软胶囊生产工艺技术及设备
一、 概述
软胶囊是继片、针剂后发展起来的一种新剂型，系将油状药物、药物溶液或药物混悬液、糊状物甚至药物粉末定量压注并包封于胶膜内，形成大小、形状各异的密封胶囊，可用滴制法或压制法制备。软胶囊囊材是用明胶、甘油、增塑剂、防腐剂、遮光剂、色素和其它适宜的药用材料制成。其大小与形态有多种，有球形(0.15～0.3ml)、椭圆形(0.10～0.5ml)、长方形(0.3～0.8ml)及筒形(0.4～4.5ml)等，可根据临床需要制成内服或外用的不同品种，胶囊壳的弹性大，故又称弹性胶囊剂或称胶丸剂。
软胶囊的主要特点：
1、 整洁美观、容易吞服、可掩盖药物的不适恶臭气味。
2、 装量均匀准确，溶液装量精度可达±1%，尤适合装药效强、过量后副作用大的药物，如甾体激素口服避孕药等。
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3、 软胶囊完全密封，其厚度可防氧进入，故对挥发性药物或遇空气容易变质的药物可以提高其稳定性，并使药物具有更长的存储期。
4、 适合难以压片或贮存中会变形的低熔点固体药物。
5、 可提高药物的生物利用度。
6、 可做成肠溶性软胶囊及缓释制剂。
7、 若是油状药物，还可省去吸收、固化等技术处理，可有效避免油状药物从吸收辅料中渗出，故软胶囊是油性药物最适宜的剂型。
8、 此外，低熔点药物、生物利用度差的疏水性药物、不良苦味及臭味的药物、微量活性药物及遇光、湿、热不稳定及易氧化的药物也适合制成软胶囊。
二、 软胶囊的制法
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1、 配料
(1)药物本身是油类的，只需加入适量抑菌剂，或再添加一定数量的玉米油(或PEG400)，混匀即得。
(2)药物若是固态，首先将其粉碎过100～200目筛，再与玉米油混合，经胶体磨研匀，或用低速搅拌加玻璃砂研匀，使药物以极细腻的质点形式均匀的悬浮于玉米油中。
(3)软胶囊大多填充药物的非水溶液，若要添加与水相混溶的液体如聚乙二醇、吐温-80等时，因注意其吸水性，因胶囊壳水分会迅速向内容物转移，而使胶壳的弹性降低。
(4)在长期储存中，酸性内容物也会对明胶水解造成泄漏,碱性液体液体能使胶壳溶解度降低，因而内容物的PH值应控制在2.5～7.0为宜。醛类药物会使明胶固化而影响溶出；遇水不稳定的药物应采用何种保护措施等，均应在内容物的配方时考虑。
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软胶囊壳与硬胶囊壳相似，主要含明胶、阿拉伯胶、增塑剂、防腐剂(如山梨酸钾、尼泊金等)、遮光剂和色素等成分，其中明胶：甘油：水为1：0.3～0.4：0.7～1.4的比例为宜，根据生产需要，按上述比例，将以上物料加入夹层罐中搅拌，蒸汽夹层加热，使其溶化，保温1～2小时，静置待泡沫上浮后，保温过滤，成为胶浆备用。
3、 滴制或压制
软胶囊的制法有两种：滴制法和压制法。
采用滴制机生产软胶囊剂，将油料加入料斗中；明胶浆加入胶浆斗中，并保持一定温度；盛软胶囊器中放入冷却液(必须安全无害，和明胶不相混溶，一般为液体石蜡、植物油、硅油等)，根据每一胶丸内含药量多少，调节好出料口和出胶口，胶浆、油料先后以不同的速度从同心管出口滴出，明胶在外层，药液从中心管滴出，明胶浆先滴到液体石蜡上面并展开，油料立即滴在刚刚展开的明胶表面上，由于重力加速度的道理，胶皮继续下降，使胶皮完全封口，油料便被包裹在胶皮里面，再加上表面张力作用，使胶皮成为圆球形，由于温度不断的下降，逐渐凝固成软胶囊，将制得的胶丸在室温(20～30度)冷风干燥，再经石油醚洗涤两次，再经过95%乙醇洗涤后于30～35度烘干，直至水分合格后为止，即得软胶囊。制备过程中必须控制药液、明胶和冷却液三者的密度以保证胶囊的有一定的沉降速度，同时有足够的时间冷却。滴制法设备简单，投资少，生产过程中几乎不产生废胶，产品成本低。
