靶向大脑胶体载体输送系统研究
药物经循环血液输送到中枢神经系统受到血-脑屏障和血-脊液屏障的限制(它们分别由连接脉络膜丛的脑内皮和上皮细胞紧密连接组成)，从而使到达大脑的药物不足，而药物从脑部逆输送到血液通常又是治疗失败的主要原因。对许多药物，包括抗生素、抗肿瘤药和各种中枢神经系统作用药物尤其是神经肽，血-脑屏障更是不可逾越的障碍。]n, http://www.100md.com
为了增加中枢神经治疗药的临床效用，研究人员曾提出过许多意见，其中包括血-脑屏障的渗透破坏、用输液泵将药物输送到血-脊液屏障，静注表面活性剂包衣的纳米颗粒、脂质体、固液纳米颗粒，将药物与载体结合，行受体介导的胞吞转运通过血-脑屏障，植入生物可降解聚合物、组织或细胞和基因治疗等。而开发一个适宜的药物载体系统是改进药物输送到大脑的新战略。在靶向药物输送系统中，胶体载体越来越受到研究人员的注意，包括微球体、脂质体、脂微球体、聚合物微胶粒、纳米颗粒、固液纳米颗粒、多层(100～125纳米)大囊泡等。以下介绍几种除脂质体外的胶体载体系统的研究进展。]n, http://www.100md.com
■磁性颗粒]n, http://www.100md.com
曾有研究报道，给雄性Fisher大鼠动脉内注射一种由脱乙酰壳多糖制成并含有吡咯蒽醌(oxantrazole，简称OX)磁性阳离子微球的输送系统(MCM-OX)，并将脑部置于6000G磁场内30分钟，能使OX的脑内浓度比OX溶液(OX-S)达到的高100倍。即使没有磁场，MCM-OX也能留在脑内，可能是通过与血-脑屏障的阳离子-阴离子相互作用的结果。此外，还有研究过颗粒大小对血-脑肿瘤屏障摄入的影响，使用不带磁性的小颗粒，评价它们靶向大鼠脑内神经胶质瘤PG-2的能力。将小的磁性颗粒亚线粒体颗粒(SMP)经动脉注射给荷PG-2肿瘤的大鼠，并将脑部置于6000G磁场内30分钟。结果发现，在磁场下脑肿瘤组织内的SMP明显高于其他非靶的组织。此外，SMP在脑肿瘤内的浓聚水平明显高于以前研究的磁性中性葡聚糖和阳离子氨基葡聚糖微球体。这些概念导致设计新的细小负荷颗粒作为脑肿瘤的靶向药物输送系统。]n, http://www.100md.com
■多层大囊泡]n, http://www.100md.com
含甲氨蝶呤(MTX)的多层(100-125纳米)大泡囊(Niosomes)由非离子表面活性剂、胆固醇和二乙酰磷酸制成。将含有MTX的Niosomes静注给予小鼠后，尽管大量的药物被肝脏摄取，但脑内MTX的水平更高，可能是由于Niosomes的组成对血-脑屏障通透性的影响。此外，Niosomes还通过防止7-羟基MTX迅速生成而改变了MTX的代谢状况，并减少了经尿和胆道的排泄。
纳米颗粒1970年首先开发的纳米颗粒被用作疫苗和抗癌药的载体系统。它是天然或合成聚合物(颗粒大小范围10～1000纳米)制成的聚合物颗粒，可将药物吸着、掺入和化学结合在其内。随制备方法不同，可得到纳米颗粒、纳米球体(基质系统，药物是物理均匀的分散)和纳米胶囊(药物被包在均匀的聚合物膜腔内)。纳米颗粒也存在配方问题，并且需要加入稳定剂以防止药物迅速从纳米颗粒中释放。生物可降解表面修饰和可长时间循环聚合物纳米颗粒可使药物能透过血-脑屏障，因而可采用有亲水聚合物/表面活性剂的表面涂层，开发有亲水剂的生物可降解共聚物。一些被广泛采用的表面涂层物料有聚乙二醇(PEG)、聚环氧乙烷(PEO)、聚羟亚烃、泊罗沙姆、聚山梨醇酯-80(Tween-80)和月桂基醚。聚丁腈基丙烯酸纳米颗粒是迄今惟一成功地被用于体内将药物输送到大脑的纳米颗粒。这种聚合物的优点是生物降解极迅速。而应用纳米颗粒载体系统成功地输送到大脑的药物包括六胺dalargin、二肽kytorphin、洛哌丁胺、筒箭毒碱、NMDA受体拮抗剂MRZ-2/516和多柔比星。其作用机理可能是脑毛细血管内层内皮细胞的胞吞作用。此外，研究人员还开发了聚乙二醇化的长循环十六烷基腈基丙烯酸纳米球体和聚腈基丙烯酸纳米颗粒作为靶向脑输送的药物载体。t98, 百拇医药
