抗糖尿病药物的研究进展
糖尿病是一种病因十分复杂的内分泌代谢性疾病，它是由于体内胰岛素绝对或相对不足所致的一种内分泌代谢 海洋活性物质重点实验室 性疾病，随着物质文明的发达和人口老龄化的加剧，糖尿病发病率有迅速增长的趋势。糖尿病如果得不到满意的治疗极易并发心血管疾病，如冠心病，脑血管病，肾病，视网膜病变等并发症，这些并发症成为威胁糖尿病病人生命的主要原因，因此保持接近正常范围的血糖水平对于预防糖尿病并发症十分重要。
临床上将糖尿病分为两型:胰岛素依赖型，又称1型糖尿病，是由于胰岛β-细胞严重或完全破坏，血浆胰岛素水平低于正常低限，从而导致高血糖，约占糖尿病人的10%，这种患者只能依赖于外源性给予胰岛素进行治疗;另一类为非胰岛素依赖型，又称2型糖尿病，是胰岛素分泌相对不足及胰岛素作用环节不健全所致血糖升高 [1] 。2型糖尿病的特征是胰岛β-细胞功能逐渐恶化，肝脏、骨骼肌、脂肪组织对胰岛素的敏感性逐渐降低，在发病初期，胰岛β-细胞通过增加胰岛素的分泌来补偿胰岛素敏感性的降低，随着疾病的发展，β-细胞代偿失调，胰岛素敏感性持续降低。目前大部分糖尿病患者为2型糖尿病，因此研究抗2型糖尿病的药物，对于改善患者的血糖控制、延缓或减少并发症具有重要意义。本文根据不同的作用机制介绍当前抗2型糖尿病药物的最新进展。
目前治疗2型糖尿病的药物主要有两大类:一类是药物不直接刺激胰岛素分泌，但能改善胰岛素敏感性，即胰岛素增敏剂，这类药物包括:双胍类，α-葡萄糖苷酶抑制剂，噻唑烷二酮类;另一类是药物能直接刺激胰岛素分泌，即胰岛素促分泌剂，这类药物包括:磺酰脲类和非磺酰类。
1 胰岛素增敏剂
1.1 双胍类药物 双胍类主要包括二甲双胍、苯乙双胍等，前者被广泛应用，后者因易致乳酸酸中毒已少用或不用了。双胍类的降糖机制主要是通过提高外周组织胰岛素的敏感性，从而降低葡萄糖在肝脏中合成，刺激周围葡萄糖的吸收和增加肠内葡萄糖的利用，抑制肝脏糖异生 [2] 。二甲双胍有很好的降糖效果，另外它能减少血浆中的低密度脂蛋白、甘油三酯，增加高密度脂蛋白，增强纤溶系统活性。同时它有利于减少心血管疾病的危险性，其对血管的作用包括:降低外周动脉血阻力;增加血流速度;增加纤溶活性;降低血小板数量和聚集性;提高内皮细胞中的NO合成酶活性，增加内源性NO的释放。二甲双胍引起体重增加和低血糖的程度较低，为肥胖或有高胰岛素的糖尿病首选药，极少引起乳酸性酸中毒。但有肝病、肾功能不全者及孕妇要禁用。
1.2 α-葡萄糖苷酶抑制剂 目前市场上的α-葡萄糖苷酶抑制剂主要有阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。
α-葡萄糖苷酶抑制剂能够通过抑制α-葡萄糖苷酶从而降低小肠内淀粉、糊精和二糖的吸收，从而降低餐后血糖水平，延续碳水化合物消化，并且能够使糖化血红蛋白降低0.5%～1%，这类药物一般不会引起低血糖、高胰岛素血症或体重增加，但能引起胃肠道不适 [3] 。当与双胍类药物联合使用时能明显降低糖化血红蛋白和餐后血糖浓度。
1.3 噻唑烷二酮类(TZDs) [4] TZDs是一类较新型的治疗糖尿病药物。常见的噻唑烷二酮类药物有曲格列酮(Trogliˉtazone)、罗格列酮(Rosiglitazone)、吡格列酮(Pioglitazone)。随着对胰岛素增敏剂尤其是噻唑烷二酮类药物作用机制的研究，发现这类药物的作用靶位可能为一种核转录因子，即过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)，因此掀起了研究PPARγ的热潮。PPARγ受体有多种生物效应，在脂肪分化、糖代谢、脂代谢、泡沫细胞动脉粥样硬化形成，炎症反应中起重要作用。目前已知PPARγ有多种配体和激活 物，其中胰岛素增敏剂TZDs是PPARγ的选择性激活剂。某些脂肪酸特别是饮食来源的不饱和脂肪酸如亚油酸、亚麻酸在1～10μg水平范围内也可以同PPARγ结合 [5] 。
