125 I粒子永久性植入组织间放射治疗结直肠癌肝转移32例
【摘要】 目的 32例结直肠癌肝转移 125 I粒子永久性植入组织间放射治疗加手术切除的效果。方法 125 I粒子永久性植入组织间放射治疗加手术切除肝脏，植入剂量20～40mci(40～80粒)不等，依据粒子植入治疗计划系统算出剂量，手术方式为能够切除者，其中肝脏有1～3个转移灶者24例。在20例为同时性肝转移癌中，转移灶与原发灶行一期切除者15例，分期(2～4周后)切除者5例。5例为结肠肝曲癌局部浸润转移，与原发灶整块切除，其它手术方式有不规则肝部分切除、肝左外叶切除、肝右后叶切除、肝右叶切除及肝右3叶切除等。全部病例均经病理证实。结果 无手术死亡。3年、4年生存率分别为75%和65.6%。结论 肝转移灶数目是影响疗效的主要因素，对可切除的肝转移灶手术切除加 125 I粒子永久性植入组织间放射治疗是最有效的方法，但应合理选择具体放射剂量和手术方式。
肝脏是结直肠癌最常见的远处转移部位，在结直肠癌根治术后失败者中，肝转移是主要原因。一般肝转移的发生率在10%～25%之间。故结直肠癌肝转移的治疗中，外科治疗具有非常重要的意义。我院1998年5月～2003年6月共行结直肠癌根治术373例，伴有肝转移者125例，占33.6%，其中32例转移灶行手术切除，占25.6%。现结合文献报道如下。
1 临床资料
1.1 一般资料 32例中男17例，女15例，年龄21～68岁，平均45.6岁。同时性肝转移20例，异时性肝转移12例。直肠癌12例，乙状结肠癌6例，降结肠癌4例，横结肠癌2例，升结肠及结肠肝曲癌7例，盲肠癌1例。全部病例均经病理证实。
1.2 放射源的选择 国际用于组织间永久植入治疗恶性肿瘤的放射源，最常用的有2种: 125 I和 198 Au。 125 I半衰期为59.6天，其能量为27.4～31.5Kev X射线及35.5Kevγ射线。半衰期较长，应用方便，能量较低，易于防护，植入后不易产生过热点而损伤主要脏器。从放射生物学观点，低量率，较长期放射更易杀灭新生物细胞，因而临床应用较广。本研究选择美国欣科公司生产的 125 I粒子(每粒0.5～0.6mci)作放射源。
1.3 125 I粒子植入情况 术前经粒子植入治疗计划系统，确定植入剂量和位置，术中 125 I粒子植入肿瘤床、残肝及肝十二指肠韧带软组织内。同时切除原发灶者，原发灶癌床、后腹膜及肠系膜根部亦植入粒子，植入粒子40～80粒不等。粒子立体距离保持在1.0～1.5cm，植入前用戊二醛液浸泡20min，采用18号针可防辐射可视性植入器穿刺植入，动作轻柔准确，避免损坏粒子外壳引起放射泄露。术后给予化疗和免疫治疗。
1.4 手术治疗方式 20例同时性肝转移癌中，15例同时切除结直肠癌原发灶与肝转移灶，5例2～4周后切除肝转移灶。结肠肝曲癌局部浸润性肝转移5例，与原发灶整块切除。孤立性肝转移(包括局部浸润性转移5例)13例，其中行肝不规则切除9例，肝右后叶切除2例，肝左外叶切除2例;2～3个转移灶者11例，行不规则切除6例，肝右后叶切除2例，肝左外叶切除3例;4个以上转移灶8例，最多为6个转移灶，行不规则切除5例，肝右叶切除2例，肝右3叶切除1例。
1.5 放射检测和放射防护 采用Radiometer及普通X线片对碘粒子进行定量及定位监测，必要时用γ照相机追踪。在术中和术后处治病人时穿带铅橡皮围裙，经检测可防护99%的碘粒子放射。所有接受 125 I粒子植入的患者应告知 125 I粒子的物理特性，放射性存在时间，患者、患者的亲属及有关的医务人员应进行放射安全的培训教育。
1.6 治疗结果 无手术死亡。发生胸腔积液2例，胆漏2例，切口感染2例。随访3～4年，32例中11例已死亡，平均存活29.6个月;21例存活至今。3年存活率为75%(24/32)，4年存活率为65.6%(21/32)。
2 讨论
