《新英格兰医学杂志》总编辑北京行(五)在临床试验设计中设对照组的重要性
Drazen教授在这一次来访期间，参观访问了北京的3家医院和1个专科疾病研治中心，与不少专家教授和科研人员进行了面对面的交流。他反复强调，他此次北京之行的目的是为推动中国临床医学科研的发展。在言谈话语中提到的最多的是临床研究的设计问题。在临床研究的设计方面，提到和讨论的最多的是设对照组的问题。
这个问题看起来似乎很简单，我们在国内开展的和在国内期刊上刊登的许多临床研究文章都设有对照组。大家对设对照组的目的和方法也并不陌生。但实际上这个问题并不简单。有不少已经设的对照组实际上并不合适，因此研究的结果和结论缺乏说服力。目前还有不少研究没有设对照组。有些临床工作者认为，一些临床研究，特别是有创性治疗方法的临床研究，似乎不能设对照组。例如，Drazen教授在参观了北京西山医院神经疾病研治中心黄红云医师用细胞移植方法治疗肌萎缩性侧索硬化症(ALS)及脊髓损伤的病房后，建议其开展一项设有假手术(sham surgery)对照的临床研究。黄红云医师则提出设假手术对照组完全是不可行的，其原因有多种，包括伦理学、假手术本身对病人可能造成伤害、病人不可能接受、有关管理部门不会批准，等等。黄医师还提出了极具挑战性的反问：“为什么心脏移植、肾脏移植和肝脏移植这样全世界在普遍开展的手术治疗的疗效没有经过随机对照的研究去证实？”Drazen教授对这些问题的意见如何？我们究竟应当如何看待这些问题？以下介绍Drazen教授发表的意见和与这些问题相关的文献资料中有关的一些内容。
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有创性疗法临床研究中
设假手术对照的先例
当今世界上对病人进行新疗法临床研究时，有没有设立假手术对照组的先例呢？回答是有的，虽然不太多。我们以“sham surgery”为主要检索词，年代限制设为1995年3月至2005年3月，文献类型设为“临床试验”，未加其他限制条件情况下，检索Medkine 结果得到111篇文章。其中有相当一部分文章虽然提到“sham surgery” 但真正以有创性操作为对照的文章也许不到一半。但毕竟还是有一些。现举其中的几例。美国科罗拉多大学医学院Freed等报告的用胚胎多巴胺神经元脑内移植治疗重症帕金森病的研究(N Engk J Med 2001 344 710)中，假手术对照组的病人也与治疗组病例一样接受局部麻醉，在前额部颅骨上钻4个孔，但不打开硬脑膜。另一项研究是美国休斯敦市退伍军人事务医学中心Mosekey等报告的关于关节镜手术治疗膝关节骨关节炎的临床试验(N Engk J Med 2002 347 81)。全部病例都提供了知情同意书，其中包括这样的内容：“我了解到，进入本项研究后我可能只接受安慰手术。我进一步了解到，这意味着我的膝关节将得不到手术治疗。这种手术对我的膝关节炎将没有益处”。324例连续就诊并且满足入选条件的病人中，144例(44%)拒绝参加该研究。随机分组后，治疗组病例在气管插管后常规全麻下接受关节镜下清创和关节腔冲洗治疗。对照组的病例则接受了短效静脉内镇静剂和一种阿片类药并自主呼吸 术者在膝关节处皮肤上切开了3个1 cm长的切口，没有将任何器械插入关节腔，但模拟了关节镜下手术，包括使盐水发出一定的如同手术中的声音以及在手术室中停留的时间与清创手术相近等。该试验证实，经关节镜行关节腔清创和冲洗疗法对膝关节骨关节炎的疗效并不优于假手术对照组的效果。澳大利亚悉尼市的Toouki等在一项奥狄括约肌功能紊乱的内镜括约肌切开术治疗研究中，对被随机分配到假手术对照组的病人，也用内镜将乳头切开刀送到十二指肠内，但并没有进行切开术Gut 2000 4698。有趣的是，三个亚组中对照组即奥狄括约肌狭窄(13例)、运动障碍(10例)和胆管压力正常(19例)病人，经过假手术后分别有5例、5例和8例在术后24个月时，疼痛均有好转，其中只有第一个亚组括约肌切开术引起了比假手术更大的改善(P＝0.041)。Gordon等和McRae等分别在Arch Neurok(2004 61∶ 858)和Arch Gen Psychiatry(2004 61∶ 412)上发表的论文也都设有假手术对照组。以上这些例子说明，在一些有创性治疗方法的临床研究中确实有设假手术对照组的做法。而且从这类研究中我们也可以看到，即使是假手术，对于某些疾病，也有或多或少的治疗效果。因此，要证实通过手术方法移植某种细胞来治疗某种疾病的疗效，还需要排除手术本身对病人病情或转归可能发生的影响。
