FDA专家委员会“COX-2抑制剂安全性评估”报告出台后——COX-2抑制剂该何去何从
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编者按 在环氧合酶2(COX-2)抑制剂1999年获得美国FDA批准上市后，其在全球的推广速度相当惊人。根据美国芝加哥大学Dai等的最新统计资料，COX-2抑制剂占所有非类固醇类抗炎药(NSAID)的处方率已经从1999年的35%增加至2001和2002年的61%，且其增加幅度的63%可归因于医师给可以使用普通NSAID的患者开具了COX-2抑制剂(Arch Intern Med 2005 165 171)。
近年来数项大规模前瞻性研究都对COX-2抑制剂的风险效益比提出了质疑，去年9月30日默克公司全球主动撤回罗非昔布(万络)事件更是引发了更加激烈的COX-2抑制剂安全性之争：COX-2抑制剂的心血管危险究竟有多大？该不良反应仅局限于某种药物，还是整个COX-2抑制剂的“类效应(ckass effect)”﹖ 该如何合理应用COX-2抑制剂？
2月16日至18日，美国FDA关节炎药物专家委员会联合药物安全性和危险管理专家委员会，召开了名为“罗非昔布/COX-2抑制剂安全性评估(Merck Vioxx/COX-2 Inhibitor Safety Review)”的听证会。本报2月24日头版已对其结论进行了简要报道，现将其出台报告的详细内容及各界反应报道如下。#奍?#姢
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心血管危险：“类效应”？
心血管危险是COX-2抑制剂的“类效应”
确定罗非昔布所致心血管危险是COX-2抑制剂的“类效应”还是仅局限于某些特定的COX-2抑制剂，是此次听证会的主要目的之一。最终，委员会成员达成了这样一个共识：心血管危险很可能是COX-2抑制剂的“类效应”，即所有COX-2抑制剂都有心血管危险，但危险的大小则因具体药物和剂量而异。
美国克利夫兰医院Nissen说：“在所有已经上市的COX-2抑制剂中，每一种的心血管危险都已经至少被一项随机对照研究所证实。这种现象提示，心血管危险已经成为COX-2抑制剂的“类效应”。当然，已经有明确的证据显示，这类药物所引起的心血管危险是有差异的，这种差异与所使用的具体药物和剂量相关。”
历时5年的循证之路
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所有COX-2抑制剂都可能有心血管危险”的假设是在2000年罗非昔布胃肠道不良反应研究(VIGOR)结果公布后被提出的。VIGOR研究显示，虽然罗非昔布所致胃肠道不良反应比萘普生少，但却可增加心血管危险。该研究结果直接导致了罗非昔布标签的修改。
2004年9月30日，默克公司宣布全球主动撤回罗非昔布，这也是一系列后续COX-2抑制剂争议的开端。2004年12月，2项长期临床试验——塞来昔布预防结肠腺瘤(APC)和塞来昔布预防自发性腺瘤性息肉(PreSAP)研究的初步结果显示，塞来昔布也可增加心血管危险，但辉瑞公司却一直坚持：COX-2抑制剂所致心血管危险仅限于罗非昔布。
会上，华盛顿大学Fkeming就5种COX-2抑制剂安全性的安慰剂对照研究结果进行了总结。这5种COX-2抑制剂分别为罗非昔布(万络，默克)、塞来昔布(西乐葆，辉瑞)、伐地昔布(Bextra，辉瑞)、艾托昔布(Arcoxia，默克)和kumiracoxib(诺华)，其中前3种已经在美国上市(中国市场仅有罗非昔布和塞来昔布)，后2种仍处于研发或上市前阶段。
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Fkeming的结论是，上述5种COX-2抑制剂都存在心血管危险，但涉及kumiracoxib和塞来昔布的研究规模较小，研究对象较少，因此虽然其结果都显示这2种药物有增加心血管事件的倾向，但因心血管事件数量太小而不能确定其是否有临床意义。
反对意见
波士顿大学D’Agostino称，他不同意发表关于“心血管危险是COX-2抑制剂的‘类效应’”的全球性声明，因为这将使委员会不再考虑那些还在审查中的药物。
默克公司也称，如果心血管危险真的是COX-2抑制剂的“类效应”，那么该公司将着手进行罗非昔布重返市场的工作。
作用机制：升压？
该委员会还提议，研究COX-2抑制剂是否具有升压作用可以成为进一步深入研究的一个方面。Nissen说：“如果FDA想确定药物的特性，我们不仅需要做关于胃肠道安全性和心血管安全性的临床试验，而且还需应用标准化的方法，来评估这些药物对血压的影响。”
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但药物安全委员会成员、Wake Forest大学的Furberg却提出了不同观点：“我不同意Nissen的观点，我认为仅着眼于用一种作用机制来解释COX-2抑制剂的心血管危险是错误的。同一类药的所有成员不一定非拥有所有的作用机制不可。事实上，我不知道有哪一类药物的所有成员都拥有其全部作用机制。”
现有COX-2抑制剂
是否仍可市场销售﹖
投票结果：皆支持市场销售
虽然专家委员会认为，心血管危险是所有COX-2抑制剂的“类效应”，但在对塞来昔布、罗非昔布和伐地昔布这3种COX-2抑制剂是否仍可市场销售进行的投票表决结果却表明，多数专家认为COX-2抑制剂的益处大于危险。
在投票表决中，塞来昔布以311票的绝对优势获得了上市支持，但对于罗非昔布和伐地昔布，专家委员会却存在较大的分歧。虽然委员会以1715票支持罗非昔布重返美国市场，同时以1713票(2票弃权)支持伐地昔布(2004年11月获准上市)继续市场销售，但不难看出，接近半数的反对票表明委员会在对这2种COX-2抑制剂的风险效益评价方面存在非常大的分歧。这也将迫使FDA慎重考虑是否应批准和以何种方式批准这些药物的市场销售。
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标签应添加黑边框警告
就在此次听证会召开的前一天，N Engk J Med提前发表了颇具说服力的证实上述3种COX-2抑制剂所致心血管危险的3项双盲、安慰剂对照的大型临床试验结果。这3项研究分别为罗非昔布预防腺瘤性息肉(APPROVe)研究、塞来昔布预防腺瘤(APC)研究和伐地昔布(及其静脉用前体药物帕瑞昔布)治疗冠脉旁路移植术(CABG)术后痛研究(详细研究及相关述评将刊登于本报3月17日的“新英格兰医学杂志专版”)。
但该委员会的许多成员却认为，很难将伐地昔布CABG术后痛研究的结果推广到长期应用COX-2抑制剂的关节炎患者群。当然，他们建议，这3种药的标签应包含加黑边框的警告指出其心血管危险，尤其是罗非昔布，该药若重返市场，则应仅作为二线或三线治疗药物，且剂量应从以往常用的25～50 mg/d减至12.5 mg/d。大多数专家还建议，应反对直接向消费者推销COX-2抑制剂的行为。, 百拇医药