吡柔比星加α-干扰素行膀胱灌注防治膀胱癌术后复发
【摘要】 目的 探讨吡柔比星加α-干扰素在膀胱癌术后膀胱灌注化疗预防肿瘤复发的效果。 方法 46例膀胱恶性肿瘤患者行膀胱部分切除术或经尿道膀胱肿瘤电汽化切除术后，采用吡柔比星30mg+α-干扰素300万U+生理盐水20ml膀胱灌注20次预防膀胱肿瘤复发。 结果 随访6～60个月，灌注后复发率为10.9%(5/46)。 结论 膀胱癌术后吡柔比星加α-干扰素膀胱灌注化疗预防肿瘤复发，疗效肯定，副作用小。
【关键词】 膀胱癌 吡柔比星 干扰素 复发
The THP and alpha-interferon irrigation of bladder cancer recurrence
Lin Chengchu，Xu Enci
Department of Urology，Fujian Corps Hospital Chinese People's Armed Police Forces，Fuzhou350003.
【Abstract】 Objective To study the effect of The THP and alpha-interferon irrigation of bladder cancer re-currence after operation.Methods Forty six patients with bladder cancer were treated by the partial cystectomy or TUVP and The THP30mg+alpha-interferon3mil.U+NS20ml irrigation of bladder after operation to prevent can-cer recurrence total20times.Results The patients were followed up for6～60months，there were5cases getting re-currence，the recurrence rate was10.9%.Conclusion The therapy is effective and the side effect is little.
【Key words】 bladder cancer THP interferon recurrence
膀胱癌术后复发率较高。我院自1999年1月～2004年1月采用吡柔比星(THP)加α-干扰素术后膀胱灌注化疗预防膀胱肿瘤复发，共46例。经随访取得满意疗效。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料 本组共46例，男40例，女6例;年龄31～80岁，平均61岁。术前均经膀胱镜检查和活检确诊。临床表现以无痛性全程血尿为主，其中行膀胱部分切除术15例，行经尿道膀胱肿瘤电汽化切除术31例。术后病理报告:膀胱腺癌1例，膀胱鳞状细胞癌1例，膀胱移行上皮细胞癌44例，其中G 1 22例，G 2 17例，G 3 5例;所有病例均未发现有远处转移。
1.2 治疗方法 术后1周起开始灌注化疗，用THP30mg、α-干扰素300万U加生理盐水30ml，经导尿管灌注入膀胱内，每10min更换体位1次，40min后排出。每周1次共8次，以后每月1次共1年。灌注期间每隔3个月行膀胱镜检查1次，发现可疑病变即行活检。定期行血常规、尿常规、肝肾功能及心电图检查，记录全身及局部反应。
2 结果
本组46例临床随访6～60个月，灌注后复发率为10.9%(5/46)。5例复发者，其原发肿瘤分级较高(均为G 3 )。3例术后10个月复发，2例16个月复发，复发灶不在原部位，均为单个复发灶。膀胱肿瘤复发患者均予以经尿道膀胱肿瘤电汽化切除。灌注期间，8例出现膀胱刺激症状，所有患者治疗期间肝、肾功能无异常。随访期无死亡病例。
3 讨论
早期膀胱癌在行保留膀胱的手术后其生存率较高，但仍具有很高的复发倾向，复发率一般在50%～70% [1] 。在目前众多预防膀胱肿瘤复发的措施中仍以膀胱内药物灌注化疗之方法最为实用和有效。THP作为新一代蒽环类抗肿瘤抗生素，能迅速进入癌细胞内，阻抑核酸合成，使肿瘤细胞在G 2 期中止增殖直至死亡，具有很强的抗癌活性。其抗癌谱广，对移行上皮癌有易感性，对膀胱癌细胞的杀伤效应要比阿霉素(ADM)强，并能有效对抗耐ADM的实验肿瘤 [2] 。动物实验研究显示:THP膀胱灌注后仅极少量被正常膀胱吸收，在肝、肾组织中的浓度极低，而在膀胱肿瘤组织中的浓度约为ADM的1.9倍 [3] 。表明THP有较高肿瘤组织靶向性分布及全身吸收极少的特点。与ADM相比，其抗癌活性明显提高，而毒性反应则进一步降低。