透明质酸合成酶研究进展
透明质酸合成酶(HAS)是一类存在于质膜上，能够特异性作用于透明质酸(HA)合成过程中的酶。1993年，DeAngelis利用转位子突变方法，从A组链球菌中成功克隆得到第一个HAS，命名为spHAS(S.pyogenesHAS)，从此揭开了人类研究表达不同来源、不同功能HAS的序幕。1996年，美国4个实验室几乎同时确认了真核生物的HAS-cDNAs，证实人类HAS基因是多基因家族，其编码3种同工酶：HAS1、HAS2和HAS3。j&wl, 百拇医药
真核生物HAS阶段性的研究极大地推进了HA的生物合成，如今在部分哺乳动物细胞和部分真核细胞中，通过一种单一的HAS蛋白催化合成HA，都已经成为现实。目前，HA作为HAS催化合成的产物，其制剂在临床已经得到广泛的应用。但是，对于人体HA合成起关键作用的酶——HAS，无论是生物学功能还是临床应用都刚刚步入研究与应用的新阶段。j&wl, 百拇医药
■生物学活性j&wl, 百拇医药
HAS在不同发育阶段的表达情况。Toole等利用自然发生突变法、转基因技术和基因敲除技术，对HAS在人体不同发育阶段的表达进行了研究,发现不同HAS在合成HA过程中发挥不同作用。HAS1在整个生命过程均有表达，虽然由其催化生成的高分子量HA在各种细胞中水平很低,但对维持机体的正常作用却必不可少。HAS2在胚胎发育阶段表达显著，由其催化合成的高分子量HA具有维持组织结构和体液平衡的重要作用,从而在机体组织扩张和生长过程中意义重大。HAS3在胚胎末期和成年人许多组织中有所表达，能够自发作用于细胞周围基质，且能与细胞表面HA受体结合，激发信号级联反应，产生细胞内多种生理效应。j&wl, 百拇医药
3种HAS活性的区别。3种HAS都能在细胞中独立地催化生成HA，但活性各不相同，其活性差异最终表现在生理功能上有所不同。HAS3的催化活性大于HAS2,HAS2的催化活性又大于HAS1。通过体外实验对不同HAS合成HA产物大小进行对比，发现：HAS1和HAS2催化生成HA链长度相似，而HAS3催化生成的HA链最短。细胞外的大分子HA被HAS酶解蚍⑸趸从到饪梢曰竦眯》肿親A。小分子HA能够刺激细胞激增，启动信号级联反应，同时还参与血管生成和炎症反应。大分子HA则有相反的作用：对细胞增殖有抑制作用。不同HAS合成不同长度的HA链这一发现，使不同分子量HA体内、体外合成的调节成为可能。j&wl, 百拇医药
Toole等通过敲除小鼠HAS1或HAS3基因，发现小鼠仍可以存活；但是敲除HAS2基因时，小鼠却难以生存。这是因为在小鼠的胚胎发育期HAS2的缺乏将会导致HA合成不足，引发严重的发育缺陷，如卵黄囊和心脏缺陷。然而，针对不同分子量HA功能差异的研究，目前仍十分有限。HAS1、HAS2、HAS3差别所具有的生理学意义，也不十分清楚。
多个人类HAS基因编码不同的HAS都有力支持着相同的结论：HAS是细胞活动的重要调节者,而不单单只是组织结构的合成酶。te[t, 百拇医药
影响HAS作用的因素。HAS催化两种糖基在质膜内合成HA，并将逐渐增长的HA链运出质膜进入胞外基质，使HA在基质中发挥其黏合与保护细胞的功能。HA链合成的整个过程，历经胞内、质膜、胞外3种环境。因此，HAS催化合成HA的过程受到诸多因素影响。te[t, 百拇医药
Itano等在成纤维细胞培养基中发现，HA的生物合成速度部分地受到细胞密度的调节，即受细胞增殖状况的调节。当细胞密度较低时，HAS活性增高，HA生物合成量增多，细胞呈现动态激增；当细胞密度较高时，HA生物合成相应较少，细胞的动态活性降低。te[t, 百拇医药
