脂质体作为血栓性疾病药物载体的研究进展
血栓性疾病包括血栓形成及血栓栓塞,是普遍的、严重危害人类健康的疾病之一。治疗血栓性疾病的药物很多,包括抗凝药物,溶栓药物。但缺乏血栓靶向性,影响全身凝血、抗凝和纤溶系统,易造成出血并发症。提高药物的靶向性,是提高疗效、减少副作用的关键。因此,开发靶向性药物载体,将药物导向血栓,是重要的研究课题。脂质体(liposome)是由磷脂和胆固醇等成分组成的,其结构类似生物膜,同时具有亲水性和疏水性,又称为兼性小体。既可包封水溶性药物,也可包封脂溶性药物,是一种良好的药物载体。现将近年来对其作为血栓性疾病药物载体的研究做如下综述。
1 脂质体1965年,英国Bangham等 [1] 将磷脂分散在水中形成多层囊泡,每层均为脂质双分子层,各层之间被水相隔开。这种内部为水相的闭合囊泡即为脂质体,从此开创了脂质体研究先河。70年代初期,Gregoriadis首先用脂质体作为β- 半乳糖苷酶载体治疗糖原累积病后,人们开始应用脂质体作为药物载体[2] 。以脂质体为载体的药物具有靶向性、缓释性、细胞亲和性和组织相容性等诸多优点,自问世以来,一直是医药工作者的研究热点。通过改变脂质体大小和电荷,可以控制药物在组织内的分布。改变用药局部pH值或温度能促使脂质体释放。
溶栓治疗是血栓性疾病最确定的治疗方式,但目前常用溶栓剂(尿激酶、链激酶和组织纤溶酶原激活物)不仅价格昂贵而且体内半衰期短,缺乏靶向性,不能选择性作用于病变部位。因此,开展靶向溶栓十分必要。Sim等 [3] 通过实验证明:前列腺E1脂质体(lipo-PGE1)可以明显抑制ADP诱导的血栓形成以及随后的微循环血管损伤,较普通的前列腺素E1(PGE1)制剂作用明显增强,再灌流时间lipo-PGE1组是PGE1组的1/4;同时血栓形成后使用lipo-PGE1比血栓形成前使用其溶栓效果更为明显。这些结果表明脂质体可以有效的将药物导向血栓。同样Kent等 [4] 发现用脂质体包裹的链激酶在大鼠颈动脉血栓模型上溶栓效果比游离链激酶强。脂质体包裹的链激酶组的血栓重量减轻是游离链激酶组的5.2倍,在灌流时间减少3倍。说明脂质体有一定的血栓靶向性。
以脂质体作为载体虽可以靶向血栓,但缺乏特异性,效果难以显著提高。因此需特异性靶向脂质体,即配体脂质体。
2 配体脂质体
脂质体本身无特异靶向性,在脂质双层膜中掺入对特异细胞具有选择性和亲和性的配体,利用细胞对配体的识别以得到专一性作用于靶细胞的靶向脂质体 [2] 即配体脂质体。如用单克隆抗体修饰脂质体,可使药物靶向病变部位。
特异性靶向分子修饰脂质体应满足以下要求 [2] :(1)结合后特殊蛋白质或其他靶向分子性质不变;(2)与脂质体表面结合的靶向分子数量足以达到导向作用;(3)结合后脂质体应保持完整;(4)结合方法简单而产率高 ......
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