经临床验证，THP20～30mg/30～50ml膀胱灌注用于预防浅表性膀胱癌术后复发效果良好，并优于ADM，基本无全身性不良反应 [4] ，是适合于膀胱灌注的理想药物。国内外报道膀胱癌术后单用吡柔比星灌注的复发率为16.7%～40.3% [5] 。α-干扰素是一种内源性的免疫激动剂，其作用机制包括:(1)增强肿瘤细胞的主要组织相容性复合物的表达，使肿瘤抗原能呈递给T细胞，激活T细胞;(2)降低肿瘤的成纤维细胞生长因子的表达，减少肿瘤的新生血管形成;(3)通过转导转录信号影响细胞增殖;(4)改变细胞分化;(5)增加膀胱组织的免疫功能。α-干扰素作为膀胱灌注的常用免疫药物，可以改善术后化疗的疗效，降低复发率。Kostakopou-los报道35例经α-干扰素治疗性灌注后，患者1/2年有效率为46% [6] 。Portillo报道TUR-Bt后膀胱内灌注α-干扰素防止表浅膀胱癌复发的有效率为40%～79% [7] 。目前膀胱内灌注多采用单种药物，由于膀胱肿瘤细胞的多药耐受(MDR)常使用药灌注疗效不佳。近年来研究认为免疫调节剂和细胞因子能逆转肿瘤细胞的MDR [8] 。α-干扰素对膀胱癌细胞多药耐药性具有逆转作用，其机制与α-干扰素增加细胞内抗癌药物浓度有关，与增加mdrl mR-NA表达量无关 [9] 。我们自1999年5月～2004年5月对46例膀胱癌手术患者术后应用THP加α-干扰素灌注预防复发，以期两种药物具有协同效应，增强对肿瘤细胞的杀伤作用，减少肿瘤细胞耐药性的产生，使术后复发率降至10.9%，明显低于上述报道单用THP与α-干扰素治疗的术后复发率。未见全身性药物不良反应，仅8例患者出现轻度膀胱刺激症状。因此，我们认为应用THP与α-干扰素联合灌注预防膀胱癌术后复发疗效满意，近期效果明显，是一种有效安全的方法。
参考文献
1 Green DF，Robinson MRG，Glashan R，et al.Dose intravesical chemotherapy prevent invasive bladder cancer.J Urol，1984，131:33.
2 Masuda H，Hirose J，Ohtawara Y，et al.Tissue concen tration of(2”R)-4-0-tetrahyhropyranyl-adriamycin in renal cell carcinoma and bladder tumor.Gan to Kagaku Ry Oho，1987，14:2912-2916.
3 Akaza H，Niijima T，Hisamatsu T，et al，Comparative investigation on use of(2”R)-4-0-tetrahyhropyranyl-adriamycin and adri-amycin as intravesicial chemotherapy for sueperficial bladder tumours. Urology，1988，32:141-145.
4 Kuroda K，Ishii N，Fukasawa K，et al.Short term in-travesical instilla-tion of pirarubicin(THP)in prophylactic treatment after transurethral resection of superficial bladder tumor.Hinyokika Kiyo，1998，44:547 -552.
5 刘本春，张元芳.吡柔比星在膀胱癌治疗及复发预防中的应用.中国癌症杂志，1998，8(3):232-234.
6 Kostakopoulos A，Intraresical interferor a-IFN in the treatment of su- perficial bladder tumours.Eur Urol，1990，8:201.
7 Portill J，Martin B，Hemandez R，et al.Results at43months'follow-up of a double-blind，randomized，prospective clinical trial using in-travesical interferon alpha-2b in the prophylaxis of stage pT1transi-tional cell carcinoma of the dder.Urology，1997，49:187.
8 陈明，眭元庚，尤国才.膀胱肿瘤的化疗耐药及逆转.国外医学·泌尿系统分册，1996，16(1)∶2.
