新药研发： 制药业发展的关键
制药业(含中药业)的发展应适应经济结构的战略性调整，适应以防治传染病为特征的第一次卫生革命和以防治非传染性慢性疾病为特征的第二次卫生革命的重迭而至，适应回归自然的全球性浪潮，适应人类对健康的日益增长的需求。发展制药业，新药研发是关键。要研发一批具有我国自主知识产权的新药，新药的研发思路又是关键。
现对新药的研发思路谈一些认识和建议。
1.还原与整体的结合
中草药是一个巨大的宝库。据全国中草药资源调查显示，我国现有的中草药种类为12807种。要用现代科学技术之光来照耀中草药的“黑箱”，其方法一种是还原法，另一种是整体法。这是研发中草药必须采用的方法。所谓还原法，即将中草药的复方还原成单方，再将单方还原成单体。这是西医的方法，是研究中草药的中西结合，或称中草药的西化，但绝不是“肢解”中草药。毋庸置疑，还原法在研发中草药中起了很重要的作用。因为从中草药中筛选新药有规律可循，命中率高、花费少、周期短，而在化合物中筛选新药，通常1万个化合物中只能筛选到二十几个有临床意义的化合物，最后能用于临床的只有一个化合物，即只有万分之一的几率。迄今，从中草药中筛选新药较为成功的有青蒿素、山莨菪碱、樟柳碱、喜树碱、一叶秋碱、三尖杉碱、紫杉醇等，其中青蒿素首屈一指。青蒿素不但对抗氯喹的恶性疟疾有效，而且其衍生物蒿甲醚对血吸虫童虫也有效，这就为用药物预防血吸虫病带来了希望。应用还原法研发中草药是欧美用的方法，这取决于现代先进科技，这是欧美的优势。美国就有6台机器人夜以继日地筛选中草药，每筛选出一个新成分就注册申请专利。我国的优势是用整体法研发中草药，也就是用中医的方法研发中草药。一服好中药是一个有序的、协同的、有效的、多靶点的系统，君、臣、佐、使的相互作用形成整体疗效，非单个靶点的西药所能比拟。应用整体的方法研发中草药就是研发中草药的复方制剂，研究君、臣、佐、使的相互作用，研究药物作用于多个靶点的整体疗效。这就是现代中草药的研究内容。
2.微观与宏观的结合
基因药物的研发必须采取微观与宏观相结合的方法。仅采取微观的方法，“言必称基因，话不离分子”，往往难以奏效。瑞典皇家卡罗琳斯卡医学院是诺贝尔医学生理学奖的诞生地，该学院非常重视医药研究中微观与宏观的结合。宏观的方法是建立有兴趣或有医学意义问题(如遗传病或有遗传倾向的疾病)的所有相关人员档案，并采集生物标本建立生物库，然后从大样本量的研究分析中总结规律或发现新的问题再进行微观研究。宏观研究站得高才能看得远，见得多才能识得准。微观研究可采用现代先进的科学技术，如基因工程技术、研发基因药物或基因诊断试剂。这是高科技含量、高附加值的产业。瑞典的经济发展中，医药业占有重要比重。
在药物研发方向的选择上，也要注意宏观与微观的结合。在宏观上，既要了解疾病谱的变化和临床的需求，又要了解药品市场竞争情况。在微观上，要立足于自身的优势和特色，选那些既为临床所急需，又有较强市场竞争力的药品作为研发的主攻方向。
3.不变与多变的结合