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软胶囊制备常采用压制机生产，将明胶与甘油、水等溶解制成胶板会胶带，再将药物置于两块胶板之间，调节好出胶皮的厚度和均匀度，用钢模压制而成。连续生产采用自动旋转扎囊机，两条机器自动制成的胶带向相反方向移动，到达旋转模前，一部分已加压结合，此时药液从填充泵中经导管进入胶带间，旋转进入凹槽，后胶带全部轧压结合，将多余胶带切割即可，制出的胶丸，先冷却固定，再用乙醇洗涤去油，干燥即得。压制法产量大，自动化程度高，成品率也较高，计量准确，适合于工业化大生产。
4、 干燥
5、 检查与包装
检查剔除废品即可包装，包装方法及容器与片剂相同。
三、 质量要求
软胶囊的质量要求与硬胶囊相同。
因各种原因，软胶囊本身存在着一些稳定性问题，如贮存期内的崩解不合格、胶囊内发生迁移等，但可通过调整增塑剂、改善工艺过程等方法加以解决。
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四、 主要生产设备
1、压制法进口设备
转辊式软胶囊生产线：意大利法玛胶公司(PHARMAGEL)
型号：CODE 320 MK62型
速度：1.5-6转/分钟
结构为AISI304不锈钢，产品接触部件为AISI316不锈钢
带微润滑系统、清洁泵，无交叉污染，符合当前GMP要求
产品灌装精度可达+/-1%，生产效率达99%
实行计算机控制
设备外形尺寸：2000×730×2000mm
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重量：990kg
另外配备转鼓干燥笼、托盘、带加热温控的胶料及药料罐、对转式熔胶罐、废胶回收系统等辅助设备。
相应的检测设备和仪器有：LEICA远程摄像、胶囊目测质检系统、胶囊硬度检测仪、旋转粘度仪等。
还可配置全自动胶囊分拣机、软胶囊印字机等。
2、全自动无缝软胶囊机
a、生产厂家：北京天民科技开发公司、中国运载火箭技术研究院第十五研究所。
工作原理及结构特点：由供料、供胶、脉冲切割、石蜡油循环、制冷、电控等系统组成，该机装量准确、生产率高，自动化程度高。
主要技术参数：
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胶丸装量：20-500mg
生产能力：7200～43200丸/h
外廓尺寸：1080*800*2040mm，质量：450kg
b、生产厂家：北京东方慧神科技有限公司，该厂生产工业化生产和实验室用的系列软胶囊机。
HSR-180系列软胶囊机综合运用了多种自动控制技术，装量精确、操作简单、结构紧凑、性能稳定、工作可靠、高产低耗，它采用独特的胶膜调节机构，降低了原料成本。
该机主机可灌装液体、软膏、片剂和粉粒等，滚模采用无级变速，成品胶囊的装量精度可达到：液体+2%、其他+5%。
另外相应的配备了输送机、系统控制柜、滚模、保温储存桶、干燥机等。
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另上海天和制药机械厂、上海天祥-健台制药机械有限公司、上海延安制药厂制药机械分厂、上海中联制药装备有限公司、江阴药化机械有限公司、上海信宜、上海中怡等公司也制造软胶囊压制机。
3、滴制法生产设备
浙江新昌制药生产全套软胶囊设备，包括双滴头软胶囊机、滚筒干燥机、冷冻机、烊胶桶、揩丸机等全套设备。
五、 软胶囊印字
在软胶囊上可将商标、图文等借助于食用色膏(俗称油墨)印刷在表面，可提高防伪功能和识别效果，增加患者的亲和力，提高市场竞争力。
软胶囊印字机是、体积小、轻便、噪音低、字形清晰、操作简单、安全可靠、符合GMP要求，该主要技术参数有：
