蛋白(GFP)而非β-半乳糖苷酶。如果没有发生融合，那么EFGP不能发光。“我们的实验结果表明正常情况下，绿色荧光蛋白不会表达，这意味着此时融合并没有发生，就是说骨髓源细胞不经融合也能分化成为非血细胞。”
Krause说。不过他们的确发现在组织损伤的情况下存在能表达GFP的细胞，因此可得出结论：在二次损伤后这些表达EGFP的细胞是由受体细胞与供体细胞融合转化而来的。
Krause说这些最新的实验结果间存在的一些分歧仍没有搞清。“此模型中不发生融合不一定就意味着发生了横向分化——横向分化是指一种成熟细胞类型分化成另一种成熟的细胞类型所发生的表型的变化”，她说，“事实上，这篇报道中我们尽量小心的克制使用此术语，目的是避免对表型变化的机制做推测。”
Krause说可能在骨髓中存在某种仍未确认的具有多种潜能的表皮前体细胞(epithelial precursor)，或是存在一群独立的骨髓前体细胞展现某种可以改变的基因表达的模式，从而表达了其他细胞类型的标记物。, 百拇医药