■固态脂质纳米颗粒t98, 百拇医药
固态脂质纳米颗粒(SLN)是由脂质、磷脂和辅助表面活性剂经高压均化而成。它的优点包括：可控制药物释放和药物靶向；增强药物稳定性；药物有效荷载量高；具有掺入亲水和疏水药物的可行性；载体无生物毒性；不用有机溶剂；无大规模生产和灭菌的问题。由于它们的细胞毒性比聚合物颗粒低得多，所以适用于可能静脉给药的药物。例如，使用固态脂质纳米颗粒的喜树碱静注和口服制剂可使细胞摄取喜树碱显著增加。含喜树碱的固态脂质纳米颗粒呈现持续释放和对水解稳定，因而在靶部位能维持高水平的活性喜树的碱内酯，所以可认为固态脂质纳米颗粒是输送喜树碱到大脑的良好载体。另外，为了克服5-氟-2’-脱氧尿苷(FDOU)到达脑部的数量不足，最近研究人员还合成了3’，5’-二辛酰基-5氟-2’-脱氧尿苷(DOFDOU)，并掺入固态脂质纳米颗粒。结果发现，DOFDOU/SLN和DOFDOU的浓度-时间曲线下的脑区分别是FDOU的10.97倍和5.32倍。t98, 百拇医药
■脂质微球体t98, 百拇医药
脂质微球体(LM)是大小范围为200～600纳米的小球体，只能掺入疏水性药物。它是由含脂溶性药物的生物兼容性油或甘油三酯于均化器和/或超声发生器内乳化而成。乳化剂为卵磷脂或磷脂。脂质微球体的生物分布与脂质体相似，但更具优点，包括制造成本低、易于大量生产、药物荷载量高和保存寿命长(室温下18～24个月)。t98, 百拇医药
■多聚微胶粒t98, 百拇医药
多聚微胶粒(PM)的两亲性嵌段共聚物如pluronic(聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物)自我装配成多聚微胶粒。多聚微胶粒增溶的氟哌啶醇增强了它的神经安定作用。有研究分析可能是延长了其在血浆内的循环时间所致，从而导致脑摄取增加。此外，与pluronic包封的氟哌啶醇比较，多聚微胶粒/氟哌啶醇与抗脑神经胶质细胞专属抗原抗体结合，可增加氟哌啶醇脑摄取和降低死亡率。其中，最明显的例证是用pluronic包封地高辛可增加它的脑摄取。t98, 百拇医药
■庄愉(庄愉 )
为了增加中枢神经治疗药的临床效用，研究人员曾提出过许多意见，其中包括血-脑屏障的渗透破坏、用输液泵将药物输送到血-脊液屏障，静注表面活性剂包衣的纳米颗粒、脂质体、固液纳米颗粒，将药物与载体结合，行受体介导的胞吞转运通过血-脑屏障，植入生物可降解聚合物、组织或细胞和基因治疗等。而开发一个适宜的药物载体系统是改进药物输送到大脑的新战略。在靶向药物输送系统中，胶体载体越来越受到研究人员的注意，包括微球体、脂质体、脂微球体、聚合物微胶粒、纳米颗粒、固液纳米颗粒、多层(100～125纳米)大囊泡等。以下介绍几种除脂质体外的胶体载体系统的研究进展。]n, http://www.100md.com
■磁性颗粒]n, http://www.100md.com
曾有研究报道，给雄性Fisher大鼠动脉内注射一种由脱乙酰壳多糖制成并含有吡咯蒽醌(oxantrazole，简称OX)磁性阳离子微球的输送系统(MCM-OX)，并将脑部置于6000G磁场内30分钟，能使OX的脑内浓度比OX溶液(OX-S)达到的高100倍。即使没有磁场，MCM-OX也能留在脑内，可能是通过与血-脑屏障的阳离子-阴离子相互作用的结果。此外，还有研究过颗粒大小对血-脑肿瘤屏障摄入的影响，使用不带磁性的小颗粒，评价它们靶向大鼠脑内神经胶质瘤PG-2的能力。将小的磁性颗粒亚线粒体颗粒(SMP)经动脉注射给荷PG-2肿瘤的大鼠，并将脑部置于6000G磁场内30分钟。结果发现，在磁场下脑肿瘤组织内的SMP明显高于其他非靶的组织。此外，SMP在脑肿瘤内的浓聚水平明显高于以前研究的磁性中性葡聚糖和阳离子氨基葡聚糖微球体。这些概念导致设计新的细小负荷颗粒作为脑肿瘤的靶向药物输送系统。]n, http://www.100md.com
■多层大囊泡]n, http://www.100md.com