化学药物的研发必须采用不变与多变相结合的方法。所谓“不变”，就是以不变应万变，即研发广谱药物，如广谱抗菌药，一种抗生素对某一类细菌(如革兰氏阳性菌或革兰氏阴性菌)均有效。病原微生物是一个庞大的、多样性的、快速繁殖的群体。微生物进化是导致新的病原体出现的内在因素。过去认为，通过进化产生一种新的病原体需要较长的时间。现在研究发现，细菌可以在短时间内发生大片段基因的获取或缺失，从而变得具有致病性；病毒通过变异，可以跨越物种屏障感染人群，如禽流感对人的感染。研发广谱药物，是应对病原微生物变异的有效方法。广谱抗生素为人类的健康做出了巨大贡献，现在亟待研发广谱抗病毒药物。首先要寻找某一类病毒共同的“靶点”，如致病性基因或毒力基因，然后用反义核糖核酸技术来阻遏病毒基因的表达和病毒的复制，达到抗病毒的效果。所谓“多变”，就是在原来的化合物药物上进行多种修饰，如糖基化，以提高药物疗效，减少毒副作用。病原微生物不断地进行变异，药物也要不断地进行创新。这种创新要向病原微生物学习，即在原来基础上进行微小“变异”而得到创新的药物。化学药物的研发以“不变”与“多变”的结合，就能对付任何新发的传染病。
4.抗病原与抗疾病的结合
这是用药物治愈疾病，尤其是传染病的有效方法。目前研发的一些药物仅针对病原体，须知在许多传染病中后期，即使病人体内已无病原体，疾病仍能发展下去，如淋巴丝虫病、血吸虫病等。病原体只是“多米诺骨牌”的第一张牌，是始作俑者。对这一类疾病，必须抗病原体和抗疾病双管齐下，才能彻底治愈疾病。因此，在研发抗病原体药物时，作为配套，还应研发抗疾病的药物。抗病原的药物多为化学药物，抗疾病的药物要根据疾病的发病机理而研发，可以是免疫制剂，可以是化学制剂，也可以是基因制剂。从理论或临床实践上说，如果没有有效的抗病原体药物，只要有有效的抗疾病药物也能治愈疾病，如SARS病例的治愈就属此种情况。反之，如果没有有效的抗疾病药物，而仅有有效的抗病原体药物，如果治疗时机掌握不当也不能治愈疾病。因此，研发治疗疾病的药物尤为重要，而且往往被忽视，注意力主要集中在研发抗病原的药物上。这种状况必须改变。
5.上游与下游的结合
创新是药物研发的源泉，是制药业发展的动力。我国要拥有一批具有自主知识产权的新药，必经从源头抓起，利用基因组、蛋白质组研究的成果，应用组合化学、计算机辅助技术，分子生物芯片、新型药物筛选模型等现代科技手段进行药物创新。最简单的创新方法就是对原有药物的修饰改造，而最具挑战性的创新方法就是创新药物的作用机理。治疗同一种疾病，现有药物是从甲靶点发生作用，创新药物可从乙靶点，甚至多个靶点发生作用。“上游”的创新固然重要，“下游”的药剂学研究亦很重要。要重视药剂学的研究，提高药物的针对性、可及性、长效性，如应用缓释制剂、透皮吸收剂、靶向制剂、微囊制剂、前体药物制剂、纳米制剂等。对于传统的中药药方，其“上游”的创新在古代就已完成，但其“下游”技术不够科学、不尽合理，如剂型需要改进。
6.绿色与金色的结合
“绿色”指的是环境效益和健康效益，“金色”指的是经济效益。制药业是适应经济结构的战略性调整而应运而生的，在一些地方已成为经济发展的支柱性产业。同发展任何产业一样，既要注重经济效益，又要注重环境效益；既要金山银山，又要绿水青山。所不同的是，制药业的发展除了注重经济效益、环境效益外，还要注重社会效益和健康效益。因此，在发展制药业的过程中，要在绿色化学理念的指导下，应用绿色技术，做到对环境的最少污染或零污染。对药物本身，也要在绿色医学理念的指导下，使药品的毒副作用最小化，疗效增量化，充分发挥药品的健康效益。此外，对国内消费者还要注重社会效益，尽量降低成本，压低药品的价格，使普通大众有病均能有大众化的药品治疗。当然，对国际市场，我们要靠药品的创新、质量和特色去参与竞争，去争取经济效益的最大化。
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