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对一些有创性疗法，
为什么一定要设假手术对照？
Drazen教授对这个问题的意见是从以下几个方面考虑的。首先，从某种新的疗法所针对的疾病考虑。如果要治疗的疾病或问题是已经有了常规的或标准的药物疗法或无创性疗法，而且这类疗法确实能够使病情好转，那么就可以用这些药物疗法作对照，以验证新的有创性疗法是否比药物疗法更好。在这种情况下可能不需要设假手术疗法。但有些疾病至今尚无有效的药物疗法，如上述ALS，以及药物治疗已经不起作用的一些疾病，如重症帕金森病、膝关节骨关节炎等就是一些例子。对这类疾病，要试用有创性的新疗法，就需要考虑设假手术对照。其具体原因有多种。对某种尚未经过严格设计的随机对照试验证实疗效和安全性的治疗方法而言，在前期的临床应用中，使部分病人的病情好转，以及病人所处的不同环境因素，都可能使病情有暂时的好转。例如，Drazen教授举例说，某些慢性病、长期瘫痪或有其他严重残疾的病人，长时间在自己家中休养，其身心健康受到更多负面的影响。如果给这样的病人换一种环境，有一定的集体活动场所，使其有机会接触更多的人，病人的心理和精神方面会得到一些改善。这类因素有可能对临床试验疗效的判断发生一定程度的影响。另一方面，对有创性治疗方法而言，有些因素，如术前用药、手术操作本身，可能对疾病产生一定影响。上面提到的括约肌切开术临床研究中，假手术对照组的病人，竟然有近半数在术后24个月时疼痛有好转，说明假手术本身也有一定的治疗作用。对某些情况来说，这可能类似于“安慰剂作用”。对另一些情况，也许假手术本身就有一定的治疗作用。例如对脊髓损伤的病人用某种细胞移植到损伤部位进行治疗而言，无论移植的细胞是否存活以及是否发挥治疗作用，手术本身有可能起到减低椎管内压力、消除粘连等作用。因此，在这种情况下，十分需要设立假手术对照组，以消除上述那些可能干扰疗效判断的因素。
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Drazen教授对于设假手术对照面临的各种困难也表示理解。困难之一是资金来源问题。他风趣地说，可以找机会动员有关部门的负责人，给临床医学科研多投一些资。他还指出，在完全无法设假手术对照组，又没有什么有效的药物治疗情况下，设“空白”对照，也是有可能的。就以ALS为例，病人希望接受手术疗法，但不可能所有的病人都在短时间内得到手术治疗，有些病人因为各种原因，可能需要等待数月甚至更长的时间。那么在其等待手术的期间，是否有可能将其纳入临床研究？这涉及用严格统一的诊断和检测方法，确定病人的诊断及分期，定期对病人进行随访观察和记录等。但是，设这种对照，一定要注意选用合适的终点指标。一般主张用基于病人的(patient-based)终点或指标，这包括病死率、病残率等，而不主张用基于疾病的(disease-based)终点，这一般指一些实验室检测的项目。Drazen教授指出，《新英格兰医学杂志》许多退稿文章的一个重要原因是这些研究的终点指标是“软终点”。他举的例子是：以“因某种疾病而住院”为主要终点，那么对于住院的指征，不同的医师或研究人员掌握的尺度不同，即对同一例病人，有的医师认为应当住院治疗，而另一位医师可能认为该病人暂时可以不住院。这样，即使设了对照组，在样本量不大的情况下，一两例病人的差异就有可能导致完全相反的结论。
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设自身对照是否可以？
对大多数临床研究而言，自身对照还是很不够的。如果不作随机对照的研究，上述种种影响因素不能得到排除，特别是所谓研究者的偏差(investigator’s bias) 即研究者主观因素造成的偏差，以及病人主观因素的影响。正是因为自身对照或不设对照的研究不能充分证明某种新疗法的疗效和安全性，才有人提出随机、双盲、对照的研究模式。这样的模式已经得到了广泛的接受和应用，以至于像《新英格兰医学杂志》这样的世界一流的期刊，以及许多其他重要的医学期刊，都已经不刊登或很少刊登自身对照的临床研究论文。
为什么心脏、肝脏和肾脏移植疗法
没有经过假手术对照的研究证实？