含甲氨蝶呤(MTX)的多层(100-125纳米)大泡囊(Niosomes)由非离子表面活性剂、胆固醇和二乙酰磷酸制成。将含有MTX的Niosomes静注给予小鼠后，尽管大量的药物被肝脏摄取，但脑内MTX的水平更高，可能是由于Niosomes的组成对血-脑屏障通透性的影响。此外，Niosomes还通过防止7-羟基MTX迅速生成而改变了MTX的代谢状况，并减少了经尿和胆道的排泄。
纳米颗粒1970年首先开发的纳米颗粒被用作疫苗和抗癌药的载体系统。它是天然或合成聚合物(颗粒大小范围10～1000纳米)制成的聚合物颗粒，可将药物吸着、掺入和化学结合在其内。随制备方法不同，可得到纳米颗粒、纳米球体(基质系统，药物是物理均匀的分散)和纳米胶囊(药物被包在均匀的聚合物膜腔内)。纳米颗粒也存在配方问题，并且需要加入稳定剂以防止药物迅速从纳米颗粒中释放。生物可降解表面修饰和可长时间循环聚合物纳米颗粒可使药物能透过血-脑屏障，因而可采用有亲水聚合物/表面活性剂的表面涂层，开发有亲水剂的生物可降解共聚物。一些被广泛采用的表面涂层物料有聚乙二醇(PEG)、聚环氧乙烷(PEO)、聚羟亚烃、泊罗沙姆、聚山梨醇酯-80(Tween-80)和月桂基醚。聚丁腈基丙烯酸纳米颗粒是迄今惟一成功地被用于体内将药物输送到大脑的纳米颗粒。这种聚合物的优点是生物降解极迅速。而应用纳米颗粒载体系统成功地输送到大脑的药物包括六胺dalargin、二肽kytorphin、洛哌丁胺、筒箭毒碱、NMDA受体拮抗剂MRZ-2/516和多柔比星。其作用机理可能是脑毛细血管内层内皮细胞的胞吞作用。此外，研究人员还开发了聚乙二醇化的长循环十六烷基腈基丙烯酸纳米球体和聚腈基丙烯酸纳米颗粒作为靶向脑输送的药物载体。t98, 百拇医药
■固态脂质纳米颗粒t98, 百拇医药
固态脂质纳米颗粒(SLN)是由脂质、磷脂和辅助表面活性剂经高压均化而成。它的优点包括：可控制药物释放和药物靶向；增强药物稳定性；药物有效荷载量高；具有掺入亲水和疏水药物的可行性；载体无生物毒性；不用有机溶剂；无大规模生产和灭菌的问题。由于它们的细胞毒性比聚合物颗粒低得多，所以适用于可能静脉给药的药物。例如，使用固态脂质纳米颗粒的喜树碱静注和口服制剂可使细胞摄取喜树碱显著增加。含喜树碱的固态脂质纳米颗粒呈现持续释放和对水解稳定，因而在靶部位能维持高水平的活性喜树的碱内酯，所以可认为固态脂质纳米颗粒是输送喜树碱到大脑的良好载体。另外，为了克服5-氟-2’-脱氧尿苷(FDOU)到达脑部的数量不足，最近研究人员还合成了3’，5’-二辛酰基-5氟-2’-脱氧尿苷(DOFDOU)，并掺入固态脂质纳米颗粒。结果发现，DOFDOU/SLN和DOFDOU的浓度-时间曲线下的脑区分别是FDOU的10.97倍和5.32倍。t98, 百拇医药
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脂质微球体(LM)是大小范围为200～600纳米的小球体，只能掺入疏水性药物。它是由含脂溶性药物的生物兼容性油或甘油三酯于均化器和/或超声发生器内乳化而成。乳化剂为卵磷脂或磷脂。脂质微球体的生物分布与脂质体相似，但更具优点，包括制造成本低、易于大量生产、药物荷载量高和保存寿命长(室温下18～24个月)。t98, 百拇医药
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多聚微胶粒(PM)的两亲性嵌段共聚物如pluronic(聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物)自我装配成多聚微胶粒。多聚微胶粒增溶的氟哌啶醇增强了它的神经安定作用。有研究分析可能是延长了其在血浆内的循环时间所致，从而导致脑摄取增加。此外，与pluronic包封的氟哌啶醇比较，多聚微胶粒/氟哌啶醇与抗脑神经胶质细胞专属抗原抗体结合，可增加氟哌啶醇脑摄取和降低死亡率。其中，最明显的例证是用pluronic包封地高辛可增加它的脑摄取。t98, 百拇医药
■庄愉(庄愉 )