《Science》：白血病的药物治疗研究出现重大突破
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2005年4月8日
医学上原本对于慢性骨髓性白血病的治疗是以Gleevec这类重点药物治疗为主，但抗药性的问题持续扩大，一度让科学家相当困扰，如今有美国科学家研发出新一代的药物，可望纾解目前的窘境。
白血病(leukemia)，即俗称的血癌，是国内十大高发恶性肿瘤之一，属于造血系统的恶性疾病，与一般的癌症较为不同的是，其致病原因仍在于造血组织中某类细胞在骨髓或其它造血组织中异常增殖，并进一步侵犯人体内各内脏组织，导致正常造血细胞受到抑制，临床上产生的症状通常包括发烧、出血、贫血和肝脏、脾脏与淋巴结肿大的情形，依肿瘤发展情形可分为急性与慢性白血病，若再由异常细胞的来源来分类，又可再个别细分为骨髓性与淋巴细胞性白血病。白血病的成因是多重性的，可能包括辐射线的影响，如长崎、广岛发生核爆后的幸存居民患有白血病的机率就较正常人高出四百倍以上；也可能是有机化合物的影响，如已有研究报告指出，长期接触有机苯，也容易患有白血病；也有先天性的遗传因素，如唐氏症(Down syndrome)或已有家族病史者发生率也较一般人为高；还有病毒感染的可能，如第一型人类T淋巴细胞细胞性病毒(Human T-Cell Leukemia Virus Type I，HTLV-I)的影响，各类型白血病的成因及临床表现皆不尽相同。
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探究其分子层面的致病机制，以慢性骨髓性白血病(chronic myeloid leukemia，CML)为例，此类患者大多存在费城染色体〔Philadelphia chromosome，专指位在第9对染色体的ABL原致癌基因(Abelson proto-oncogene)接到第22对染色体的断裂点丛集区(breakpoint cluster region，BCR，专指第22条染色体上涉及费城染色体易位现象的区域)基因上，形成BCR-ABL嵌合基因(BCR-ABL chimeric gene)的情形，这种情形大约在95%的CML病患中都可以发现到〕，这种致癌性的基因突变会导致一种异常的融合蛋白BCR-ABL的产生，这种蛋白质必须先与ATP结合来活化，接着促进酪胺酸激酶(tyrosine kinase)活性的提升，此激酶在细胞周期中扮演着重要的角色，尤其是可以透过Ras细胞讯息传导路径使细胞产生Cdk-Cyclin复合体，接着此复合体又可将标的蛋白磷酸化，导致如核膜的分解、染色体的高度聚集、纺锤丝的形成等情形，以利于细胞分裂的发生。由于酪胺酸激酶受到高度地活化，细胞分裂的情形就不再受到原本正常的细胞机制所调控，使细胞不断地异常增殖，最后导致人体内白血球的过度增生，即引起慢性骨髓性白血病。值得一提的是，酪胺酸激酶的不受调控同时也是许多其它肿瘤的形成因素之一。
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要解决这个问题，就必须先了解Gleevec是如何成功控制住病情的。Gleevec因此能够抑制住BCR-ABL激酶，是由于其能够与ABL的ATP结合位连结，使ATP无法与ABL结合，达到抑制的目的，然而，这只有在Gleevec与ABL的的结合位紧密结合的状态时才有可能发生，由于这种条件上的限制，因此当ABL的结合区的蛋白质结构由突变造成变异的时候，Gleevec就无法与其紧密结合来达到抑制目的。所幸霍华休斯医学研究院(Howard Hughes Medical Institute)的科学家Neil P. Shah等人已经针对此一问题提供解决之道，他们发现到SRC-ABL抑制剂同样可以与ABL的ATP结合位相结合以达到抑制目的，但不需要紧密结合的条件，即无论此结合位是否发生变异都不受影响，并发现BMS-354825就是一种很合适的抑制剂。在动物实验中，为避免排斥反应的发生，他们以患有重症复合免疫不全症候群(Severe combined immunodeficiency, SCID)的老鼠做为研究题材，将各种不同种类的BCR-ABL突变细胞(以鼠类的前B细胞为主)送入老鼠体内，并强迫老鼠口服不同微量的BMS-354825，结果发现，大部分的突变细胞都因此受到了抑制，其中也包括具M351T这类 CML抗药性常见病例中的突变的细胞；为检测BMS-354825对人体骨髓先驱细胞的疗效，他们以试管内集落形成单位测试法(colony forming unit (CFU)assays，指能够自行复制为一完整集落的单一细胞的测试法)来检测这些细胞的存活情形，结果发现不但可以抑制会产生BCR-ABL激酶的细胞的增殖，大部分的正常细胞也都不受影响，这表示BMS-354825对于标的细胞具有高度的选择性，恰好保留了Gleevec的「精确地攻击癌细胞而不波及正常细胞」的理想特性。他们的最新研究成果已刊登于《科学》(Science)杂志上。
若BMS-354825能够在人体实验中也有相当的疗效，则应当能够通过生物等价性(bioequivalence，通常用以做为检测已注册药物与未注册新药间的差异的衡量标准，若两者在人体内或治疗部位的吸收效果相当，则表示具有生物等价性，即两者间可以替代使用。即使其中一种药物的吸收速率与另一种差异甚大，但若无疗效与医用安全上的顾虑，也可视为具生物等价性)的检测进而取代Gleevec成为更适合作为治疗白血病的药物，尽管目前发现到BMS-354825对于具T315I这类同样常见的CML抗药性病例中的突变的细胞没有显著的抑制功效，但BMS-354825不但疗效不输原Gleevec药物，其对于抗药性这种极为复杂棘手的问题更提供了无价的解决方案，着实对克服白血病一直不遗余力的科学家们打了一剂强心针。, http://www.100md.com