这些器官的疾病严重到使其完全丧失功能时，除了人工器官可暂时替代其功能外，病人的转归无一例外的是死亡。而这些器官的移植成功，尽管成功率不是百分之百，但毫无疑问地延长了绝大多数病人的生命，而且根本地改变了生存的质量。因此，这些器官的移植，自然无需设假手术对照的研究来证实其疗效。但对于某些其他器官或组织的移植，特别是对于有疗效相当好的药物疗法的疾病，如要证明移植治疗的疗效优于现有的疗法，设严格对照组的研究还是必要的。例如，胰岛素依赖性糖尿病和严重甲状腺功能减退，用相应的药物疗法可取得良好的疗效。但如果有人想证实胰岛移植或甲状腺移植疗法的疗效和安全性优于药物疗法，除了与药物治疗作对比，可能还需要作手术本身有关的对照研究。
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临床试验设计中
设对照组是一个重要环节
临床研究的设计不是一个简单的问题、简单的过程，虽然Drazen教授数次提到，设计临床研究时，要提出简单的问题。科学、合理地设对照组，是临床研究的设计中最重要的环节之一，这与研究取得的结果和结论有直接的关系。对一些新的有创性治疗措施的临床试验，应当严肃认真地考虑如何设对照组的问题。Drazen教授说，如果在中国有人经严格设计、实施的临床试验证实像当前黄红云医师开展的细胞移植疗法对像ALS这样的疾病确实安全而且有治愈的疗效，那这样的人也许会成为像当年的巴斯德Pasteur或科赫Koch那样对人类的健康事业作出伟大贡献的科学家。因为对ALS和严重脊髓损伤这样的疾病，目前人类几乎束手无策。ALS的年发病率大约是十万分之二，全世界可能有数十万例ALS病人。该病预后极差，大约90%的病人在症状出现后3-5年内死亡。有人估计美国约有3万例ALS病人，每年新诊断为ALS的病例数约为5000例。如能够证实某种疗法能治愈ALS这样的疾病，当然是数十万乃至数百万例病人的福音，也是医学科学的重大进展。
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但Drazen教授还提到，发明或使用新疗法的人，还有责任对新疗法进行研究和检验，证实其安全性和有效性。有些新疗法在显示一定的治疗作用的同时，可能还有潜在的甚至可能是严重的意想不到的不良作用。这样的先例已经不少了。我们在考虑是否应当用严格、科学的临床试验来检验某种新疗法时，以及在设计这样的临床试验时，应当抱着客观、公正、科学、严谨的态度。当我们想到给对照组病人作假手术是对病人完全不必要的损伤或伤害时，我们还应当想到，我们治疗组的病人也同样经过具有相似或更大损伤或伤害的途径才能得到这种新疗法的治疗。至于越来越多地在临床上试用的细胞移植疗法，我们不但要从临床上判断其疗效和安全性，我们也要注意研究和证实我们移植到病人体内的细胞的“命运”和状况如何。它们是否生存下来？它们是否像我们期望的那样，在完全不同的环境条件下发挥着应有的作用？它们能生存多久？它们会不会转化？它们的基因会不会发生突变？这些都需要我们用现代科学技术的方法去研究探讨。Drazen教授还提到，除了设对照组，临床研究的设计方面还有许多重要的方面，如分组要作到随机，观察和评估最好请“第三者”来作，也就是强调“盲化”的重要性。
作为当今世界上普遍承认的科学性最强、水平最高的学术刊物的总编辑，Drazen教授还深情地指出：不是我们科学期刊造就了杰出的科学家，而是科学技术的进步和科学家对我们科学期刊的信任，造就了好的科学期刊。他由衷地希望中国的临床科研也像基础研究那样不断取得丰硕的成果。, http://www.100md.com
这个问题看起来似乎很简单，我们在国内开展的和在国内期刊上刊登的许多临床研究文章都设有对照组。大家对设对照组的目的和方法也并不陌生。但实际上这个问题并不简单。有不少已经设的对照组实际上并不合适，因此研究的结果和结论缺乏说服力。目前还有不少研究没有设对照组。有些临床工作者认为，一些临床研究，特别是有创性治疗方法的临床研究，似乎不能设对照组。例如，Drazen教授在参观了北京西山医院神经疾病研治中心黄红云医师用细胞移植方法治疗肌萎缩性侧索硬化症(ALS)及脊髓损伤的病房后，建议其开展一项设有假手术(sham surgery)对照的临床研究。黄红云医师则提出设假手术对照组完全是不可行的，其原因有多种，包括伦理学、假手术本身对病人可能造成伤害、病人不可能接受、有关管理部门不会批准，等等。黄医师还提出了极具挑战性的反问：“为什么心脏移植、肾脏移植和肝脏移植这样全世界在普遍开展的手术治疗的疗效没有经过随机对照的研究去证实？”Drazen教授对这些问题的意见如何？我们究竟应当如何看待这些问题？以下介绍Drazen教授发表的意见和与这些问题相关的文献资料中有关的一些内容。
