过氧化物酶体增殖物激活受体γ与脓毒症的关系
刘东(综述) 曾邦雄 张世范(审校)【关键词】 脓毒症； 过氧化物酶体增殖物激活受体； 炎症反应
过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)是一类依赖配体活化的转录因子，属核激素受体超家族成员，参与了许多生理反应的调节，如脂质代谢、糖稳态、细胞分化与凋亡等。迄今已发现，PPARs有PPARα、PPARβ(NUC-1或PPARδ)和PPARγ 3种亚型，分别由不同基因编码，具有组织分布和配体激活特异性〔1,2〕。近年来实验证实，PPARγ及其配体具有抗炎和免疫调节作用〔3〕，对PPARγ及其配体的研究日益受到关注。现将PPARγ的组织分布、结构与活性调控、抗炎机制及与脓毒症的关系综述如下。
1 PPARγ亚型及分布
人类与鼠类的PPARγ具有高度的同源性，PPARγ基因分别位于3号和6号染色体上〔4〕。由于启动子和拼接方式不同，PPARγ基因可产生5′端序列不同的3种mRNA，即PPARγ1、PPARγ2和PPARγ3〔5〕。PPARγ1和PPARγ3 mRNA产生的蛋白完全相同，通常将PPARγ蛋白分为PPARγ1和PPARγ2 2种亚型，其差别就在于PPARγ2蛋白的N末端多出了30个氨基酸序列。PPARγ1广泛分布于心、肝、结肠、小肠、脾、肺和肾等组织中，而PPARγ2主要在脂肪组织表达。2 PPARγ的结构特征与其他核激素受体相似，PPARγ蛋白由5个结构域组成〔1,2〕:NH2-末端配体非依赖转录活化域(A/B域)、DNA 结合域(DBD或C域)、铰链区(D域)、配体结合域(LBD或E域)和F域。A/B 域包含激活功能-1(activation function-1,AF-1)，其转录活化功能不依赖于配体。DBD由2个锌指结构组成，含9个半胱氨酸，这在核受体超家族中相当保守。DBD域赋予PPARγ与DNA结合的特异性:PPARγ首先与另一种核受体——视黄醛X受体(RXR)形成异源二聚体，再与某些基因上游的过氧化物酶体增殖物反应元件(PPRE)结合，从而调控基因的表达。PPRE是同向重复(direct repeat-1，DR-1)元件，其序列为AGGTCANAGGTCA(N为任意核苷酸)。LBD由12个α螺旋结构域组成,分别命名为H1～H12。PPARγ通过H12 螺旋与RXRα的H7和H10螺旋相互作用形成异源二聚体。LBD组装在一个三层反向平行的螺旋形“三明治”里，构成疏水腔，称为配体结合袋(LBP)。PPARγ的LBP 非常大，允许结合不同大小的配体。LBD含AF-2，依赖配体结合引起PPARγ/RXRα二聚体构象变化 ......
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