注射剂澄明度控制中新技术、新设备的应用
无论是大输液、水针，还是冻干粉针，如果澄明度有问题，将会使局部组织硬结而坏死，造成无菌性炎症，甚至造成患者休克或死亡。因此，如何保证和提高注射剂的澄明度，是关系到人民用药安全的大问题。笔者结合实际工作经验，浅谈注射剂澄明度控制中的新技术、新设备的应用，以供同行参考。&6'(0d;, 百拇医药
■膜过滤技术的应用&6'(0d;, 百拇医药
传统膜过滤已广泛应用于药液配制等生产当中，但随着注射剂质量标准的不断提高，一些滤材可能会逐渐退出历史舞台。本文将着重谈比较新的筒式过滤及超滤技术。&6'(0d;, 百拇医药
筒式过滤技术。筒式过滤装置结构为滤芯加316升不锈钢滤筒。滤芯中成膜材质有偏四氟乙烯、聚四氟乙烯、聚偏二氟乙烯、聚丙烯、聚砜等，具有良好的生物相容性和化学相容性。这些材质应用于注射剂的药液除菌过滤当中，质量非常可靠，其孔径可达到0.01微米，能够直接除去细菌，并且密封性很好，无泄漏及过滤介质的迁移现象，药液的澄明度可大大提高。316升不锈钢滤筒具有无毒、耐腐蚀、耐酸碱、耐高温、耐清洗等优点。过滤器装置使用后可直接进行在线清洗、灭菌，实行全封闭操作，避免了操作对系统的污染。目前还未发现滤芯正在使用时发生破损的现象。另外，在过滤配置当中，用蠕动泵作为动力，药液质量更可靠，而且解决了某些不能与金属接触的药液的过滤难题。&6'(0d;, 百拇医药
超滤技术。超滤膜的应用给注射剂带来了一次革命。其孔径可达到约5纳米，能够截留粒径范围为1～20纳米，相当于分子量值约为1000～1000万的物质。热原直径一般在1～50纳米之间，所以超滤可直接截留热原。在中药注射剂生产当中，采用此项技术，可以将没有药效成分的鞣质、蛋白质、多糖大分子物质以及许多颗粒、亚微粒和絮状物除去。用一般滤器过滤后药液出现贮存期微粒增加及菌检、热原不合格现象，对产品造成的不良影响而超滤可以避免这些问题的出现。此外，超滤能够直接除去有机物、细菌、禾辶W雍腿仍诠ひ沼盟票讣按?br>理方面也是目前最佳的过滤方法。国外已有应用超滤法制备注射用水的报道。经过超滤的工艺用水，微生物和微粒数量得到了控制，可直接用作洗塞、洗瓶及配制用水等；无论是注射剂生产还是工艺用水制备，超滤技术的应用对提高产品澄明度效果很好。但它也有缺点，如孔径较小，不耐高温等。&6'(0d;, 百拇医药
■提升生产环境级别&6'(0d;, 百拇医药
根据GMP要求，目前注射剂生产厂房，冻干制剂产品的灌装一般在万级下的局部百级，或全部百级下进行，它的瓶、塞经高温灭菌、药液经除菌过滤可直接灌装。而水针、大输液其实也是在万级下局部百级灌装，大输液的瓶、塞同样是要进行高温灭菌，但这两个剂型要进行最终灭菌。灭菌的目的是除去因生产环境污染而残留于产品中的微生物。笔者认为，这个灭菌过程的必要性值得商榷。首先，灭菌要在高温以及相应的F0值下进行，再根据装量不一样，F0值也要增加，尤其是对于热不稳定产品在灭菌的同时，高温会造成主药有效成分的破坏，不仅给产品质量带来很大的影响，而且使药物疗效降低。特别是中药注射剂产品，由于高温作用，灭菌后产品易产生一些沉淀物质，或产生一些副产物，使产品澄明度受到直接影响。同时，灭菌过程也增加了能源消耗，增加了生产成本。&6'(0d;, 百拇医药
因此，笔者认为，如果把水针、大输液的生产环境提升到冻干粉针生产环境的控制级别，药液除菌过滤、灌封均在百级下，灌封后产品直接达到无菌、无热原标准，省略了最终灭菌的过程，在确保产品质量和药效的情况下既降低了生产成本，也可以增加产量。&6'(0d;, 百拇医药