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有创性疗法临床研究中
设假手术对照的先例
当今世界上对病人进行新疗法临床研究时，有没有设立假手术对照组的先例呢？回答是有的，虽然不太多。我们以“sham surgery”为主要检索词，年代限制设为1995年3月至2005年3月，文献类型设为“临床试验”，未加其他限制条件情况下，检索Medkine 结果得到111篇文章。其中有相当一部分文章虽然提到“sham surgery” 但真正以有创性操作为对照的文章也许不到一半。但毕竟还是有一些。现举其中的几例。美国科罗拉多大学医学院Freed等报告的用胚胎多巴胺神经元脑内移植治疗重症帕金森病的研究(N Engk J Med 2001 344 710)中，假手术对照组的病人也与治疗组病例一样接受局部麻醉，在前额部颅骨上钻4个孔，但不打开硬脑膜。另一项研究是美国休斯敦市退伍军人事务医学中心Mosekey等报告的关于关节镜手术治疗膝关节骨关节炎的临床试验(N Engk J Med 2002 347 81)。全部病例都提供了知情同意书，其中包括这样的内容：“我了解到，进入本项研究后我可能只接受安慰手术。我进一步了解到，这意味着我的膝关节将得不到手术治疗。这种手术对我的膝关节炎将没有益处”。324例连续就诊并且满足入选条件的病人中，144例(44%)拒绝参加该研究。随机分组后，治疗组病例在气管插管后常规全麻下接受关节镜下清创和关节腔冲洗治疗。对照组的病例则接受了短效静脉内镇静剂和一种阿片类药并自主呼吸 术者在膝关节处皮肤上切开了3个1 cm长的切口，没有将任何器械插入关节腔，但模拟了关节镜下手术，包括使盐水发出一定的如同手术中的声音以及在手术室中停留的时间与清创手术相近等。该试验证实，经关节镜行关节腔清创和冲洗疗法对膝关节骨关节炎的疗效并不优于假手术对照组的效果。澳大利亚悉尼市的Toouki等在一项奥狄括约肌功能紊乱的内镜括约肌切开术治疗研究中，对被随机分配到假手术对照组的病人，也用内镜将乳头切开刀送到十二指肠内，但并没有进行切开术Gut 2000 4698。有趣的是，三个亚组中对照组即奥狄括约肌狭窄(13例)、运动障碍(10例)和胆管压力正常(19例)病人，经过假手术后分别有5例、5例和8例在术后24个月时，疼痛均有好转，其中只有第一个亚组括约肌切开术引起了比假手术更大的改善(P＝0.041)。Gordon等和McRae等分别在Arch Neurok(2004 61∶ 858)和Arch Gen Psychiatry(2004 61∶ 412)上发表的论文也都设有假手术对照组。以上这些例子说明，在一些有创性治疗方法的临床研究中确实有设假手术对照组的做法。而且从这类研究中我们也可以看到，即使是假手术，对于某些疾病，也有或多或少的治疗效果。因此，要证实通过手术方法移植某种细胞来治疗某种疾病的疗效，还需要排除手术本身对病人病情或转归可能发生的影响。
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对一些有创性疗法，
为什么一定要设假手术对照？
Drazen教授对这个问题的意见是从以下几个方面考虑的。首先，从某种新的疗法所针对的疾病考虑。如果要治疗的疾病或问题是已经有了常规的或标准的药物疗法或无创性疗法，而且这类疗法确实能够使病情好转，那么就可以用这些药物疗法作对照，以验证新的有创性疗法是否比药物疗法更好。在这种情况下可能不需要设假手术疗法。但有些疾病至今尚无有效的药物疗法，如上述ALS，以及药物治疗已经不起作用的一些疾病，如重症帕金森病、膝关节骨关节炎等就是一些例子。对这类疾病，要试用有创性的新疗法，就需要考虑设假手术对照。其具体原因有多种。对某种尚未经过严格设计的随机对照试验证实疗效和安全性的治疗方法而言，在前期的临床应用中，使部分病人的病情好转，以及病人所处的不同环境因素，都可能使病情有暂时的好转。