生产效率：≥25000粒/小时/台
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电 源：220V/50Hz
电机功率：0.37KW
外形尺寸(mm)：(L)750×(W)800×(H)1800
重 量：150kg
压缩空气：200L/min 0.4Mpa
适用胶囊：椭圆形，球形，异形软胶囊。
目前生产胶囊印字机有很多厂家，如瑞安市华达机械有限公司等。
六、 生产工艺环境要求
软胶囊工艺室：温度22-24℃，相对湿度20%
软胶囊干燥室：温度22-24℃，相对湿度20%
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软胶囊检测室：温度22-24℃，相对湿度35%
七、 软胶囊的现状
目前，软胶囊制剂在国外发展很快，世界上年产量超过600亿粒，品种多达3600余种。美国是世界最大的软胶囊生产国，其次为德国、英国。全世界的软胶囊剂销售额达3亿美元，其中滋补营养品占70%。
我国在70年代前期采用模压法生产，但设备落后、产品质量差，后来引进了转模式软胶囊机，质量有所提高。30年来国内软胶囊剂发展很快，有很多厂家开发出了软胶囊，如天津天士力的复方丹参软胶囊、东盛盖天力的四季三黄软胶囊、藿香正气软胶囊(国内包括石家庄神威、北京同仁堂、天津中药制药厂、广州中药一厂等数家生产)、天津中央药业的麻仁软胶囊、上海华大的长生银杏软胶囊等中药产品，还有华北制药集团的维灵深海鱼油软胶囊、鱼油磷酯软胶囊等保健品，以及众多的化妆品等。
八、 国内中药软胶囊的研究与开发
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1、中药软胶囊的研究占主导
国内软胶囊的生产最初只是鱼肝油、维生素A、维生素 D、亚油酸等几个西药品种，存在品种单一、生产重复的弊端。至20世纪90年代相继开发了藿香正气软胶囊等中药产品，使中药软胶囊的研究形成趋势。中药软胶囊与西药不同，西药成分单一，大多为油状药物或疏水性药粉，易于制成油溶液，比较容易囊化；而中药处方复杂，出膏率大，吸水性强，内容物制备较为复杂。因此，中药软胶囊内容物现多制成混悬液或糊状物，这就要求内容物不仅要均匀稳定，而且还要有良好的流动性，同时对生产设备要求也高。
2、制备研究
目前有两种制备方法：一是由浸膏直接制备。浸膏与油难以直接混合，可采用乳化法制得较细腻的乳剂。在制备过程中浸膏水分不能过高，否则易造成胶囊渗漏。药物量小时可将易于研成细粉的药物加入浸膏中，降低水分，提高硬度。如复方丹参胶丸就是将三七研成细粉加入到丹参浸膏中制备成囊的。另一种方法是由干膏粉制备。如利鼻软胶囊是将水提液浓缩制成干浸膏粉，与菜油按1：l的比例混匀后投料。
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3、辅料选择
中药软胶囊常出现内容物形状不均匀、易分层等缺点，造成装量不准确。因此，基质中除选用植物油外，还必须加入适宜的润湿剂和助悬剂。润湿剂一般为表面活性剂，如吐温、司盘等；助悬剂可选用能增加分散介质的固体物质，如蜂蜡、单硬脂酸铝、乙基纤维素等。
4、胶皮质量
在胶皮质量改进方面，多沿用明胶、水、甘油三者配制，胶皮老化变硬问题日渐突出，严重影响中药软胶囊的体外崩解和体内的生物利用度。
软胶囊与其他剂型相比具有生物利用度高、密封性好、含量准确、外形美观的特点，是一种很有发展前途的剂型。但是，中药软胶囊目前还只停留于制备性研究，其制剂的稳定性、生物利用度及基础性研究几乎空白。国内"软胶囊热"的兴起，在制备理论、制剂技术、制造机械等方面都有待研究和发展，这对解决我国软胶囊品种少(仅占世界量的1%)、产量低(占世界量的6%)的现状，及对软胶囊多剂型开发、提高质量均有积极意义。, http://www.100md.com