白血病(leukemia)，即俗称的血癌，是国内十大高发恶性肿瘤之一，属于造血系统的恶性疾病，与一般的癌症较为不同的是，其致病原因仍在于造血组织中某类细胞在骨髓或其它造血组织中异常增殖，并进一步侵犯人体内各内脏组织，导致正常造血细胞受到抑制，临床上产生的症状通常包括发烧、出血、贫血和肝脏、脾脏与淋巴结肿大的情形，依肿瘤发展情形可分为急性与慢性白血病，若再由异常细胞的来源来分类，又可再个别细分为骨髓性与淋巴细胞性白血病。白血病的成因是多重性的，可能包括辐射线的影响，如长崎、广岛发生核爆后的幸存居民患有白血病的机率就较正常人高出四百倍以上；也可能是有机化合物的影响，如已有研究报告指出，长期接触有机苯，也容易患有白血病；也有先天性的遗传因素，如唐氏症(Down syndrome)或已有家族病史者发生率也较一般人为高；还有病毒感染的可能，如第一型人类T淋巴细胞细胞性病毒(Human T-Cell Leukemia Virus Type I，HTLV-I)的影响，各类型白血病的成因及临床表现皆不尽相同。
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探究其分子层面的致病机制，以慢性骨髓性白血病(chronic myeloid leukemia，CML)为例，此类患者大多存在费城染色体〔Philadelphia chromosome，专指位在第9对染色体的ABL原致癌基因(Abelson proto-oncogene)接到第22对染色体的断裂点丛集区(breakpoint cluster region，BCR，专指第22条染色体上涉及费城染色体易位现象的区域)基因上，形成BCR-ABL嵌合基因(BCR-ABL chimeric gene)的情形，这种情形大约在95%的CML病患中都可以发现到〕，这种致癌性的基因突变会导致一种异常的融合蛋白BCR-ABL的产生，这种蛋白质必须先与ATP结合来活化，接着促进酪胺酸激酶(tyrosine kinase)活性的提升，此激酶在细胞周期中扮演着重要的角色，尤其是可以透过Ras细胞讯息传导路径使细胞产生Cdk-Cyclin复合体，接着此复合体又可将标的蛋白磷酸化，导致如核膜的分解、染色体的高度聚集、纺锤丝的形成等情形，以利于细胞分裂的发生。由于酪胺酸激酶受到高度地活化，细胞分裂的情形就不再受到原本正常的细胞机制所调控，使细胞不断地异常增殖，最后导致人体内白血球的过度增生，即引起慢性骨髓性白血病。值得一提的是，酪胺酸激酶的不受调控同时也是许多其它肿瘤的形成因素之一。
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要解决这个问题，就必须先了解Gleevec是如何成功控制住病情的。Gleevec因此能够抑制住BCR-ABL激酶，是由于其能够与ABL的ATP结合位连结，使ATP无法与ABL结合，达到抑制的目的，然而，这只有在Gleevec与ABL的的结合位紧密结合的状态时才有可能发生，由于这种条件上的限制，因此当ABL的结合区的蛋白质结构由突变造成变异的时候，Gleevec就无法与其紧密结合来达到抑制目的。所幸霍华休斯医学研究院(Howard Hughes Medical Institute)的科学家Neil P. Shah等人已经针对此一问题提供解决之道，他们发现到SRC-ABL抑制剂同样可以与ABL的ATP结合位相结合以达到抑制目的，但不需要紧密结合的条件，即无论此结合位是否发生变异都不受影响，并发现BMS-354825就是一种很合适的抑制剂。在动物实验中，为避免排斥反应的发生，他们以患有重症复合免疫不全症候群(Severe combined immunodeficiency, SCID)的老鼠做为研究题材，将各种不同种类的BCR-ABL突变细胞(以鼠类的前B细胞为主)送入老鼠体内，并强迫老鼠口服不同微量的BMS-354825，结果发现，大部分的突变细胞都因此受到了抑制，其中也包括具M351T这类 CML抗药性常见病例中的突变的细胞；为检测BMS-354825对人体骨髓先驱细胞的疗效，他们以试管内集落形成单位测试法(colony forming unit (CFU)assays，指能够自行复制为一完整集落的单一细胞的测试法)来检测这些细胞的存活情形，结果发现不但可以抑制会产生BCR-ABL激酶的细胞的增殖，大部分的正常细胞也都不受影响，这表示BMS-354825对于标的细胞具有高度的选择性，恰好保留了Gleevec的「精确地攻击癌细胞而不波及正常细胞」的理想特性。他们的最新研究成果已刊登于《科学》(Science)杂志上。
若BMS-354825能够在人体实验中也有相当的疗效，则应当能够通过生物等价性(bioequivalence，通常用以做为检测已注册药物与未注册新药间的差异的衡量标准，若两者在人体内或治疗部位的吸收效果相当，则表示具有生物等价性，即两者间可以替代使用。即使其中一种药物的吸收速率与另一种差异甚大，但若无疗效与医用安全上的顾虑，也可视为具生物等价性)的检测进而取代Gleevec成为更适合作为治疗白血病的药物，尽管目前发现到BMS-354825对于具T315I这类同样常见的CML抗药性病例中的突变的细胞没有显著的抑制功效，但BMS-354825不但疗效不输原Gleevec药物，其对于抗药性这种极为复杂棘手的问题更提供了无价的解决方案，着实对克服白血病一直不遗余力的科学家们打了一剂强心针。, http://www.100md.com