■刘德芳 王国明 刘德晶(刘德芳；王国明；刘德晶 )
■膜过滤技术的应用&6'(0d;, 百拇医药
传统膜过滤已广泛应用于药液配制等生产当中，但随着注射剂质量标准的不断提高，一些滤材可能会逐渐退出历史舞台。本文将着重谈比较新的筒式过滤及超滤技术。&6'(0d;, 百拇医药
筒式过滤技术。筒式过滤装置结构为滤芯加316升不锈钢滤筒。滤芯中成膜材质有偏四氟乙烯、聚四氟乙烯、聚偏二氟乙烯、聚丙烯、聚砜等，具有良好的生物相容性和化学相容性。这些材质应用于注射剂的药液除菌过滤当中，质量非常可靠，其孔径可达到0.01微米，能够直接除去细菌，并且密封性很好，无泄漏及过滤介质的迁移现象，药液的澄明度可大大提高。316升不锈钢滤筒具有无毒、耐腐蚀、耐酸碱、耐高温、耐清洗等优点。过滤器装置使用后可直接进行在线清洗、灭菌，实行全封闭操作，避免了操作对系统的污染。目前还未发现滤芯正在使用时发生破损的现象。另外，在过滤配置当中，用蠕动泵作为动力，药液质量更可靠，而且解决了某些不能与金属接触的药液的过滤难题。&6'(0d;, 百拇医药
超滤技术。超滤膜的应用给注射剂带来了一次革命。其孔径可达到约5纳米，能够截留粒径范围为1～20纳米，相当于分子量值约为1000～1000万的物质。热原直径一般在1～50纳米之间，所以超滤可直接截留热原。在中药注射剂生产当中，采用此项技术，可以将没有药效成分的鞣质、蛋白质、多糖大分子物质以及许多颗粒、亚微粒和絮状物除去。用一般滤器过滤后药液出现贮存期微粒增加及菌检、热原不合格现象，对产品造成的不良影响而超滤可以避免这些问题的出现。此外，超滤能够直接除去有机物、细菌、禾辶W雍腿仍诠ひ沼盟票讣按?br>理方面也是目前最佳的过滤方法。国外已有应用超滤法制备注射用水的报道。经过超滤的工艺用水，微生物和微粒数量得到了控制，可直接用作洗塞、洗瓶及配制用水等；无论是注射剂生产还是工艺用水制备，超滤技术的应用对提高产品澄明度效果很好。但它也有缺点，如孔径较小，不耐高温等。&6'(0d;, 百拇医药
■提升生产环境级别&6'(0d;, 百拇医药
根据GMP要求，目前注射剂生产厂房，冻干制剂产品的灌装一般在万级下的局部百级，或全部百级下进行，它的瓶、塞经高温灭菌、药液经除菌过滤可直接灌装。而水针、大输液其实也是在万级下局部百级灌装，大输液的瓶、塞同样是要进行高温灭菌，但这两个剂型要进行最终灭菌。灭菌的目的是除去因生产环境污染而残留于产品中的微生物。笔者认为，这个灭菌过程的必要性值得商榷。首先，灭菌要在高温以及相应的F0值下进行，再根据装量不一样，F0值也要增加，尤其是对于热不稳定产品在灭菌的同时，高温会造成主药有效成分的破坏，不仅给产品质量带来很大的影响，而且使药物疗效降低。特别是中药注射剂产品，由于高温作用，灭菌后产品易产生一些沉淀物质，或产生一些副产物，使产品澄明度受到直接影响。同时，灭菌过程也增加了能源消耗，增加了生产成本。&6'(0d;, 百拇医药
因此，笔者认为，如果把水针、大输液的生产环境提升到冻干粉针生产环境的控制级别，药液除菌过滤、灌封均在百级下，灌封后产品直接达到无菌、无热原标准，省略了最终灭菌的过程，在确保产品质量和药效的情况下既降低了生产成本，也可以增加产量。&6'(0d;, 百拇医药
■刘德芳 王国明 刘德晶(刘德芳；王国明；刘德晶 )