软胶囊是继片、针剂后发展起来的一种新剂型，系将油状药物、药物溶液或药物混悬液、糊状物甚至药物粉末定量压注并包封于胶膜内，形成大小、形状各异的密封胶囊，可用滴制法或压制法制备。软胶囊囊材是用明胶、甘油、增塑剂、防腐剂、遮光剂、色素和其它适宜的药用材料制成。其大小与形态有多种，有球形(0.15～0.3ml)、椭圆形(0.10～0.5ml)、长方形(0.3～0.8ml)及筒形(0.4～4.5ml)等，可根据临床需要制成内服或外用的不同品种，胶囊壳的弹性大，故又称弹性胶囊剂或称胶丸剂。
软胶囊的主要特点：
1、 整洁美观、容易吞服、可掩盖药物的不适恶臭气味。
2、 装量均匀准确，溶液装量精度可达±1%，尤适合装药效强、过量后副作用大的药物，如甾体激素口服避孕药等。
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3、 软胶囊完全密封，其厚度可防氧进入，故对挥发性药物或遇空气容易变质的药物可以提高其稳定性，并使药物具有更长的存储期。
4、 适合难以压片或贮存中会变形的低熔点固体药物。
5、 可提高药物的生物利用度。
6、 可做成肠溶性软胶囊及缓释制剂。
7、 若是油状药物，还可省去吸收、固化等技术处理，可有效避免油状药物从吸收辅料中渗出，故软胶囊是油性药物最适宜的剂型。
8、 此外，低熔点药物、生物利用度差的疏水性药物、不良苦味及臭味的药物、微量活性药物及遇光、湿、热不稳定及易氧化的药物也适合制成软胶囊。
二、 软胶囊的制法
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1、 配料
(1)药物本身是油类的，只需加入适量抑菌剂，或再添加一定数量的玉米油(或PEG400)，混匀即得。
(2)药物若是固态，首先将其粉碎过100～200目筛，再与玉米油混合，经胶体磨研匀，或用低速搅拌加玻璃砂研匀，使药物以极细腻的质点形式均匀的悬浮于玉米油中。
(3)软胶囊大多填充药物的非水溶液，若要添加与水相混溶的液体如聚乙二醇、吐温-80等时，因注意其吸水性，因胶囊壳水分会迅速向内容物转移，而使胶壳的弹性降低。
(4)在长期储存中，酸性内容物也会对明胶水解造成泄漏,碱性液体液体能使胶壳溶解度降低，因而内容物的PH值应控制在2.5～7.0为宜。醛类药物会使明胶固化而影响溶出；遇水不稳定的药物应采用何种保护措施等，均应在内容物的配方时考虑。
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软胶囊壳与硬胶囊壳相似，主要含明胶、阿拉伯胶、增塑剂、防腐剂(如山梨酸钾、尼泊金等)、遮光剂和色素等成分，其中明胶：甘油：水为1：0.3～0.4：0.7～1.4的比例为宜，根据生产需要，按上述比例，将以上物料加入夹层罐中搅拌，蒸汽夹层加热，使其溶化，保温1～2小时，静置待泡沫上浮后，保温过滤，成为胶浆备用。
3、 滴制或压制
软胶囊的制法有两种：滴制法和压制法。
采用滴制机生产软胶囊剂，将油料加入料斗中；明胶浆加入胶浆斗中，并保持一定温度；盛软胶囊器中放入冷却液(必须安全无害，和明胶不相混溶，一般为液体石蜡、植物油、硅油等)，根据每一胶丸内含药量多少，调节好出料口和出胶口，胶浆、油料先后以不同的速度从同心管出口滴出，明胶在外层，药液从中心管滴出，明胶浆先滴到液体石蜡上面并展开，油料立即滴在刚刚展开的明胶表面上，由于重力加速度的道理，胶皮继续下降，使胶皮完全封口，油料便被包裹在胶皮里面，再加上表面张力作用，使胶皮成为圆球形，由于温度不断的下降，逐渐凝固成软胶囊，将制得的胶丸在室温(20～30度)冷风干燥，再经石油醚洗涤两次，再经过95%乙醇洗涤后于30～35度烘干，直至水分合格后为止，即得软胶囊。制备过程中必须控制药液、明胶和冷却液三者的密度以保证胶囊的有一定的沉降速度，同时有足够的时间冷却。滴制法设备简单，投资少，生产过程中几乎不产生废胶，产品成本低。