TZDs能明显改善肝脏、骨骼肌和脂肪组织胰岛素的敏感性，对2型糖尿病及其心血管并发症均有明显疗效。TZDs能明显增强骨骼肌的葡萄糖非氧化代谢，抑制肝脏的糖异生作用，从而显著改善糖尿病患者的胰岛素抵抗以及继发的各种代谢紊乱，这类药物并不影响胰岛素分泌。TZDs类激活PPARγ后，能促进脂肪细胞分化，增加小脂肪细胞的数量而减少大脂肪细胞的数量，小脂肪细胞对胰岛素的反应性更强，有利于促进葡萄糖摄取 [6] 。另外，成熟的脂肪细胞可以表达胰岛素敏感的葡萄糖运输体GluT4，促进葡萄糖转运。PPARγ激活后可以调节脂肪细胞的信号转导，减缓脂解速度，从而降低游离脂肪酸。这种抗脂肪分解的作用可能是由TNF-α水平及活性改变而介导。TZD类药物可以降低TNF-α基因表达，已知TNF-α刺激的脂肪分解。PPARγ激活可能阻断了TNF-α在信号转导途径中对胰岛素受体及胰岛素受体底物磷酸化的抑制作用。TZD类药物通过激活PPARγ可以降低leptin mRNA及蛋白水平，从而改善胰岛素抵抗。
这类化合物中最早的一个是ciglitazone，后来在此基础上合成了许多降糖化合物，代表物有troglitazone，pioglitazone和rosiglitazone。其中troglitazone于1997年被美国FDA批准上市，成为第一个用于治疗2型糖尿病的噻唑烷二酮类药物。由于具有严重的肝毒性已经从市场上收回。Pioglitaˉzone能降低2型糖尿病病人的高血糖、高血胰岛素及血浆高甘油三酯 [7] ，Pioglitazone可以单独用药或与其它口服降糖药合用。Pioglitazone与二甲双胍或胰岛素合用能产生令人满意的临床效果，不会有肝毒性引起的症状，有轻度不良反应，主要为头痛、鼻窦炎、肌炎等。Rosiglitazone与Pioglitaˉzone相比与PPARγ的亲和力更大，半数有效剂量比Pioglitaˉzone低，Rosiglitazone除能降低血中葡萄糖、胰岛素和甘油三酯水平，还可以预防2型糖尿病患者肾脏病变和胰岛细胞降解。与二甲双胍或胰岛素合用可改善胰岛素的敏感性及β细胞的功能，致低血糖的可能性较小 [8] 。但Rosiglitazone上市后也发现有肝毒性。由于TZDs可能引起的肝毒性，因此在用药时要加以重视。
1.4 其它胰岛素增敏剂 目前人们对寻找PPAR天然配体有很大的兴趣，希望发现一些胰岛素抵抗状态的产生同其天然配体缺陷有关，因为很多内分泌疾病均是由于内源性核受体配体的缺陷，所以天然配体的寻找无疑会对发现新的治疗途径有所帮助。
最初发现的天然配体是15-脱氧-△12，14-前列腺素J2 [9，10] ，它直接结合于PPAR，但结合能力仅为2～50μmol/L [11] 。目前，由另外一种天然配体亚油酸衍生而来的共轭亚油酸(CLA)近年来发现其可以改善糖耐量异常及高胰岛素血症，降低血游离脂肪酸，从而抑制和延缓ZDF大鼠发展为糖尿病，其作用类似于troglitazone。共轭亚油酸有天然和人工合成两类。天然存在于反刍动物肌肉和乳制品等食物中，具有抗癌及抗动脉粥样硬化作用。CLA和TZD一样均能明显增加肥胖大鼠脂肪组织内脂肪酸结合蛋白(aP2)mRNA含量，促进脂肪分化。体外实验证明，CLA激活PPARγ后，脂肪细胞大小无明显变化，这样就避免了体重增加的缺点。而TZD则明显降低脂肪细胞大小，增加小脂肪细胞数目。同TZD类似，CLA也诱发棕色脂肪组织(BAT)的分化，增加解偶联蛋白UCP2的表达，增加骨骼肌的葡萄糖转运以及糖原合成酶活性。这都说明CLA的作用至少部分是由于激活PPARγ引起的 [12，13] 。目前本实验室正在进行此方面的研究。
