“2004年欧洲心脏病学会(ESC)β受体阻滞剂专家共识文件”解读四 β受体阻滞剂应成为治
β受体阻滞剂在急性心肌缺血、心力衰竭、高血压、肥厚型心肌病等多种重要而常见的心血管疾病中的应用与研究十分广泛，已成为上述多种心血管疾病的一线用药和基础用药。
相比之下，β受体阻滞剂，尤其是静脉注射β受体阻滞剂在心律失常治疗中的应用与研究相对滞后，因而造成临床医生对其在心律失常治疗中的重要作用缺乏深刻的理解和认识，并使其在临床的广泛应用受到了束缚和限制。
本文将结合ESC“β受体阻滞剂专家共识文件”中有关心律失常的专题内容，对β受体阻滞剂治疗心律失常的特殊机制、应用适应证及方法等问题进行剖析及讨论。
一、治疗心律失常的独特机制
有关β受体阻滞剂治疗心律失常的机制，国内专业书籍中的介绍多数笼统、简单，大大影响了临床医生主动和积极地应用。实际上，β受体阻滞剂治疗心律失常的机制十分独特。
1、 广泛的离子通道作用
治疗快速性心律失常的药物根据其对细胞膜离子通道的作用，可分成4类，见表1。
从表1可以看出，做为Ⅰ类、Ⅲ类和Ⅳ类抗心律失常药物，对离子通道的作用是特异性的，是“专业”抗心律失常药物。而β受体阻滞剂选择性与β肾上腺素能受体结合，竞争性、可逆性地拮抗β肾上腺素的作用，进而产生广泛的离子通道作用。
当机体受外源性或内源性儿茶酚胺刺激时，体内的儿茶酚胺浓度可增加100～1000倍，表现为交感兴奋、交感过度兴奋、交感风暴(注：交感风暴是指24小时内反复发作2次或2次以上，伴血液动力学不稳定的室速或室颤，通常需要电转复的积极治疗)等不同状态。儿茶酚胺与心肌细胞的β受体结合后，通过一系列的酶促作用，发生连锁的瀑布反应，最终导致Ca2+和Na+向细胞内的内流增加，K+向细胞外的外流增多。交感神经兴奋后，这一广泛的离子通道作用可引起：①4相自动化除极速率加快，促使各种异常自律机制(包括触发活动)的形成，心室/心房肌的自律性增强；②不应期缩短、传导性改变等使折返性心律失常容易发生；③室颤阈值降低。
β受体阻滞剂竞争性与受体结合后，能够逆转交感神经的激活或过度兴奋，交感神经兴奋和激活后，上述三种离子通道的不利作用同时也被逆转。所以应用β受体阻滞剂能够减少Ca2+、Na+的内流，减少K+的外流，β受体阻滞剂对离子通道的广泛作用，使其兼有另外三种抗心律失常药物的作用，有人将之喻为“以一当三”的作用。
2、 中枢性抗心律失常作用
亲脂性β受体阻滞剂(如美托洛尔)能够有效地通过血脑屏障，进入中枢，并能抑制交感中枢，起到中枢性抗心律失常作用。
应当指出，β受体阻滞剂抗室颤作用的关键因素是其中枢性抗心律失常作用，其阻断了中枢β受体，产生的中枢介导性保护作用能降低交感神经张力，降低血浆中去甲肾上腺素水平，增加心脏迷走神经兴奋性。当然，如非脂溶性β受体阻滞剂(如阿替洛尔)服用剂量较大、时间较长时，也可渗入脑脊液之中，发挥中枢性抗心律失常作用。
3、 抗室颤、降低猝死的作用
Framingham长达26年的前瞻性研究表明，心性猝死中90%与心律失常相关，而心律失常性猝死中，80%与室性快速性心律失常相关。
循证医学资料表明，β受体阻滞剂能够降低心律失常的死亡率和发生率，也是唯一被证明能够降低猝死的药物，这一作用是其他药物不能替代的。而抗室性心律失常十分有效的胺碘酮，对急性心肌梗死病人的全因死亡率的作用呈中性。