结直肠癌发病隐匿，约1/5～1/4的患者初次确诊时即有肝转移。肝脏也是结直肠癌根治性切除后最常见的远处转移部位。影响肝转移治疗效果的主要因素为肝脏受累范围和肝转移灶的数目，其它还有结直肠癌的组织学类型、分化程度、淋巴结转移以及治疗情况等 [1] 。结直肠癌肝转移1/3的转移灶局限于一叶，这部分患者是外科治疗的主要对象;但多数转移为全肝广泛转移，其中位生存期仅为5～10个月。一般认为，仅1～3个肝转移灶的患者较有4个以上转移灶者预后好 [2] 。本组125例肝转移中93例未切除的主要原因为肝广泛转移，转移灶分布于全肝;其次为合并肝外转移，包括肺转移、腹膜种植、胰后淋巴结或肝门部淋巴转移等。32例能切除者中，转移灶为1～3个者占24例，生存4年均属其中。说明发生肝转移时，要获得长期存活，转移灶的数目是最重要的影响因素。
肝转移癌手术切除的远期疗效尚不令人满意，其主要原因之一是术后早期复发和转移，人们越来越意识到肝转移癌的治疗单靠手术切除病灶难达治愈目的。肝切缘距肿瘤2～3cm，肉眼所见肿瘤完全切除，术中B超也未见残癌，以为是“根治切除”，但不是真的根治。事实上，较小的肿瘤(小于1cm或几毫米)术前、术中影像检查不一定能发现(特别是伴有大结节肝硬化时)。术中认为是“根治”，术后2～3个月复发并非罕见(特别是包膜不完整的肝癌) [3] 。
125 I粒子源特点为半衰期长，低能量，持续性，正好针对肿瘤组织细胞无节制的增殖，具有杀伤作用。实验研究表明:M期及G 2 期细胞放射敏感性最高，所以肿瘤组织在射线的作用下，处于照射的敏感时相(G 2 -M期)和非敏感时相细胞的比例存在再分配，这样就可能增加后续照射的杀伤机会。连续不断的照射可以使癌细胞的损伤效应累计叠加，增殖期的细胞被杀伤，静止期的细胞则进入合成和分裂期，细胞周期延长，提高了G2 -M期总照射剂量，从而有助于提高放射敏感性。由于局部 125 I粒子植入无外放射治疗引起的全身并发症，因此效果优于外照射放疗 [4，5] 。癌症组织间放射治疗是指放射源( 125 I粒子)永久性植入肿瘤之内或附近受癌浸润的组织中，包括其淋巴扩散的途径等组织内治疗癌症的一种方法。目前，国外一些发达国家用 125 I粒子永久性植入治疗前列腺癌，已取得了很好的临床效果 [6，7] 。我们施行切除结直肠癌肝转移病灶同时永久插植 125 I粒子组织间放射治疗， 125 I粒子的有效半径为1.7cm，能持续释放γ射线对手术难以完善的亚临床病灶给予最大限度杀伤，可提高治疗效果，同时将正常组织损害降到最低。本研究显示，125 I粒子源永久植入的技术可提高生存率。
肝转移灶切除是结直肠癌肝转移重要的治疗手段，因此，对结直肠癌肝转移者应力争手术切除，即使为多发性转移，整块或逐个切除后，可为永久插植 125 I粒子组织间放射治疗打下基础，其长期生存的机会亦较不能切除者大。肝转移手术创伤较大，手术死亡率和并发症发生率达4.4%和16% [8] ，对患者及手术者均有一定要求，术前应注意判断。现代对结直肠癌肝转移已少做规范的肝叶切除，多数文献报道以不规范切除和肝段切除疗效为好，应合理选择具体手术方式。不规则肝切除可应用于癌灶局部浸润累及肝右叶、浅表的直径小于4cm的单发或数目较少的多发转移，其切缘应距肿瘤边缘1cm以上。肝段切除适用于转移灶较深的单发转移、局限于一段的较小的多发转移等。规则性肝叶切除以肝左外叶切除为常用，少数可行肝右叶或右3叶切除。如果病情允许，对结直肠癌原发灶手术时探查发现的肝转移灶应力争同时切除，同时原发灶癌床、残肝 及转移途径均植入粒子;但若原发灶切除时失血过多，患者一般情况差等，则先植入粒子，再分期手术为安全，再手术时注意防护。
综上所述，彻底手术切除结合 125 I粒子永久植入组织间放射治疗对结直肠癌肝转移的治疗是最有效的方法，但应合理选择具体放射剂量和手术方式，肝转移灶数目是影响疗效的主要因素。另外，粒子植入具有创伤小、肿瘤靶区剂量分布均匀、操作简便等特点。
参考文献
1 蒋杨富，胡敬群.大肠癌肝转移的治疗.国外医学·肿瘤学分册，1995，22(3):160.