2 胰岛素促分泌剂
2型糖尿病患者往往伴有继发性的β细胞功能缺陷。胰岛素促分泌剂可以促使胰岛β细胞分泌更多的胰岛素以降低血糖水平。
2.1 磺酰脲类胰岛素促分泌剂 磺酰脲类药物是目前临床应用最广泛的降糖药物之一。其作用主要通过与胰岛β细胞膜上的磺酰脲受体结合而得以实现。通常餐后血液组织和胰腺β细胞的葡萄糖浓度增加，胞内葡萄糖浓度也增高，β细胞的三磷酸腺苷(ATP)增加，从而使K TP 通道关闭，导致细胞膜去极化，钙离子通道开放，胞内钙离子浓度增加，从而诱导胰岛素分泌。磺酰脲类药物就是通过抑制细胞膜上的K ATP 通道，引发一系列效应，从而促进胰岛β细胞分泌胰岛素，发挥降糖作用。碘酰脲受体由两部分组成:一部分是一个孔状通道，另一部分包括两个调节亚基，不同的磺酰脲结合的调节亚基部位不同 [9，14] 。
目前磺酰脲类药物已经发展到第三代。第一代以甲苯碘丁脲为代表，因副作用较多，目前已基本不用。第二代按其降糖作用强弱依次为格列本脲、格列吡嗪、格列波脲、格列齐特、格列喹酮等。格列本脲除强烈与胰岛β细胞膜上的碘酰脲受体结合外还渗入到细胞内与胰岛素分泌颗粒结合，使胰岛素持久分泌，易致严重的低血糖，其它二代磺酰脲类药物没有此作用。第三代磺酰脲类药物以格列美脲为代表，格列美脲 [10] 在1995年第一次在瑞典用于临床，目前已有60多个国家开始用此药，这种药已经被广泛接受用于治疗2型糖尿病。格列美脲为长效磺酰脲类药物，它可以选择性的与胰岛β细胞膜K ATP 通道上的65KD的磺酰脲受体蛋白结合，促进胰岛素的分泌，而与血管平滑肌、心肌细胞膜上磺酰脲受体相互作用少，因此没有传统磺酰脲类药物可能产生的心脑血管副作用 [15] 。口服格列美脲后能够快速完全吸收，维持时间长，每天只需服药一次，对老年和伴肾功能不全患者无特殊危害，不受食物影响，有效剂量低，低血糖发生率低 [16] 。
2.2 餐后血糖调节剂 [17] 目前餐后血糖调节剂主要有瑞格列奈(诺和龙，repag l, http://www.100md.com(姜伟 刘发义 石红旗 衣丹)
临床上将糖尿病分为两型:胰岛素依赖型，又称1型糖尿病，是由于胰岛β-细胞严重或完全破坏，血浆胰岛素水平低于正常低限，从而导致高血糖，约占糖尿病人的10%，这种患者只能依赖于外源性给予胰岛素进行治疗;另一类为非胰岛素依赖型，又称2型糖尿病，是胰岛素分泌相对不足及胰岛素作用环节不健全所致血糖升高 [1] 。2型糖尿病的特征是胰岛β-细胞功能逐渐恶化，肝脏、骨骼肌、脂肪组织对胰岛素的敏感性逐渐降低，在发病初期，胰岛β-细胞通过增加胰岛素的分泌来补偿胰岛素敏感性的降低，随着疾病的发展，β-细胞代偿失调，胰岛素敏感性持续降低。目前大部分糖尿病患者为2型糖尿病，因此研究抗2型糖尿病的药物，对于改善患者的血糖控制、延缓或减少并发症具有重要意义。本文根据不同的作用机制介绍当前抗2型糖尿病药物的最新进展。
目前治疗2型糖尿病的药物主要有两大类:一类是药物不直接刺激胰岛素分泌，但能改善胰岛素敏感性，即胰岛素增敏剂，这类药物包括:双胍类，α-葡萄糖苷酶抑制剂，噻唑烷二酮类;另一类是药物能直接刺激胰岛素分泌，即胰岛素促分泌剂，这类药物包括:磺酰脲类和非磺酰类。
1 胰岛素增敏剂
1.1 双胍类药物 双胍类主要包括二甲双胍、苯乙双胍等，前者被广泛应用，后者因易致乳酸酸中毒已少用或不用了。双胍类的降糖机制主要是通过提高外周组织胰岛素的敏感性，从而降低葡萄糖在肝脏中合成，刺激周围葡萄糖的吸收和增加肠内葡萄糖的利用，抑制肝脏糖异生 [2] 。二甲双胍有很好的降糖效果，另外它能减少血浆中的低密度脂蛋白、甘油三酯，增加高密度脂蛋白，增强纤溶系统活性。同时它有利于减少心血管疾病的危险性，其对血管的作用包括:降低外周动脉血阻力;增加血流速度;增加纤溶活性;降低血小板数量和聚集性;提高内皮细胞中的NO合成酶活性，增加内源性NO的释放。二甲双胍引起体重增加和低血糖的程度较低，为肥胖或有高胰岛素的糖尿病首选药，极少引起乳酸性酸中毒。但有肝病、肾功能不全者及孕妇要禁用。