β受体阻滞剂抗室颤、降低猝死的机制包括：①使室颤阈值升高60%～80%；②中枢性作用：阻断交感神经，交感神经兴奋性减弱，迷走神经兴奋性增强；③降低心率、减少室颤、稳定心电活动。
临床常见的严重器质性心血管疾病的猝死率极高。
⑴心力衰竭：按NYHA分级为Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级心功能的心衰患者体内儿茶酚胺含量异常增高，猝死发生率分别为64%、59%、33%(平均52%)，这种异常增高的猝死率与心衰患者高交感张力的状态直接相关。
⑵围心梗期：与急性心肌梗死相关的死亡中60%发生在第一个小时，死因常常是心律失常，尤其是室颤。室颤在心肌梗死后4小时内的发生率占其总发生率的60%、12小时内为80%，是院外心脏骤停的主要原因。
显然，降低这些严重器质性心脏病患者的猝死率需要β受体阻滞剂的治疗。
4、 特殊情况时特殊的抗心律失常作用
诸多因素可以影响抗心律失常药物的作用与疗效，例如心肌缺血、自主神经张力的改变、电解质紊乱等。而循环中儿茶酚胺和自主神经张力的变化能够改变药物的电生理作用。当交感神经激活，高度兴奋、甚至交感风暴时，这些药物的作用可能被完全或部分逆转。就像病人安静时给予10 mg的安定能明显起到镇静作用，而在交感神经处于兴奋状态时，20 mg，甚至30 mg的安定也起不到明显的镇静作用一样。已有研究表明，小剂量的交感刺激可完全逆转Ⅰ类、Ⅲ类抗心律失常药物的电生理作用，部分消弱胺碘酮延长心室复极的作用，使这些抗心律失常药物的药效明显下降，甚至变为无效。这种情况在反复电转复、反复室颤复发的病例中十分明显，在这一恶性循环过程中，稳定状态时有明显抗室性心律失常作用的心律平、胺碘酮变得疗效下降，甚至无效，使室颤不断复发而不能控制，电转复可连续进行多次，甚至几十次。不少临床医师遇到这种情况时，常误认为是病人原发的心血管疾病太严重或认为发生的心律失常太顽固，使这些平素有效的药物变得无能为力，进而影响医师对病人的进一步治疗和抢救。
这种特殊状态发生时，β受体阻滞剂有意想不到的特殊的抗心律失常作用，甚至静脉推注2.5～5mg美托洛尔后，可缓解或初步逆转强势的交感风暴，使室颤不能控制、室颤发作间隔越来越短的情况得到初步或完全控制。国内相继已有这类病例的报告，遗憾的是这一现象仍然没有被更多的临床医师广泛地意识到及正确处理。
在上述特殊情况应用β受体阻滞剂后，能起到起死回生的作用，部分是β受体阻滞剂本身的药理作用，部分是β受体阻滞剂降低交感神经兴奋性水平后，原来已经进入人体的Ⅰ类、Ⅲ类等抗心律失常药物被逆转的作用得到恢复并再次起效。
5、 “治标又治本”的抗心律失常作用
β受体阻滞剂治疗心血管疾病的作用机制很多，尽管至今尚未完全明确，不同的药物之间可能有明显的差异。但目前已经能够明确的作用机制包括：防止儿茶酚胺的心脏毒性作用、抗心肌缺血作用、改善心脏功能和左室结构、抗肾素血管紧张素系统(RAS)的不良作用及抗高血压作用、抗血小板聚集作用、降低心肌氧化及应激作用等。这些已经明确的、多重有意义的作用在治疗严重心律失常时，能够起到治本的作用，起到针对心律失常发生病因的治疗作用，而β受体阻滞剂的直接抗心律失常作用与之结合后则能达到临床“珠联璧合”的最有效的心律失常治疗作用，是其他抗心律失常药物不能比拟的。
以上β受体阻滞剂治疗心律失常的5个特点，构成了其治疗心律失常的独特机制。快速心律失常几乎都伴有不同程度的交感神经激活，因此，这些独特的治疗机制也是β受体阻滞剂应当成为快速性心律失常治疗基础药物的充分依据。(未完待续), http://www.100md.com