2 Doci R，Bignami P，Montalto F，et al.Prognostic factors for survival and disease-free survival in hepatic metastasis from colorectal cancer treatˉed by resection.Tumor，1995，81(2Suppl):143.
3 周信达.重视原发性肝癌的综合治疗.肝胆外科杂志，2000，8(6):401.
4 罗开元，李波，杨嵘，等. 125 I粒子组织间放射治疗恶性肿瘤的临床应用.中华医学杂志，2001，81(12):754-755.
5 杨国凯，罗开元，杨镛，等. 125 I粒子永久植入组织间治疗胰腺癌的临床报告.临床外科杂志，2003，11(2):92-93.
6 Blasko JC，Wallner K，Grimm PD，et al.Prostate specific antigen based disease control following ultrasound guided 125 I implantation T/T prostate carcinoma.J Urol，1995，154:1096-1099.
7 Critz FA，Tarlton RS，Hollady DA.Prostate specific antigen-monitored combination radiotherapy for patients with prostate cancer: 125 I implant follow by external beam radiation.Cancer，1995，75:2385-2391.
8 Scheele J，Stang R，Altendorf HA，et al.Resection of colorectal liver metastasis.World J Surg，1995，19(1):59.
(收稿日期:2004-06-18)
作者单位:650021云南省第二人民医院普外科
(编辑黄 杰), 百拇医药(毛文源 罗开元 邵庆华 刘文卓 王明春 李波 杨国凯 何晓明 杨嵘)
肝脏是结直肠癌最常见的远处转移部位，在结直肠癌根治术后失败者中，肝转移是主要原因。一般肝转移的发生率在10%～25%之间。故结直肠癌肝转移的治疗中，外科治疗具有非常重要的意义。我院1998年5月～2003年6月共行结直肠癌根治术373例，伴有肝转移者125例，占33.6%，其中32例转移灶行手术切除，占25.6%。现结合文献报道如下。
1 临床资料
1.1 一般资料 32例中男17例，女15例，年龄21～68岁，平均45.6岁。同时性肝转移20例，异时性肝转移12例。直肠癌12例，乙状结肠癌6例，降结肠癌4例，横结肠癌2例，升结肠及结肠肝曲癌7例，盲肠癌1例。全部病例均经病理证实。
1.2 放射源的选择 国际用于组织间永久植入治疗恶性肿瘤的放射源，最常用的有2种: 125 I和 198 Au。 125 I半衰期为59.6天，其能量为27.4～31.5Kev X射线及35.5Kevγ射线。半衰期较长，应用方便，能量较低，易于防护，植入后不易产生过热点而损伤主要脏器。从放射生物学观点，低量率，较长期放射更易杀灭新生物细胞，因而临床应用较广。本研究选择美国欣科公司生产的 125 I粒子(每粒0.5～0.6mci)作放射源。
1.3 125 I粒子植入情况 术前经粒子植入治疗计划系统，确定植入剂量和位置，术中 125 I粒子植入肿瘤床、残肝及肝十二指肠韧带软组织内。同时切除原发灶者，原发灶癌床、后腹膜及肠系膜根部亦植入粒子，植入粒子40～80粒不等。粒子立体距离保持在1.0～1.5cm，植入前用戊二醛液浸泡20min，采用18号针可防辐射可视性植入器穿刺植入，动作轻柔准确，避免损坏粒子外壳引起放射泄露。术后给予化疗和免疫治疗。