1.2 α-葡萄糖苷酶抑制剂 目前市场上的α-葡萄糖苷酶抑制剂主要有阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。
α-葡萄糖苷酶抑制剂能够通过抑制α-葡萄糖苷酶从而降低小肠内淀粉、糊精和二糖的吸收，从而降低餐后血糖水平，延续碳水化合物消化，并且能够使糖化血红蛋白降低0.5%～1%，这类药物一般不会引起低血糖、高胰岛素血症或体重增加，但能引起胃肠道不适 [3] 。当与双胍类药物联合使用时能明显降低糖化血红蛋白和餐后血糖浓度。
1.3 噻唑烷二酮类(TZDs) [4] TZDs是一类较新型的治疗糖尿病药物。常见的噻唑烷二酮类药物有曲格列酮(Trogliˉtazone)、罗格列酮(Rosiglitazone)、吡格列酮(Pioglitazone)。随着对胰岛素增敏剂尤其是噻唑烷二酮类药物作用机制的研究，发现这类药物的作用靶位可能为一种核转录因子，即过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)，因此掀起了研究PPARγ的热潮。PPARγ受体有多种生物效应，在脂肪分化、糖代谢、脂代谢、泡沫细胞动脉粥样硬化形成，炎症反应中起重要作用。目前已知PPARγ有多种配体和激活 物，其中胰岛素增敏剂TZDs是PPARγ的选择性激活剂。某些脂肪酸特别是饮食来源的不饱和脂肪酸如亚油酸、亚麻酸在1～10μg水平范围内也可以同PPARγ结合 [5] 。
TZDs能明显改善肝脏、骨骼肌和脂肪组织胰岛素的敏感性，对2型糖尿病及其心血管并发症均有明显疗效。TZDs能明显增强骨骼肌的葡萄糖非氧化代谢，抑制肝脏的糖异生作用，从而显著改善糖尿病患者的胰岛素抵抗以及继发的各种代谢紊乱，这类药物并不影响胰岛素分泌。TZDs类激活PPARγ后，能促进脂肪细胞分化，增加小脂肪细胞的数量而减少大脂肪细胞的数量，小脂肪细胞对胰岛素的反应性更强，有利于促进葡萄糖摄取 [6] 。另外，成熟的脂肪细胞可以表达胰岛素敏感的葡萄糖运输体GluT4，促进葡萄糖转运。PPARγ激活后可以调节脂肪细胞的信号转导，减缓脂解速度，从而降低游离脂肪酸。这种抗脂肪分解的作用可能是由TNF-α水平及活性改变而介导。TZD类药物可以降低TNF-α基因表达，已知TNF-α刺激的脂肪分解。PPARγ激活可能阻断了TNF-α在信号转导途径中对胰岛素受体及胰岛素受体底物磷酸化的抑制作用。TZD类药物通过激活PPARγ可以降低leptin mRNA及蛋白水平，从而改善胰岛素抵抗。
这类化合物中最早的一个是ciglitazone，后来在此基础上合成了许多降糖化合物，代表物有troglitazone，pioglitazone和rosiglitazone。其中troglitazone于1997年被美国FDA批准上市，成为第一个用于治疗2型糖尿病的噻唑烷二酮类药物。由于具有严重的肝毒性已经从市场上收回。Pioglitaˉzone能降低2型糖尿病病人的高血糖、高血胰岛素及血浆高甘油三酯 [7] ，Pioglitazone可以单独用药或与其它口服降糖药合用。Pioglitazone与二甲双胍或胰岛素合用能产生令人满意的临床效果，不会有肝毒性引起的症状，有轻度不良反应，主要为头痛、鼻窦炎、肌炎等。Rosiglitazone与Pioglitaˉzone相比与PPARγ的亲和力更大，半数有效剂量比Pioglitaˉzone低，Rosiglitazone除能降低血中葡萄糖、胰岛素和甘油三酯水平，还可以预防2型糖尿病患者肾脏病变和胰岛细胞降解。与二甲双胍或胰岛素合用可改善胰岛素的敏感性及β细胞的功能，致低血糖的可能性较小 [8] 。但Rosiglitazone上市后也发现有肝毒性。由于TZDs可能引起的肝毒性，因此在用药时要加以重视。