相比之下，β受体阻滞剂，尤其是静脉注射β受体阻滞剂在心律失常治疗中的应用与研究相对滞后，因而造成临床医生对其在心律失常治疗中的重要作用缺乏深刻的理解和认识，并使其在临床的广泛应用受到了束缚和限制。
本文将结合ESC“β受体阻滞剂专家共识文件”中有关心律失常的专题内容，对β受体阻滞剂治疗心律失常的特殊机制、应用适应证及方法等问题进行剖析及讨论。
一、治疗心律失常的独特机制
有关β受体阻滞剂治疗心律失常的机制，国内专业书籍中的介绍多数笼统、简单，大大影响了临床医生主动和积极地应用。实际上，β受体阻滞剂治疗心律失常的机制十分独特。
1、 广泛的离子通道作用
治疗快速性心律失常的药物根据其对细胞膜离子通道的作用，可分成4类，见表1。
从表1可以看出，做为Ⅰ类、Ⅲ类和Ⅳ类抗心律失常药物，对离子通道的作用是特异性的，是“专业”抗心律失常药物。而β受体阻滞剂选择性与β肾上腺素能受体结合，竞争性、可逆性地拮抗β肾上腺素的作用，进而产生广泛的离子通道作用。
当机体受外源性或内源性儿茶酚胺刺激时，体内的儿茶酚胺浓度可增加100～1000倍，表现为交感兴奋、交感过度兴奋、交感风暴(注：交感风暴是指24小时内反复发作2次或2次以上，伴血液动力学不稳定的室速或室颤，通常需要电转复的积极治疗)等不同状态。儿茶酚胺与心肌细胞的β受体结合后，通过一系列的酶促作用，发生连锁的瀑布反应，最终导致Ca2+和Na+向细胞内的内流增加，K+向细胞外的外流增多。交感神经兴奋后，这一广泛的离子通道作用可引起：①4相自动化除极速率加快，促使各种异常自律机制(包括触发活动)的形成，心室/心房肌的自律性增强；②不应期缩短、传导性改变等使折返性心律失常容易发生；③室颤阈值降低。
β受体阻滞剂竞争性与受体结合后，能够逆转交感神经的激活或过度兴奋，交感神经兴奋和激活后，上述三种离子通道的不利作用同时也被逆转。所以应用β受体阻滞剂能够减少Ca2+、Na+的内流，减少K+的外流，β受体阻滞剂对离子通道的广泛作用，使其兼有另外三种抗心律失常药物的作用，有人将之喻为“以一当三”的作用。
2、 中枢性抗心律失常作用
亲脂性β受体阻滞剂(如美托洛尔)能够有效地通过血脑屏障，进入中枢，并能抑制交感中枢，起到中枢性抗心律失常作用。
应当指出，β受体阻滞剂抗室颤作用的关键因素是其中枢性抗心律失常作用，其阻断了中枢β受体，产生的中枢介导性保护作用能降低交感神经张力，降低血浆中去甲肾上腺素水平，增加心脏迷走神经兴奋性。当然，如非脂溶性β受体阻滞剂(如阿替洛尔)服用剂量较大、时间较长时，也可渗入脑脊液之中，发挥中枢性抗心律失常作用。
3、 抗室颤、降低猝死的作用
Framingham长达26年的前瞻性研究表明，心性猝死中90%与心律失常相关，而心律失常性猝死中，80%与室性快速性心律失常相关。
循证医学资料表明，β受体阻滞剂能够降低心律失常的死亡率和发生率，也是唯一被证明能够降低猝死的药物，这一作用是其他药物不能替代的。而抗室性心律失常十分有效的胺碘酮，对急性心肌梗死病人的全因死亡率的作用呈中性。
β受体阻滞剂抗室颤、降低猝死的机制包括：①使室颤阈值升高60%～80%；②中枢性作用：阻断交感神经，交感神经兴奋性减弱，迷走神经兴奋性增强；③降低心率、减少室颤、稳定心电活动。