佛波醇酯等物质能够激活蛋白激酶C，可以提高人体细胞中HA的生物合成。能够激活环磷酸腺苷(cAMP)依赖性蛋白激酶，也可以提高HA的生物合成。此类HA合成的提高，皆是由于上述两类物质激活了前体HAS蛋白的结果。HAS催化合成HA还受一系列激素、生长因子和细胞因子的调节。te[t, 百拇医药
组织中缺乏HA的细胞与正常细胞相比，更容易对HAS产生反应。因而当HA浓度较低时，少量的外源性HAS就能有效地刺激HA的形成。这一特点可以保持体液的动态平衡。te[t, 百拇医药
■临床应用te[t, 百拇医药
HA在药学领域中的应用研究方兴未艾，作为合成HA的关键酶，HAS又吸引了欧美等国家的广泛关注。HAS合成的HA，是人体生命活动中HA的极为重要来源，具有维持组织结构和体液平衡功能，在组织扩张和生长过程中发挥重要作用。HA还能辅助增强药物活性，从而发挥其药物载体效用，具有广阔的应用前景。te[t, 百拇医药
参与创伤修复过程。HAS合成的HA，能促进软组织、软骨组织、骨组织损伤修复，因此对烧伤的治疗、骨骼损伤的修复有广阔的医用前景。 ≈瘟瞥錾蟮母裳鄄 ⒐亟诨苷习裙趋兰膊『兔庖呦喙氐幕苷习AS可以调节HA的动态合成，控制细胞迁移，并能修复磷状上皮细胞，临床已经试图利用HAS基因进行疾病治疗。在病理情况下，通过调节HAS的mRNA水平来抑制合成HA，从而保持细胞外基质平衡，调节因HA合成不足导致的细胞内外渗透压的改变。te[t, 百拇医药
除此之外，HAS在排卵期、胚胎形成以及机体发育过程中均有所表达，可在一定程度上起到补偿组织细胞、维持器官功能的作用。te[t, 百拇医药
对于HAS的研究虽然只是刚刚起步，但是已经引起科学家们的高度重视。HAS的基因表达及其与HA相关疾病治疗的研究都历史性地推进了人类对HAS的认识和利用。HAS分子结构的阐明和对HAS表达机制的进一步了解，为增强或抑制HA形成以治疗疾病提供了分子理论基础，有助于人们更加深刻地认识到这一特殊分子系统的生物化学特征，以及机体生长发育和修复机制，也为治疗与HA相关的疾病提供了理论依据，从而预示着对HAS合成和生物功能的研究及应用有着令人振奋的广阔前景。te[t, 百拇医药
■郑雪凌 王凤山 凌沛学(郑雪凌；王凤山；凌沛学 )
真核生物HAS阶段性的研究极大地推进了HA的生物合成，如今在部分哺乳动物细胞和部分真核细胞中，通过一种单一的HAS蛋白催化合成HA，都已经成为现实。目前，HA作为HAS催化合成的产物，其制剂在临床已经得到广泛的应用。但是，对于人体HA合成起关键作用的酶——HAS，无论是生物学功能还是临床应用都刚刚步入研究与应用的新阶段。j&wl, 百拇医药
■生物学活性j&wl, 百拇医药
HAS在不同发育阶段的表达情况。Toole等利用自然发生突变法、转基因技术和基因敲除技术，对HAS在人体不同发育阶段的表达进行了研究,发现不同HAS在合成HA过程中发挥不同作用。HAS1在整个生命过程均有表达，虽然由其催化生成的高分子量HA在各种细胞中水平很低,但对维持机体的正常作用却必不可少。HAS2在胚胎发育阶段表达显著，由其催化合成的高分子量HA具有维持组织结构和体液平衡的重要作用,从而在机体组织扩张和生长过程中意义重大。HAS3在胚胎末期和成年人许多组织中有所表达，能够自发作用于细胞周围基质，且能与细胞表面HA受体结合，激发信号级联反应，产生细胞内多种生理效应。j&wl, 百拇医药
3种HAS活性的区别。3种HAS都能在细胞中独立地催化生成HA，但活性各不相同，其活性差异最终表现在生理功能上有所不同。HAS3的催化活性大于HAS2,HAS2的催化活性又大于HAS1。通过体外实验对不同HAS合成HA产物大小进行对比，发现：HAS1和HAS2催化生成HA链长度相似，而HAS3催化生成的HA链最短。细胞外的大分子HA被HAS酶解蚍⑸趸从到饪梢曰竦眯》肿親A。小分子HA能够刺激细胞激增，启动信号级联反应，同时还参与血管生成和炎症反应。大分子HA则有相反的作用：对细胞增殖有抑制作用。不同HAS合成不同长度的HA链这一发现，使不同分子量HA体内、体外合成的调节成为可能。j&wl, 百拇医药