1.4 其它胰岛素增敏剂 目前人们对寻找PPAR天然配体有很大的兴趣，希望发现一些胰岛素抵抗状态的产生同其天然配体缺陷有关，因为很多内分泌疾病均是由于内源性核受体配体的缺陷，所以天然配体的寻找无疑会对发现新的治疗途径有所帮助。
最初发现的天然配体是15-脱氧-△12，14-前列腺素J2 [9，10] ，它直接结合于PPAR，但结合能力仅为2～50μmol/L [11] 。目前，由另外一种天然配体亚油酸衍生而来的共轭亚油酸(CLA)近年来发现其可以改善糖耐量异常及高胰岛素血症，降低血游离脂肪酸，从而抑制和延缓ZDF大鼠发展为糖尿病，其作用类似于troglitazone。共轭亚油酸有天然和人工合成两类。天然存在于反刍动物肌肉和乳制品等食物中，具有抗癌及抗动脉粥样硬化作用。CLA和TZD一样均能明显增加肥胖大鼠脂肪组织内脂肪酸结合蛋白(aP2)mRNA含量，促进脂肪分化。体外实验证明，CLA激活PPARγ后，脂肪细胞大小无明显变化，这样就避免了体重增加的缺点。而TZD则明显降低脂肪细胞大小，增加小脂肪细胞数目。同TZD类似，CLA也诱发棕色脂肪组织(BAT)的分化，增加解偶联蛋白UCP2的表达，增加骨骼肌的葡萄糖转运以及糖原合成酶活性。这都说明CLA的作用至少部分是由于激活PPARγ引起的 [12，13] 。目前本实验室正在进行此方面的研究。
2 胰岛素促分泌剂
2型糖尿病患者往往伴有继发性的β细胞功能缺陷。胰岛素促分泌剂可以促使胰岛β细胞分泌更多的胰岛素以降低血糖水平。
2.1 磺酰脲类胰岛素促分泌剂 磺酰脲类药物是目前临床应用最广泛的降糖药物之一。其作用主要通过与胰岛β细胞膜上的磺酰脲受体结合而得以实现。通常餐后血液组织和胰腺β细胞的葡萄糖浓度增加，胞内葡萄糖浓度也增高，β细胞的三磷酸腺苷(ATP)增加，从而使K TP 通道关闭，导致细胞膜去极化，钙离子通道开放，胞内钙离子浓度增加，从而诱导胰岛素分泌。磺酰脲类药物就是通过抑制细胞膜上的K ATP 通道，引发一系列效应，从而促进胰岛β细胞分泌胰岛素，发挥降糖作用。碘酰脲受体由两部分组成:一部分是一个孔状通道，另一部分包括两个调节亚基，不同的磺酰脲结合的调节亚基部位不同 [9，14] 。
目前磺酰脲类药物已经发展到第三代。第一代以甲苯碘丁脲为代表，因副作用较多，目前已基本不用。第二代按其降糖作用强弱依次为格列本脲、格列吡嗪、格列波脲、格列齐特、格列喹酮等。格列本脲除强烈与胰岛β细胞膜上的碘酰脲受体结合外还渗入到细胞内与胰岛素分泌颗粒结合，使胰岛素持久分泌，易致严重的低血糖，其它二代磺酰脲类药物没有此作用。第三代磺酰脲类药物以格列美脲为代表，格列美脲 [10] 在1995年第一次在瑞典用于临床，目前已有60多个国家开始用此药，这种药已经被广泛接受用于治疗2型糖尿病。格列美脲为长效磺酰脲类药物，它可以选择性的与胰岛β细胞膜K ATP 通道上的65KD的磺酰脲受体蛋白结合，促进胰岛素的分泌，而与血管平滑肌、心肌细胞膜上磺酰脲受体相互作用少，因此没有传统磺酰脲类药物可能产生的心脑血管副作用 [15] 。口服格列美脲后能够快速完全吸收，维持时间长，每天只需服药一次，对老年和伴肾功能不全患者无特殊危害，不受食物影响，有效剂量低，低血糖发生率低 [16] 。
2.2 餐后血糖调节剂 [17] 目前餐后血糖调节剂主要有瑞格列奈(诺和龙，repag l, http://www.100md.com(姜伟 刘发义 石红旗 衣丹)