质子泵抑制剂构效关系的比较研究
质子泵抑制剂(proton pump inhibitors，PPIs)用于酸相关性疾病，是近十几年来临床应用广泛、疗效最好的药物。 PPIs即H + /K + -ATP酶抑制剂，其抑酸作用强，特异性高，持续时间长久。胃酸分泌的最后步骤是胃壁细胞内质子泵驱动细胞内H + 与小管内K + 交换。PPIs阻断了胃酸分泌的最后通道，与以往临床应用的抑制胃酸药物H 2 受体拮抗剂相比较，作用位点不同且有着不同的特点，即夜间的抑酸作用好、起效快、抑酸作用强且时间长、服用方便，所以能抑制基础胃酸的分泌及组胺、乙酰胆碱、胃泌素和食物刺激引起的酸分泌。
从化学结构来看，目前开发应用的质子泵抑制剂大多是含有吡啶环与苯并咪唑环的亚砜类活性物质，其中吡啶环3，4-位有烷基或烷氧基取代，苯并咪唑环5-位上存在烷基或烷氧基，而S元素的氧化态为+4，由于其离去能力太差而不能发生H + 催化重排。
1 奥美拉唑(Omeprazole，商品名洛赛克)
本品是由Astra公司研制成功的第一代苯并咪唑类质子泵抑制剂，于1988年上市。其结构式:
从苯并咪唑类质子泵抑制剂的化学结构可以看出，这是一种单烷氧基吡啶化合物，与H + /K + -ATP酶有两个结合部位，可选择性、非竞争性地抑制壁细胞膜中的H + /K + -ATP酶。本品是一种弱碱性药(pKa=4)，本身无活性，在壁细胞的酸性环境中经几步可逆反应转变成带正电荷的次磺酸和次磺酸胺活性型，最后与H + /K + -ATP酶半胱氨酸巯基结合成二硫化合物，使酶不可逆性失活，从而抑制酸的分泌 [1] 。
2 兰索拉唑(Lansoprazole，商品名达克普隆)
本品是由日本武田公司开发成功的第二代苯并咪唑类质子泵抑制剂，1991年开始上市，其结构式:
兰索拉唑本身并不直接抑制H + /K + -ATP酶，而是通过于胃壁细胞内小管的酸性环境中形成活性代谢物起作用，在细胞壁的酸性分隔空间内，这些活性代谢物通过与H + /K + -ATP酶的巯基相结合而起着对酶的抑制作用，与pH无关。和奥美拉唑比较，兰索拉唑在吡啶环4位侧链导入-CF 3 ，因存在三氟乙氧基取代基，其生物利用度较奥美拉唑提高30%。兰索拉唑可作用于H + /K + -ATP酶的三个部位，其亲脂性较强，可迅速透过壁细胞膜转变为次磺酸胺衍生物而发挥作用 [2] 。
3 潘妥拉唑(Pantoprazole，商品名潘舒泰克)
本品是由瑞黄Byk.Bulden公司开发合成的第三代苯并咪唑类质子泵抑制剂，于1994年上市，其结构式:
这是一种二烷氧基吡啶化合物，在吡啶环4位上去甲基并与硫酸盐结合，在壁细胞小管中转化为嗜硫的环化次硫酰胺，与膜表面的H + /K + -ATP酶第5、6节段的半胱氨酸作用，形成复合物使酶失活。其生物利用度比奥美拉唑提高7倍，对壁细胞的选择性更专一 [3] ，并有较高pH选择性。潘妥拉唑在肝脏内代谢，但不与细胞色素P450相互作用，所以它不影响其他药物在肝脏内的代谢。
4 雷贝拉唑(rabeprazole，商品名波利特)
由日本卫材公司开发研制的雷贝拉唑依然是苯并咪唑类质子泵抑制剂，其化学结构不同于奥美拉唑之处在于以嘧啶环代替了吡啶环，且嘧啶环上只有一个烷氧基。
本品于1998年正式上市，是一个部分可逆的H + /K + -ATP酶抑制剂并在酸性胃壁细胞内被活化 [4] 。其抗分泌活性比奥美拉唑强2～10倍，与H + /K + -ATP酶的结合位点可通过内源性谷胱甘肽分离。抑酸作用深远，几乎不影响膜的更新，持续的抑酸作用独立于细胞色素P450。
5 埃索美拉唑(esomeprazole，商品名耐信)
奥美拉唑是R型和S型两种光学异构体1∶1的混合物，而埃索美拉唑是单一的S型光学异构体。本品于2001年获准上市，其结构式如下: 埃索美拉唑肝脏首过代谢较消旋混合物奥美拉唑少，内在清除率较奥美拉唑低，代谢速率较R-异构体慢，故血药浓度较高，在血液中的停留时间更长，生物利用度较高。本品经胃肠道迅速吸收，给药后1～2h即可达血药峰值。它是弱碱性药物，在胃壁细胞分泌微管的酸性环境中浓集并转变成活性成分，进而抑制H + /K + -ATP酶，抑制基础的和受刺激的胃酸分泌。埃索美拉唑抑制作用较奥美拉唑大60%，持续控制胃酸的作用时间更长，不良反应则与奥美拉唑相似 [5] 。
6 泰妥拉唑(tenatoprazole，代号TU-199)
本品由本东京田边、日本三菱公司和日本北陆制药公司联合研制，于2003年开始Ⅲ期临床。其结构式为:
泰妥拉唑拥有咪唑并吡啶而不是苯并咪唑环，从而使消除半衰期更长和生物利用度更佳。这意味着它能更强力地控制胃酸分泌，尤其是能大幅度地减少夜间酸骤增发生和持续的时间。它的8h半衰期意味着能稳定地抑制新合成的质子泵，因此泰妥拉唑的安全性与稳定性远优于奥美拉唑。而且其疗效较奥美拉唑强7倍 [6] 。
7 来咪拉唑(laminoprazole，代号NC-1300-03
来咪拉唑是日本化学制药公司开发的新品种，其许可权已转让给杏林公司，目前正于进行Ⅱ期临床试验，处注册前阶段。其结构式为:
该品种以芳香叔胺环替代了吡啶环，与奥美拉唑比较其结构简洁，完成其合成的过程也要简单得多。来咪拉唑 是一种既抗胃酸又兼具胃粘膜保护作用的新药，它可促进胃凝胶层粘蛋白的生物合成，刺激胃粘膜的前列腺素的生物合成，抑制胃粘膜血管通透性的增加，并可促进胃液的分泌 [7] 。本品尚可保护食管粘膜，抑制组胺、卡巴胆碱和胃泌素所诱发的泌酸作用。
参考文献
1 陆美珍.抗溃疡药奥美拉唑.国外医药·合成药、生化药、制剂分册，1999，11(2):117.
2 许铁男.抗溃疡药米索拉唑(lansoprazole).国外医药·合成药、生化药、制剂分册，1995，16(4):245-247.
3 唐洁宇.新一代质子泵抑制剂.国外药讯，1993，(2):26.
4 高峻钰.抗溃疡药雷贝拉唑.国外药学·药学分册，1998，5(25):283-286.
5 Castell DO，Fennerty MB，Johnson DA，et al.A critical analysis of the new PPI esomeprazole.AGA New Drug Review，2001，1:1-19.
6 Uchiyama K，Wakatsuki D，Kakinoki B，et al.The long-lasting effect of TU-1999，a novel H + /K + -ATP ase inhibitor，on gastric acid secreˉtion in dogs.Jpn Pharm Pharmacol，1999，51(4):457-464.
7 Okabe S，Takagi K，Inoue K.Effect of NC-1300-0-3on healing of acetic acid-induced gastric ulcers in rats.Jpn J Pharmacol，1993，62(1):25-33.
作者单位:510515广东广州第一军医大学化学教研室
(收稿日期:2004-08-06)
(编辑罗 彬), 百拇医药(谢扬 朱秋华 席华松)
从化学结构来看，目前开发应用的质子泵抑制剂大多是含有吡啶环与苯并咪唑环的亚砜类活性物质，其中吡啶环3，4-位有烷基或烷氧基取代，苯并咪唑环5-位上存在烷基或烷氧基，而S元素的氧化态为+4，由于其离去能力太差而不能发生H + 催化重排。
1 奥美拉唑(Omeprazole，商品名洛赛克)
本品是由Astra公司研制成功的第一代苯并咪唑类质子泵抑制剂，于1988年上市。其结构式:
从苯并咪唑类质子泵抑制剂的化学结构可以看出，这是一种单烷氧基吡啶化合物，与H + /K + -ATP酶有两个结合部位，可选择性、非竞争性地抑制壁细胞膜中的H + /K + -ATP酶。本品是一种弱碱性药(pKa=4)，本身无活性，在壁细胞的酸性环境中经几步可逆反应转变成带正电荷的次磺酸和次磺酸胺活性型，最后与H + /K + -ATP酶半胱氨酸巯基结合成二硫化合物，使酶不可逆性失活，从而抑制酸的分泌 [1] 。
2 兰索拉唑(Lansoprazole，商品名达克普隆)
本品是由日本武田公司开发成功的第二代苯并咪唑类质子泵抑制剂，1991年开始上市，其结构式:
兰索拉唑本身并不直接抑制H + /K + -ATP酶，而是通过于胃壁细胞内小管的酸性环境中形成活性代谢物起作用，在细胞壁的酸性分隔空间内，这些活性代谢物通过与H + /K + -ATP酶的巯基相结合而起着对酶的抑制作用，与pH无关。和奥美拉唑比较，兰索拉唑在吡啶环4位侧链导入-CF 3 ，因存在三氟乙氧基取代基，其生物利用度较奥美拉唑提高30%。兰索拉唑可作用于H + /K + -ATP酶的三个部位，其亲脂性较强，可迅速透过壁细胞膜转变为次磺酸胺衍生物而发挥作用 [2] 。
3 潘妥拉唑(Pantoprazole，商品名潘舒泰克)
本品是由瑞黄Byk.Bulden公司开发合成的第三代苯并咪唑类质子泵抑制剂，于1994年上市，其结构式:
这是一种二烷氧基吡啶化合物，在吡啶环4位上去甲基并与硫酸盐结合，在壁细胞小管中转化为嗜硫的环化次硫酰胺，与膜表面的H + /K + -ATP酶第5、6节段的半胱氨酸作用，形成复合物使酶失活。其生物利用度比奥美拉唑提高7倍，对壁细胞的选择性更专一 [3] ，并有较高pH选择性。潘妥拉唑在肝脏内代谢，但不与细胞色素P450相互作用，所以它不影响其他药物在肝脏内的代谢。
4 雷贝拉唑(rabeprazole，商品名波利特)
由日本卫材公司开发研制的雷贝拉唑依然是苯并咪唑类质子泵抑制剂，其化学结构不同于奥美拉唑之处在于以嘧啶环代替了吡啶环，且嘧啶环上只有一个烷氧基。
本品于1998年正式上市，是一个部分可逆的H + /K + -ATP酶抑制剂并在酸性胃壁细胞内被活化 [4] 。其抗分泌活性比奥美拉唑强2～10倍，与H + /K + -ATP酶的结合位点可通过内源性谷胱甘肽分离。抑酸作用深远，几乎不影响膜的更新，持续的抑酸作用独立于细胞色素P450。
5 埃索美拉唑(esomeprazole，商品名耐信)
奥美拉唑是R型和S型两种光学异构体1∶1的混合物，而埃索美拉唑是单一的S型光学异构体。本品于2001年获准上市，其结构式如下: 埃索美拉唑肝脏首过代谢较消旋混合物奥美拉唑少，内在清除率较奥美拉唑低，代谢速率较R-异构体慢，故血药浓度较高，在血液中的停留时间更长，生物利用度较高。本品经胃肠道迅速吸收，给药后1～2h即可达血药峰值。它是弱碱性药物，在胃壁细胞分泌微管的酸性环境中浓集并转变成活性成分，进而抑制H + /K + -ATP酶，抑制基础的和受刺激的胃酸分泌。埃索美拉唑抑制作用较奥美拉唑大60%，持续控制胃酸的作用时间更长，不良反应则与奥美拉唑相似 [5] 。
6 泰妥拉唑(tenatoprazole，代号TU-199)
本品由本东京田边、日本三菱公司和日本北陆制药公司联合研制，于2003年开始Ⅲ期临床。其结构式为:
泰妥拉唑拥有咪唑并吡啶而不是苯并咪唑环，从而使消除半衰期更长和生物利用度更佳。这意味着它能更强力地控制胃酸分泌，尤其是能大幅度地减少夜间酸骤增发生和持续的时间。它的8h半衰期意味着能稳定地抑制新合成的质子泵，因此泰妥拉唑的安全性与稳定性远优于奥美拉唑。而且其疗效较奥美拉唑强7倍 [6] 。
7 来咪拉唑(laminoprazole，代号NC-1300-03
来咪拉唑是日本化学制药公司开发的新品种，其许可权已转让给杏林公司，目前正于进行Ⅱ期临床试验，处注册前阶段。其结构式为:
该品种以芳香叔胺环替代了吡啶环，与奥美拉唑比较其结构简洁，完成其合成的过程也要简单得多。来咪拉唑 是一种既抗胃酸又兼具胃粘膜保护作用的新药，它可促进胃凝胶层粘蛋白的生物合成，刺激胃粘膜的前列腺素的生物合成，抑制胃粘膜血管通透性的增加，并可促进胃液的分泌 [7] 。本品尚可保护食管粘膜，抑制组胺、卡巴胆碱和胃泌素所诱发的泌酸作用。
参考文献
1 陆美珍.抗溃疡药奥美拉唑.国外医药·合成药、生化药、制剂分册，1999，11(2):117.
2 许铁男.抗溃疡药米索拉唑(lansoprazole).国外医药·合成药、生化药、制剂分册，1995，16(4):245-247.
3 唐洁宇.新一代质子泵抑制剂.国外药讯，1993，(2):26.
4 高峻钰.抗溃疡药雷贝拉唑.国外药学·药学分册，1998，5(25):283-286.
5 Castell DO，Fennerty MB，Johnson DA，et al.A critical analysis of the new PPI esomeprazole.AGA New Drug Review，2001，1:1-19.
6 Uchiyama K，Wakatsuki D，Kakinoki B，et al.The long-lasting effect of TU-1999，a novel H + /K + -ATP ase inhibitor，on gastric acid secreˉtion in dogs.Jpn Pharm Pharmacol，1999，51(4):457-464.
7 Okabe S，Takagi K，Inoue K.Effect of NC-1300-0-3on healing of acetic acid-induced gastric ulcers in rats.Jpn J Pharmacol，1993，62(1):25-33.
作者单位:510515广东广州第一军医大学化学教研室
(收稿日期:2004-08-06)
(编辑罗 彬), 百拇医药(谢扬 朱秋华 席华松)