拓扑异构酶Ⅰ抑制剂伊立替康
伊立替康(irinotecan)是细胞毒类药物的新成员，喜树碱类药物中的新药之一。喜树碱(CPT)是美国化学家WallME和WaniMc1966年首先从中国珙桐科植物喜树中提取出的一种生物碱，试验表明它对许多实体瘤具有抗肿瘤活性。由于喜树碱水溶性极差，因此早期临床用喜树碱的水溶性钠盐。但由于喜树碱的开环形式产生毒性且抗癌活性差，导致了Ⅱ期临床试验中断。20世纪80年代后期研究发现，喜树碱抗肿瘤活性是通过作用于拓扑异构酶Ⅰ(TopoI)抑制DNA的复制和转录来实现的，从而使喜树碱的研究进入了一个全新阶段。目前本品已获得FDA和欧盟的共同批准，在全球100多个国家上市。它是美国FDA40多年来继5-氟尿嘧啶(5-Fu)之后再次批准用于转移性结、直肠癌一线治疗的化疗药物。w'(y/1, 百拇医药
■作用机制w'(y/1, 百拇医药
喜树碱类药物是通过抑制细胞存活的一种必需酶TopoⅠ来实现其细胞毒作用的。Topo在生物体内广泛存在，参与DNA的复制、转录、重组、修复等关键的核内过程。Topo在真核细胞中分为两类，即TopoⅠ和TopoⅡ，主要解决DNA分子内在的拓扑限制。TopoⅠ通过暂时切断其中的一条单链而使DNA超螺旋结构解旋，TopoⅡ则切断双链。由于TopoⅠ抑制剂具有很多优越性，该酶已成为设计新型抗癌药物的重要靶酶。本品作为TopoⅠ抑制剂，与传统的酶抑制剂不同，它并不阻碍TopoⅠ的结合，而是将这种核酶转变成对DNA有害的物质。研究表明，多种肿瘤细胞，特别是结肠癌、宫颈癌、卵巢癌等细胞内的TopoⅠ含量大大高于正常组织，尤其在S期肿瘤细胞中活性大幅度提高，因此抑制TopoⅠ的药物可以选择性地抑制增殖期肿瘤细胞DNA的复制，具有较好的选择性。w'(y/1, 百拇医药
■药代动力学w'(y/1, 百拇医药
欧洲3项Ⅰ期临床试验，对107例肿瘤病人进行了伊立替康的药动学研究。结果表明，在剂量范围为33～750毫克/米2，给药方案为每3周1次、每周1次或每3周连续3天3种的情况下，不论药物的剂量和给药方案如何，本品的体内代谢过程表现为二室或三室模型，而且在研究的剂量范围内表现为线性药代动力学特征。本品的浓度在输注结束时即达到峰值。在输注结束后0.5～1.0小时，可测到伊立替康反弹浓度，提示药物存在肝肠循环。本品的终末半衰期为14.2小时，稳态分布容积为157升/米2，表明药物在体内广泛分布。本品在血浆中的蛋白结合率为58%～68%，主要与人血清白蛋白和γ-球蛋白结合。用同位素标记法测定本品的体内代谢过程，结果发现药物的粪便排泄量为给药剂量的63.7%，而尿药排泄量为32.1%。本品经肝脏代谢后从粪便中排泄是其主要消除途径。w'(y/1, 百拇医药
■临床试验w'(y/1, 百拇医药
在早期多中心Ⅰ期和Ⅱ期临床试验中发现，本品对转移性大肠癌，无论是初治还是在5-Fu治疗失败后作为二线药物，均取得了肯定疗效。Rothen鄄berg报道了本品治疗晚期大肠癌707例的结果，作为一线药物，有效率为25%(19%～32%)，中位缓解期为7.6～9.0个月，中位生存期为11～12个月；作为二线药物，有效率为16%(11%～27%)，中位缓解期为6.4～9.0个月，中位生存期为8.3～10.4个月。本品除了单药治疗外，还可与5-Fu和亚叶酸联合用于5-Fu初治后复发的晚期大肠癌病人。与其他以本品为基础的二线化疗方案相比，本品联合用药方案被证明是安全有效的。w'(y/1, 百拇医药
近年来，根据动物实验和体外实验的结果，开始将本品用于其他肿瘤的治疗。研究发现，与传统的标准方案(长春地辛/顺铂)相比，采用本品联合顺铂治疗非小细胞肺癌，可以显著延长患者的生存期。同样，在与治疗小细胞肺癌的标准方案(依托泊苷/顺铂)的对比研究中，也得到了相同的结论。目前，许多将本品与不同药物联合用以治疗非小细胞肺癌的临床试验正在进行中，这些研究结果将有助于阐明其在肺癌治疗中的作用。此外，除了用于非小细胞肺癌、小细胞肺癌、宫颈癌和卵巢癌等的治疗外，本品对其他肿瘤，如乳腺癌、恶性神经胶质瘤和胃癌也有一定效果。w'(y/1, 百拇医药
■不良反应w'(y/1, 百拇医药