Toole等通过敲除小鼠HAS1或HAS3基因，发现小鼠仍可以存活；但是敲除HAS2基因时，小鼠却难以生存。这是因为在小鼠的胚胎发育期HAS2的缺乏将会导致HA合成不足，引发严重的发育缺陷，如卵黄囊和心脏缺陷。然而，针对不同分子量HA功能差异的研究，目前仍十分有限。HAS1、HAS2、HAS3差别所具有的生理学意义，也不十分清楚。
多个人类HAS基因编码不同的HAS都有力支持着相同的结论：HAS是细胞活动的重要调节者,而不单单只是组织结构的合成酶。te[t, 百拇医药
影响HAS作用的因素。HAS催化两种糖基在质膜内合成HA，并将逐渐增长的HA链运出质膜进入胞外基质，使HA在基质中发挥其黏合与保护细胞的功能。HA链合成的整个过程，历经胞内、质膜、胞外3种环境。因此，HAS催化合成HA的过程受到诸多因素影响。te[t, 百拇医药
Itano等在成纤维细胞培养基中发现，HA的生物合成速度部分地受到细胞密度的调节，即受细胞增殖状况的调节。当细胞密度较低时，HAS活性增高，HA生物合成量增多，细胞呈现动态激增；当细胞密度较高时，HA生物合成相应较少，细胞的动态活性降低。te[t, 百拇医药
佛波醇酯等物质能够激活蛋白激酶C，可以提高人体细胞中HA的生物合成。能够激活环磷酸腺苷(cAMP)依赖性蛋白激酶，也可以提高HA的生物合成。此类HA合成的提高，皆是由于上述两类物质激活了前体HAS蛋白的结果。HAS催化合成HA还受一系列激素、生长因子和细胞因子的调节。te[t, 百拇医药
组织中缺乏HA的细胞与正常细胞相比，更容易对HAS产生反应。因而当HA浓度较低时，少量的外源性HAS就能有效地刺激HA的形成。这一特点可以保持体液的动态平衡。te[t, 百拇医药
■临床应用te[t, 百拇医药
HA在药学领域中的应用研究方兴未艾，作为合成HA的关键酶，HAS又吸引了欧美等国家的广泛关注。HAS合成的HA，是人体生命活动中HA的极为重要来源，具有维持组织结构和体液平衡功能，在组织扩张和生长过程中发挥重要作用。HA还能辅助增强药物活性，从而发挥其药物载体效用，具有广阔的应用前景。te[t, 百拇医药
参与创伤修复过程。HAS合成的HA，能促进软组织、软骨组织、骨组织损伤修复，因此对烧伤的治疗、骨骼损伤的修复有广阔的医用前景。 ≈瘟瞥錾蟮母裳鄄 ⒐亟诨苷习裙趋兰膊『兔庖呦喙氐幕苷习AS可以调节HA的动态合成，控制细胞迁移，并能修复磷状上皮细胞，临床已经试图利用HAS基因进行疾病治疗。在病理情况下，通过调节HAS的mRNA水平来抑制合成HA，从而保持细胞外基质平衡，调节因HA合成不足导致的细胞内外渗透压的改变。te[t, 百拇医药
除此之外，HAS在排卵期、胚胎形成以及机体发育过程中均有所表达，可在一定程度上起到补偿组织细胞、维持器官功能的作用。te[t, 百拇医药
对于HAS的研究虽然只是刚刚起步，但是已经引起科学家们的高度重视。HAS的基因表达及其与HA相关疾病治疗的研究都历史性地推进了人类对HAS的认识和利用。HAS分子结构的阐明和对HAS表达机制的进一步了解，为增强或抑制HA形成以治疗疾病提供了分子理论基础，有助于人们更加深刻地认识到这一特殊分子系统的生物化学特征，以及机体生长发育和修复机制，也为治疗与HA相关的疾病提供了理论依据，从而预示着对HAS合成和生物功能的研究及应用有着令人振奋的广阔前景。te[t, 百拇医药
■郑雪凌 王凤山 凌沛学(郑雪凌；王凤山；凌沛学 )