1.4 手术治疗方式 20例同时性肝转移癌中，15例同时切除结直肠癌原发灶与肝转移灶，5例2～4周后切除肝转移灶。结肠肝曲癌局部浸润性肝转移5例，与原发灶整块切除。孤立性肝转移(包括局部浸润性转移5例)13例，其中行肝不规则切除9例，肝右后叶切除2例，肝左外叶切除2例;2～3个转移灶者11例，行不规则切除6例，肝右后叶切除2例，肝左外叶切除3例;4个以上转移灶8例，最多为6个转移灶，行不规则切除5例，肝右叶切除2例，肝右3叶切除1例。
1.5 放射检测和放射防护 采用Radiometer及普通X线片对碘粒子进行定量及定位监测，必要时用γ照相机追踪。在术中和术后处治病人时穿带铅橡皮围裙，经检测可防护99%的碘粒子放射。所有接受 125 I粒子植入的患者应告知 125 I粒子的物理特性，放射性存在时间，患者、患者的亲属及有关的医务人员应进行放射安全的培训教育。
1.6 治疗结果 无手术死亡。发生胸腔积液2例，胆漏2例，切口感染2例。随访3～4年，32例中11例已死亡，平均存活29.6个月;21例存活至今。3年存活率为75%(24/32)，4年存活率为65.6%(21/32)。
2 讨论
结直肠癌发病隐匿，约1/5～1/4的患者初次确诊时即有肝转移。肝脏也是结直肠癌根治性切除后最常见的远处转移部位。影响肝转移治疗效果的主要因素为肝脏受累范围和肝转移灶的数目，其它还有结直肠癌的组织学类型、分化程度、淋巴结转移以及治疗情况等 [1] 。结直肠癌肝转移1/3的转移灶局限于一叶，这部分患者是外科治疗的主要对象;但多数转移为全肝广泛转移，其中位生存期仅为5～10个月。一般认为，仅1～3个肝转移灶的患者较有4个以上转移灶者预后好 [2] 。本组125例肝转移中93例未切除的主要原因为肝广泛转移，转移灶分布于全肝;其次为合并肝外转移，包括肺转移、腹膜种植、胰后淋巴结或肝门部淋巴转移等。32例能切除者中，转移灶为1～3个者占24例，生存4年均属其中。说明发生肝转移时，要获得长期存活，转移灶的数目是最重要的影响因素。
肝转移癌手术切除的远期疗效尚不令人满意，其主要原因之一是术后早期复发和转移，人们越来越意识到肝转移癌的治疗单靠手术切除病灶难达治愈目的。肝切缘距肿瘤2～3cm，肉眼所见肿瘤完全切除，术中B超也未见残癌，以为是“根治切除”，但不是真的根治。事实上，较小的肿瘤(小于1cm或几毫米)术前、术中影像检查不一定能发现(特别是伴有大结节肝硬化时)。术中认为是“根治”，术后2～3个月复发并非罕见(特别是包膜不完整的肝癌) [3] 。
125 I粒子源特点为半衰期长，低能量，持续性，正好针对肿瘤组织细胞无节制的增殖，具有杀伤作用。实验研究表明:M期及G 2 期细胞放射敏感性最高，所以肿瘤组织在射线的作用下，处于照射的敏感时相(G 2 -M期)和非敏感时相细胞的比例存在再分配，这样就可能增加后续照射的杀伤机会。连续不断的照射可以使癌细胞的损伤效应累计叠加，增殖期的细胞被杀伤，静止期的细胞则进入合成和分裂期，细胞周期延长，提高了G2 -M期总照射剂量，从而有助于提高放射敏感性。由于局部 125 I粒子植入无外放射治疗引起的全身并发症，因此效果优于外照射放疗 [4，5] 。癌症组织间放射治疗是指放射源( 125 I粒子)永久性植入肿瘤之内或附近受癌浸润的组织中，包括其淋巴扩散的途径等组织内治疗癌症的一种方法。目前，国外一些发达国家用 125 I粒子永久性植入治疗前列腺癌，已取得了很好的临床效果 [6，7] 。我们施行切除结直肠癌肝转移病灶同时永久插植 125 I粒子组织间放射治疗， 125 I粒子的有效半径为1.7cm，能持续释放γ射线对手术难以完善的亚临床病灶给予最大限度杀伤，可提高治疗效果，同时将正常组织损害降到最低。本研究显示，125 I粒子源永久植入的技术可提高生存率。