临床常见的严重器质性心血管疾病的猝死率极高。
⑴心力衰竭：按NYHA分级为Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级心功能的心衰患者体内儿茶酚胺含量异常增高，猝死发生率分别为64%、59%、33%(平均52%)，这种异常增高的猝死率与心衰患者高交感张力的状态直接相关。
⑵围心梗期：与急性心肌梗死相关的死亡中60%发生在第一个小时，死因常常是心律失常，尤其是室颤。室颤在心肌梗死后4小时内的发生率占其总发生率的60%、12小时内为80%，是院外心脏骤停的主要原因。
显然，降低这些严重器质性心脏病患者的猝死率需要β受体阻滞剂的治疗。
4、 特殊情况时特殊的抗心律失常作用
诸多因素可以影响抗心律失常药物的作用与疗效，例如心肌缺血、自主神经张力的改变、电解质紊乱等。而循环中儿茶酚胺和自主神经张力的变化能够改变药物的电生理作用。当交感神经激活，高度兴奋、甚至交感风暴时，这些药物的作用可能被完全或部分逆转。就像病人安静时给予10 mg的安定能明显起到镇静作用，而在交感神经处于兴奋状态时，20 mg，甚至30 mg的安定也起不到明显的镇静作用一样。已有研究表明，小剂量的交感刺激可完全逆转Ⅰ类、Ⅲ类抗心律失常药物的电生理作用，部分消弱胺碘酮延长心室复极的作用，使这些抗心律失常药物的药效明显下降，甚至变为无效。这种情况在反复电转复、反复室颤复发的病例中十分明显，在这一恶性循环过程中，稳定状态时有明显抗室性心律失常作用的心律平、胺碘酮变得疗效下降，甚至无效，使室颤不断复发而不能控制，电转复可连续进行多次，甚至几十次。不少临床医师遇到这种情况时，常误认为是病人原发的心血管疾病太严重或认为发生的心律失常太顽固，使这些平素有效的药物变得无能为力，进而影响医师对病人的进一步治疗和抢救。
这种特殊状态发生时，β受体阻滞剂有意想不到的特殊的抗心律失常作用，甚至静脉推注2.5～5mg美托洛尔后，可缓解或初步逆转强势的交感风暴，使室颤不能控制、室颤发作间隔越来越短的情况得到初步或完全控制。国内相继已有这类病例的报告，遗憾的是这一现象仍然没有被更多的临床医师广泛地意识到及正确处理。
在上述特殊情况应用β受体阻滞剂后，能起到起死回生的作用，部分是β受体阻滞剂本身的药理作用，部分是β受体阻滞剂降低交感神经兴奋性水平后，原来已经进入人体的Ⅰ类、Ⅲ类等抗心律失常药物被逆转的作用得到恢复并再次起效。
5、 “治标又治本”的抗心律失常作用
β受体阻滞剂治疗心血管疾病的作用机制很多，尽管至今尚未完全明确，不同的药物之间可能有明显的差异。但目前已经能够明确的作用机制包括：防止儿茶酚胺的心脏毒性作用、抗心肌缺血作用、改善心脏功能和左室结构、抗肾素血管紧张素系统(RAS)的不良作用及抗高血压作用、抗血小板聚集作用、降低心肌氧化及应激作用等。这些已经明确的、多重有意义的作用在治疗严重心律失常时，能够起到治本的作用，起到针对心律失常发生病因的治疗作用，而β受体阻滞剂的直接抗心律失常作用与之结合后则能达到临床“珠联璧合”的最有效的心律失常治疗作用，是其他抗心律失常药物不能比拟的。
以上β受体阻滞剂治疗心律失常的5个特点，构成了其治疗心律失常的独特机制。快速心律失常几乎都伴有不同程度的交感神经激活，因此，这些独特的治疗机制也是β受体阻滞剂应当成为快速性心律失常治疗基础药物的充分依据。(未完待续), http://www.100md.com