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软胶囊制备常采用压制机生产，将明胶与甘油、水等溶解制成胶板会胶带，再将药物置于两块胶板之间，调节好出胶皮的厚度和均匀度，用钢模压制而成。连续生产采用自动旋转扎囊机，两条机器自动制成的胶带向相反方向移动，到达旋转模前，一部分已加压结合，此时药液从填充泵中经导管进入胶带间，旋转进入凹槽，后胶带全部轧压结合，将多余胶带切割即可，制出的胶丸，先冷却固定，再用乙醇洗涤去油，干燥即得。压制法产量大，自动化程度高，成品率也较高，计量准确，适合于工业化大生产。
4、 干燥
5、 检查与包装
检查剔除废品即可包装，包装方法及容器与片剂相同。
三、 质量要求
软胶囊的质量要求与硬胶囊相同。
因各种原因，软胶囊本身存在着一些稳定性问题，如贮存期内的崩解不合格、胶囊内发生迁移等，但可通过调整增塑剂、改善工艺过程等方法加以解决。
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四、 主要生产设备
1、压制法进口设备
转辊式软胶囊生产线：意大利法玛胶公司(PHARMAGEL)
型号：CODE 320 MK62型
速度：1.5-6转/分钟
结构为AISI304不锈钢，产品接触部件为AISI316不锈钢
带微润滑系统、清洁泵，无交叉污染，符合当前GMP要求
产品灌装精度可达+/-1%，生产效率达99%
实行计算机控制
设备外形尺寸：2000×730×2000mm
, http://www.100md.com
重量：990kg
另外配备转鼓干燥笼、托盘、带加热温控的胶料及药料罐、对转式熔胶罐、废胶回收系统等辅助设备。
相应的检测设备和仪器有：LEICA远程摄像、胶囊目测质检系统、胶囊硬度检测仪、旋转粘度仪等。
还可配置全自动胶囊分拣机、软胶囊印字机等。
2、全自动无缝软胶囊机
a、生产厂家：北京天民科技开发公司、中国运载火箭技术研究院第十五研究所。
工作原理及结构特点：由供料、供胶、脉冲切割、石蜡油循环、制冷、电控等系统组成，该机装量准确、生产率高，自动化程度高。
主要技术参数：
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胶丸装量：20-500mg
生产能力：7200～43200丸/h
外廓尺寸：1080*800*2040mm，质量：450kg
b、生产厂家：北京东方慧神科技有限公司，该厂生产工业化生产和实验室用的系列软胶囊机。
HSR-180系列软胶囊机综合运用了多种自动控制技术，装量精确、操作简单、结构紧凑、性能稳定、工作可靠、高产低耗，它采用独特的胶膜调节机构，降低了原料成本。
该机主机可灌装液体、软膏、片剂和粉粒等，滚模采用无级变速，成品胶囊的装量精度可达到：液体+2%、其他+5%。
另外相应的配备了输送机、系统控制柜、滚模、保温储存桶、干燥机等。
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另上海天和制药机械厂、上海天祥-健台制药机械有限公司、上海延安制药厂制药机械分厂、上海中联制药装备有限公司、江阴药化机械有限公司、上海信宜、上海中怡等公司也制造软胶囊压制机。
3、滴制法生产设备
浙江新昌制药生产全套软胶囊设备，包括双滴头软胶囊机、滚筒干燥机、冷冻机、烊胶桶、揩丸机等全套设备。
五、 软胶囊印字
在软胶囊上可将商标、图文等借助于食用色膏(俗称油墨)印刷在表面，可提高防伪功能和识别效果，增加患者的亲和力，提高市场竞争力。
软胶囊印字机是、体积小、轻便、噪音低、字形清晰、操作简单、安全可靠、符合GMP要求，该主要技术参数有：
生产效率：≥25000粒/小时/台
