Toll样受体在脂多糖耐受性机制作用中的研究进展
吕镗烽(综述) 宋勇(审校)【关键词】 Toll样受体； 脂多糖； 耐受性
脂多糖(LPS)耐受性是指机体或细胞经低剂量LPS刺激后，对LPS的再次刺激呈低反应或无反应状态，它与LPS信号转导变化密切相关。LPS细胞外信号转导是通过脂多糖结合蛋白(LBP)呈递给CD+4来实现的〔1〕，但对LPS跨膜转导机制一直不明确。近年来Toll样受体(TLRs)的发现为此提供了新的线索。TLRs表达量和功能下调及TLR4信号通路中各个环节的功能缺陷，都将导致LPS耐受性的产生，是LPS耐受性产生的重要原因之一。现就LPS耐受性与TLRs(主要是TLR4)研究进展简要综述如下。
1 LPS耐受性与TLRs的关系及进展
TLRs是广泛存在于细胞表面的一类跨膜蛋白，与LPS耐受性相关的主要为TLR4和TLR2。TLR2仅为LPS低亲和性受体之一，TLR4是介导LPS信号转导的主要受体。TLR2识别配体范围较广，而TLR4仅识别革兰阴性菌和胞壁成分LPS。LPS通过TLR4激活细胞必须要有分泌蛋白髓样分化因子-2(MD-2)存在。MD-2 主要与TLR4细胞外区结合，形成TLR4-MD-2复合体以识别LPS，增强经TLR4介导的LPS信号转导过程。而通过TLR2激活细胞的许多配体并不要求MD-2绝对存在，但如果有MD-2存在，则能增强这些配体对细胞的活化反应。LPS耐受也能通过暴露于脂肽和脂胞壁酸由TLR2介导的信号而诱导。由于TLR4是LPS的主要受体，所以TLR4结构和功能的改变以及TLR4信号转导通路中各个环节的功能缺陷等，都可可能使宿主对LPS产生耐受性。
1.1 TLR4结构和表达的改变与LPS耐受性：
研究表明，小鼠TLR4基因编码区点突变或缺失，都可使小鼠对LPS的再次刺激表现出低反应性，提示TLR4结构改变是形成LPS耐受性的重要原因〔2〕。人TLR4结构变化同样导致LPS耐受性的产生，TLR4表达下调也会导致LPS耐受性的产生。用不同剂量LPS重复刺激小鼠腹腔巨噬细胞发现，TLR4在巨噬细胞表面的表达持续性下降，与炎症细胞因子产量下降呈正相关〔3，4〕。用LPS预处理原代培养的人肠微血管内皮细胞(HIMEC)24~48 h后再用LPS刺激，虽未改变HIMEC上的TLR4表达，但能明显减少白细胞黏附，导致LPS耐受性产生〔5〕。另有报道，白细胞介素-1(IL-1)能够诱导小鼠对LPS产生低反应性,其作用机制也是使TLR4表达下调〔6〕。用人热休克蛋白60(HSP60)预处理单核细胞后再次用HSP 60刺激时 ......
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