肝转移灶切除是结直肠癌肝转移重要的治疗手段，因此，对结直肠癌肝转移者应力争手术切除，即使为多发性转移，整块或逐个切除后，可为永久插植 125 I粒子组织间放射治疗打下基础，其长期生存的机会亦较不能切除者大。肝转移手术创伤较大，手术死亡率和并发症发生率达4.4%和16% [8] ，对患者及手术者均有一定要求，术前应注意判断。现代对结直肠癌肝转移已少做规范的肝叶切除，多数文献报道以不规范切除和肝段切除疗效为好，应合理选择具体手术方式。不规则肝切除可应用于癌灶局部浸润累及肝右叶、浅表的直径小于4cm的单发或数目较少的多发转移，其切缘应距肿瘤边缘1cm以上。肝段切除适用于转移灶较深的单发转移、局限于一段的较小的多发转移等。规则性肝叶切除以肝左外叶切除为常用，少数可行肝右叶或右3叶切除。如果病情允许，对结直肠癌原发灶手术时探查发现的肝转移灶应力争同时切除，同时原发灶癌床、残肝 及转移途径均植入粒子;但若原发灶切除时失血过多，患者一般情况差等，则先植入粒子，再分期手术为安全，再手术时注意防护。
综上所述，彻底手术切除结合 125 I粒子永久植入组织间放射治疗对结直肠癌肝转移的治疗是最有效的方法，但应合理选择具体放射剂量和手术方式，肝转移灶数目是影响疗效的主要因素。另外，粒子植入具有创伤小、肿瘤靶区剂量分布均匀、操作简便等特点。
参考文献
1 蒋杨富，胡敬群.大肠癌肝转移的治疗.国外医学·肿瘤学分册，1995，22(3):160.
2 Doci R，Bignami P，Montalto F，et al.Prognostic factors for survival and disease-free survival in hepatic metastasis from colorectal cancer treatˉed by resection.Tumor，1995，81(2Suppl):143.
3 周信达.重视原发性肝癌的综合治疗.肝胆外科杂志，2000，8(6):401.
4 罗开元，李波，杨嵘，等. 125 I粒子组织间放射治疗恶性肿瘤的临床应用.中华医学杂志，2001，81(12):754-755.
5 杨国凯，罗开元，杨镛，等. 125 I粒子永久植入组织间治疗胰腺癌的临床报告.临床外科杂志，2003，11(2):92-93.
6 Blasko JC，Wallner K，Grimm PD，et al.Prostate specific antigen based disease control following ultrasound guided 125 I implantation T/T prostate carcinoma.J Urol，1995，154:1096-1099.
7 Critz FA，Tarlton RS，Hollady DA.Prostate specific antigen-monitored combination radiotherapy for patients with prostate cancer: 125 I implant follow by external beam radiation.Cancer，1995，75:2385-2391.
8 Scheele J，Stang R，Altendorf HA，et al.Resection of colorectal liver metastasis.World J Surg，1995，19(1):59.
(收稿日期:2004-06-18)
作者单位:650021云南省第二人民医院普外科
(编辑黄 杰), 百拇医药(毛文源 罗开元 邵庆华 刘文卓 王明春 李波 杨国凯 何晓明 杨嵘)