9 金欢胜，杨唐俊.α-干扰素对膀胱癌细胞多药耐药性逆转的研究.中华泌尿外科杂志，1999，20(5):386.
(编辑罗 彬)
作者单位:350003福建福州武警福建省总队医院泌尿外科
福建省协和医院, 百拇医药(林成楚 许恩赐)
【关键词】 膀胱癌 吡柔比星 干扰素 复发
The THP and alpha-interferon irrigation of bladder cancer recurrence
Lin Chengchu，Xu Enci
Department of Urology，Fujian Corps Hospital Chinese People's Armed Police Forces，Fuzhou350003.
【Abstract】 Objective To study the effect of The THP and alpha-interferon irrigation of bladder cancer re-currence after operation.Methods Forty six patients with bladder cancer were treated by the partial cystectomy or TUVP and The THP30mg+alpha-interferon3mil.U+NS20ml irrigation of bladder after operation to prevent can-cer recurrence total20times.Results The patients were followed up for6～60months，there were5cases getting re-currence，the recurrence rate was10.9%.Conclusion The therapy is effective and the side effect is little.
【Key words】 bladder cancer THP interferon recurrence
膀胱癌术后复发率较高。我院自1999年1月～2004年1月采用吡柔比星(THP)加α-干扰素术后膀胱灌注化疗预防膀胱肿瘤复发，共46例。经随访取得满意疗效。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料 本组共46例，男40例，女6例;年龄31～80岁，平均61岁。术前均经膀胱镜检查和活检确诊。临床表现以无痛性全程血尿为主，其中行膀胱部分切除术15例，行经尿道膀胱肿瘤电汽化切除术31例。术后病理报告:膀胱腺癌1例，膀胱鳞状细胞癌1例，膀胱移行上皮细胞癌44例，其中G 1 22例，G 2 17例，G 3 5例;所有病例均未发现有远处转移。
1.2 治疗方法 术后1周起开始灌注化疗，用THP30mg、α-干扰素300万U加生理盐水30ml，经导尿管灌注入膀胱内，每10min更换体位1次，40min后排出。每周1次共8次，以后每月1次共1年。灌注期间每隔3个月行膀胱镜检查1次，发现可疑病变即行活检。定期行血常规、尿常规、肝肾功能及心电图检查，记录全身及局部反应。
2 结果
本组46例临床随访6～60个月，灌注后复发率为10.9%(5/46)。5例复发者，其原发肿瘤分级较高(均为G 3 )。3例术后10个月复发，2例16个月复发，复发灶不在原部位，均为单个复发灶。膀胱肿瘤复发患者均予以经尿道膀胱肿瘤电汽化切除。灌注期间，8例出现膀胱刺激症状，所有患者治疗期间肝、肾功能无异常。随访期无死亡病例。
3 讨论
早期膀胱癌在行保留膀胱的手术后其生存率较高，但仍具有很高的复发倾向，复发率一般在50%～70% [1] 。在目前众多预防膀胱肿瘤复发的措施中仍以膀胱内药物灌注化疗之方法最为实用和有效。THP作为新一代蒽环类抗肿瘤抗生素，能迅速进入癌细胞内，阻抑核酸合成，使肿瘤细胞在G 2 期中止增殖直至死亡，具有很强的抗癌活性。其抗癌谱广，对移行上皮癌有易感性，对膀胱癌细胞的杀伤效应要比阿霉素(ADM)强，并能有效对抗耐ADM的实验肿瘤 [2] 。动物实验研究显示:THP膀胱灌注后仅极少量被正常膀胱吸收，在肝、肾组织中的浓度极低，而在膀胱肿瘤组织中的浓度约为ADM的1.9倍 [3] 。表明THP有较高肿瘤组织靶向性分布及全身吸收极少的特点。与ADM相比，其抗癌活性明显提高，而毒性反应则进一步降低。经临床验证，THP20～30mg/30～50ml膀胱灌注用于预防浅表性膀胱癌术后复发效果良好，并优于ADM，基本无全身性不良反应 [4] ，是适合于膀胱灌注的理想药物。国内外报道膀胱癌术后单用吡柔比星灌注的复发率为16.7%～40.3% [5] 。