与其他有效抗肿瘤药物一样，本品具有明显的毒性。它的剂量限制性毒性包括中性粒细胞减少和迟发性腹泻，其特征明确，并可以依据合适的治疗原则处理。治疗引起的白细胞减少及中性粒细胞减少比较常见，一般为蓄积性的。其他的不良反应还包括乙酰胆碱综合征(多汗、流涎、视力模糊、腹痛、早期腹泻、流泪和其他胆碱能紊乱症状)，多数患者表现为轻度、一过性的，严重者可给予阿托品缓解，预防性给予阿托品也可降低其发病率。w'(y/1, 百拇医药
文/张骁 束梅英(张骁；束梅英 )
■作用机制w'(y/1, 百拇医药
喜树碱类药物是通过抑制细胞存活的一种必需酶TopoⅠ来实现其细胞毒作用的。Topo在生物体内广泛存在，参与DNA的复制、转录、重组、修复等关键的核内过程。Topo在真核细胞中分为两类，即TopoⅠ和TopoⅡ，主要解决DNA分子内在的拓扑限制。TopoⅠ通过暂时切断其中的一条单链而使DNA超螺旋结构解旋，TopoⅡ则切断双链。由于TopoⅠ抑制剂具有很多优越性，该酶已成为设计新型抗癌药物的重要靶酶。本品作为TopoⅠ抑制剂，与传统的酶抑制剂不同，它并不阻碍TopoⅠ的结合，而是将这种核酶转变成对DNA有害的物质。研究表明，多种肿瘤细胞，特别是结肠癌、宫颈癌、卵巢癌等细胞内的TopoⅠ含量大大高于正常组织，尤其在S期肿瘤细胞中活性大幅度提高，因此抑制TopoⅠ的药物可以选择性地抑制增殖期肿瘤细胞DNA的复制，具有较好的选择性。w'(y/1, 百拇医药
■药代动力学w'(y/1, 百拇医药
欧洲3项Ⅰ期临床试验，对107例肿瘤病人进行了伊立替康的药动学研究。结果表明，在剂量范围为33～750毫克/米2，给药方案为每3周1次、每周1次或每3周连续3天3种的情况下，不论药物的剂量和给药方案如何，本品的体内代谢过程表现为二室或三室模型，而且在研究的剂量范围内表现为线性药代动力学特征。本品的浓度在输注结束时即达到峰值。在输注结束后0.5～1.0小时，可测到伊立替康反弹浓度，提示药物存在肝肠循环。本品的终末半衰期为14.2小时，稳态分布容积为157升/米2，表明药物在体内广泛分布。本品在血浆中的蛋白结合率为58%～68%，主要与人血清白蛋白和γ-球蛋白结合。用同位素标记法测定本品的体内代谢过程，结果发现药物的粪便排泄量为给药剂量的63.7%，而尿药排泄量为32.1%。本品经肝脏代谢后从粪便中排泄是其主要消除途径。w'(y/1, 百拇医药
■临床试验w'(y/1, 百拇医药
在早期多中心Ⅰ期和Ⅱ期临床试验中发现，本品对转移性大肠癌，无论是初治还是在5-Fu治疗失败后作为二线药物，均取得了肯定疗效。Rothen鄄berg报道了本品治疗晚期大肠癌707例的结果，作为一线药物，有效率为25%(19%～32%)，中位缓解期为7.6～9.0个月，中位生存期为11～12个月；作为二线药物，有效率为16%(11%～27%)，中位缓解期为6.4～9.0个月，中位生存期为8.3～10.4个月。本品除了单药治疗外，还可与5-Fu和亚叶酸联合用于5-Fu初治后复发的晚期大肠癌病人。与其他以本品为基础的二线化疗方案相比，本品联合用药方案被证明是安全有效的。w'(y/1, 百拇医药
近年来，根据动物实验和体外实验的结果，开始将本品用于其他肿瘤的治疗。研究发现，与传统的标准方案(长春地辛/顺铂)相比，采用本品联合顺铂治疗非小细胞肺癌，可以显著延长患者的生存期。同样，在与治疗小细胞肺癌的标准方案(依托泊苷/顺铂)的对比研究中，也得到了相同的结论。目前，许多将本品与不同药物联合用以治疗非小细胞肺癌的临床试验正在进行中，这些研究结果将有助于阐明其在肺癌治疗中的作用。此外，除了用于非小细胞肺癌、小细胞肺癌、宫颈癌和卵巢癌等的治疗外，本品对其他肿瘤，如乳腺癌、恶性神经胶质瘤和胃癌也有一定效果。w'(y/1, 百拇医药
■不良反应w'(y/1, 百拇医药
与其他有效抗肿瘤药物一样，本品具有明显的毒性。它的剂量限制性毒性包括中性粒细胞减少和迟发性腹泻，其特征明确，并可以依据合适的治疗原则处理。治疗引起的白细胞减少及中性粒细胞减少比较常见，一般为蓄积性的。其他的不良反应还包括乙酰胆碱综合征(多汗、流涎、视力模糊、腹痛、早期腹泻、流泪和其他胆碱能紊乱症状)，多数患者表现为轻度、一过性的，严重者可给予阿托品缓解，预防性给予阿托品也可降低其发病率。w'(y/1, 百拇医药
文/张骁 束梅英(张骁；束梅英 )