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电 源：220V/50Hz
电机功率：0.37KW
外形尺寸(mm)：(L)750×(W)800×(H)1800
重 量：150kg
压缩空气：200L/min 0.4Mpa
适用胶囊：椭圆形，球形，异形软胶囊。
目前生产胶囊印字机有很多厂家，如瑞安市华达机械有限公司等。
六、 生产工艺环境要求
软胶囊工艺室：温度22-24℃，相对湿度20%
软胶囊干燥室：温度22-24℃，相对湿度20%
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软胶囊检测室：温度22-24℃，相对湿度35%
七、 软胶囊的现状
目前，软胶囊制剂在国外发展很快，世界上年产量超过600亿粒，品种多达3600余种。美国是世界最大的软胶囊生产国，其次为德国、英国。全世界的软胶囊剂销售额达3亿美元，其中滋补营养品占70%。
我国在70年代前期采用模压法生产，但设备落后、产品质量差，后来引进了转模式软胶囊机，质量有所提高。30年来国内软胶囊剂发展很快，有很多厂家开发出了软胶囊，如天津天士力的复方丹参软胶囊、东盛盖天力的四季三黄软胶囊、藿香正气软胶囊(国内包括石家庄神威、北京同仁堂、天津中药制药厂、广州中药一厂等数家生产)、天津中央药业的麻仁软胶囊、上海华大的长生银杏软胶囊等中药产品，还有华北制药集团的维灵深海鱼油软胶囊、鱼油磷酯软胶囊等保健品，以及众多的化妆品等。
八、 国内中药软胶囊的研究与开发
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1、中药软胶囊的研究占主导
国内软胶囊的生产最初只是鱼肝油、维生素A、维生素 D、亚油酸等几个西药品种，存在品种单一、生产重复的弊端。至20世纪90年代相继开发了藿香正气软胶囊等中药产品，使中药软胶囊的研究形成趋势。中药软胶囊与西药不同，西药成分单一，大多为油状药物或疏水性药粉，易于制成油溶液，比较容易囊化；而中药处方复杂，出膏率大，吸水性强，内容物制备较为复杂。因此，中药软胶囊内容物现多制成混悬液或糊状物，这就要求内容物不仅要均匀稳定，而且还要有良好的流动性，同时对生产设备要求也高。
2、制备研究
目前有两种制备方法：一是由浸膏直接制备。浸膏与油难以直接混合，可采用乳化法制得较细腻的乳剂。在制备过程中浸膏水分不能过高，否则易造成胶囊渗漏。药物量小时可将易于研成细粉的药物加入浸膏中，降低水分，提高硬度。如复方丹参胶丸就是将三七研成细粉加入到丹参浸膏中制备成囊的。另一种方法是由干膏粉制备。如利鼻软胶囊是将水提液浓缩制成干浸膏粉，与菜油按1：l的比例混匀后投料。
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3、辅料选择
中药软胶囊常出现内容物形状不均匀、易分层等缺点，造成装量不准确。因此，基质中除选用植物油外，还必须加入适宜的润湿剂和助悬剂。润湿剂一般为表面活性剂，如吐温、司盘等；助悬剂可选用能增加分散介质的固体物质，如蜂蜡、单硬脂酸铝、乙基纤维素等。
4、胶皮质量
在胶皮质量改进方面，多沿用明胶、水、甘油三者配制，胶皮老化变硬问题日渐突出，严重影响中药软胶囊的体外崩解和体内的生物利用度。
软胶囊与其他剂型相比具有生物利用度高、密封性好、含量准确、外形美观的特点，是一种很有发展前途的剂型。但是，中药软胶囊目前还只停留于制备性研究，其制剂的稳定性、生物利用度及基础性研究几乎空白。国内"软胶囊热"的兴起，在制备理论、制剂技术、制造机械等方面都有待研究和发展，这对解决我国软胶囊品种少(仅占世界量的1%)、产量低(占世界量的6%)的现状，及对软胶囊多剂型开发、提高质量均有积极意义。, http://www.100md.com