α-干扰素是一种内源性的免疫激动剂，其作用机制包括:(1)增强肿瘤细胞的主要组织相容性复合物的表达，使肿瘤抗原能呈递给T细胞，激活T细胞;(2)降低肿瘤的成纤维细胞生长因子的表达，减少肿瘤的新生血管形成;(3)通过转导转录信号影响细胞增殖;(4)改变细胞分化;(5)增加膀胱组织的免疫功能。α-干扰素作为膀胱灌注的常用免疫药物，可以改善术后化疗的疗效，降低复发率。Kostakopou-los报道35例经α-干扰素治疗性灌注后，患者1/2年有效率为46% [6] 。Portillo报道TUR-Bt后膀胱内灌注α-干扰素防止表浅膀胱癌复发的有效率为40%～79% [7] 。目前膀胱内灌注多采用单种药物，由于膀胱肿瘤细胞的多药耐受(MDR)常使用药灌注疗效不佳。近年来研究认为免疫调节剂和细胞因子能逆转肿瘤细胞的MDR [8] 。α-干扰素对膀胱癌细胞多药耐药性具有逆转作用，其机制与α-干扰素增加细胞内抗癌药物浓度有关，与增加mdrl mR-NA表达量无关 [9] 。我们自1999年5月～2004年5月对46例膀胱癌手术患者术后应用THP加α-干扰素灌注预防复发，以期两种药物具有协同效应，增强对肿瘤细胞的杀伤作用，减少肿瘤细胞耐药性的产生，使术后复发率降至10.9%，明显低于上述报道单用THP与α-干扰素治疗的术后复发率。未见全身性药物不良反应，仅8例患者出现轻度膀胱刺激症状。因此，我们认为应用THP与α-干扰素联合灌注预防膀胱癌术后复发疗效满意，近期效果明显，是一种有效安全的方法。
参考文献
1 Green DF，Robinson MRG，Glashan R，et al.Dose intravesical chemotherapy prevent invasive bladder cancer.J Urol，1984，131:33.
2 Masuda H，Hirose J，Ohtawara Y，et al.Tissue concen tration of(2”R)-4-0-tetrahyhropyranyl-adriamycin in renal cell carcinoma and bladder tumor.Gan to Kagaku Ry Oho，1987，14:2912-2916.
3 Akaza H，Niijima T，Hisamatsu T，et al，Comparative investigation on use of(2”R)-4-0-tetrahyhropyranyl-adriamycin and adri-amycin as intravesicial chemotherapy for sueperficial bladder tumours. Urology，1988，32:141-145.
4 Kuroda K，Ishii N，Fukasawa K，et al.Short term in-travesical instilla-tion of pirarubicin(THP)in prophylactic treatment after transurethral resection of superficial bladder tumor.Hinyokika Kiyo，1998，44:547 -552.
5 刘本春，张元芳.吡柔比星在膀胱癌治疗及复发预防中的应用.中国癌症杂志，1998，8(3):232-234.
6 Kostakopoulos A，Intraresical interferor a-IFN in the treatment of su- perficial bladder tumours.Eur Urol，1990，8:201.
7 Portill J，Martin B，Hemandez R，et al.Results at43months'follow-up of a double-blind，randomized，prospective clinical trial using in-travesical interferon alpha-2b in the prophylaxis of stage pT1transi-tional cell carcinoma of the dder.Urology，1997，49:187.
8 陈明，眭元庚，尤国才.膀胱肿瘤的化疗耐药及逆转.国外医学·泌尿系统分册，1996，16(1)∶2.
9 金欢胜，杨唐俊.α-干扰素对膀胱癌细胞多药耐药性逆转的研究.中华泌尿外科杂志，1999，20(5):386.
(编辑罗 彬)
作者单位:350003福建福州武警福建省总队医院泌尿外科
福建省协和医院, 百拇医药(林成楚 许恩赐)