例如，Drazen教授举例说，某些慢性病、长期瘫痪或有其他严重残疾的病人，长时间在自己家中休养，其身心健康受到更多负面的影响。如果给这样的病人换一种环境，有一定的集体活动场所，使其有机会接触更多的人，病人的心理和精神方面会得到一些改善。这类因素有可能对临床试验疗效的判断发生一定程度的影响。另一方面，对有创性治疗方法而言，有些因素，如术前用药、手术操作本身，可能对疾病产生一定影响。上面提到的括约肌切开术临床研究中，假手术对照组的病人，竟然有近半数在术后24个月时疼痛有好转，说明假手术本身也有一定的治疗作用。对某些情况来说，这可能类似于“安慰剂作用”。对另一些情况，也许假手术本身就有一定的治疗作用。例如对脊髓损伤的病人用某种细胞移植到损伤部位进行治疗而言，无论移植的细胞是否存活以及是否发挥治疗作用，手术本身有可能起到减低椎管内压力、消除粘连等作用。因此，在这种情况下，十分需要设立假手术对照组，以消除上述那些可能干扰疗效判断的因素。
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Drazen教授对于设假手术对照面临的各种困难也表示理解。困难之一是资金来源问题。他风趣地说，可以找机会动员有关部门的负责人，给临床医学科研多投一些资。他还指出，在完全无法设假手术对照组，又没有什么有效的药物治疗情况下，设“空白”对照，也是有可能的。就以ALS为例，病人希望接受手术疗法，但不可能所有的病人都在短时间内得到手术治疗，有些病人因为各种原因，可能需要等待数月甚至更长的时间。那么在其等待手术的期间，是否有可能将其纳入临床研究？这涉及用严格统一的诊断和检测方法，确定病人的诊断及分期，定期对病人进行随访观察和记录等。但是，设这种对照，一定要注意选用合适的终点指标。一般主张用基于病人的(patient-based)终点或指标，这包括病死率、病残率等，而不主张用基于疾病的(disease-based)终点，这一般指一些实验室检测的项目。Drazen教授指出，《新英格兰医学杂志》许多退稿文章的一个重要原因是这些研究的终点指标是“软终点”。他举的例子是：以“因某种疾病而住院”为主要终点，那么对于住院的指征，不同的医师或研究人员掌握的尺度不同，即对同一例病人，有的医师认为应当住院治疗，而另一位医师可能认为该病人暂时可以不住院。这样，即使设了对照组，在样本量不大的情况下，一两例病人的差异就有可能导致完全相反的结论。
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设自身对照是否可以？
对大多数临床研究而言，自身对照还是很不够的。如果不作随机对照的研究，上述种种影响因素不能得到排除，特别是所谓研究者的偏差(investigator’s bias) 即研究者主观因素造成的偏差，以及病人主观因素的影响。正是因为自身对照或不设对照的研究不能充分证明某种新疗法的疗效和安全性，才有人提出随机、双盲、对照的研究模式。这样的模式已经得到了广泛的接受和应用，以至于像《新英格兰医学杂志》这样的世界一流的期刊，以及许多其他重要的医学期刊，都已经不刊登或很少刊登自身对照的临床研究论文。
为什么心脏、肝脏和肾脏移植疗法
没有经过假手术对照的研究证实？
这些器官的疾病严重到使其完全丧失功能时，除了人工器官可暂时替代其功能外，病人的转归无一例外的是死亡。而这些器官的移植成功，尽管成功率不是百分之百，但毫无疑问地延长了绝大多数病人的生命，而且根本地改变了生存的质量。因此，这些器官的移植，自然无需设假手术对照的研究来证实其疗效。但对于某些其他器官或组织的移植，特别是对于有疗效相当好的药物疗法的疾病，如要证明移植治疗的疗效优于现有的疗法，设严格对照组的研究还是必要的。例如，胰岛素依赖性糖尿病和严重甲状腺功能减退，用相应的药物疗法可取得良好的疗效。但如果有人想证实胰岛移植或甲状腺移植疗法的疗效和安全性优于药物疗法，除了与药物治疗作对比，可能还需要作手术本身有关的对照研究。
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设对照组是一个重要环节
临床研究的设计不是一个简单的问题、简单的过程，虽然Drazen教授数次提到，设计临床研究时，要提出简单的问题。科学、合理地设对照组，是临床研究的设计中最重要的环节之一，这与研究取得的结果和结论有直接的关系。对一些新的有创性治疗措施的临床试验，应当严肃认真地考虑如何设对照组的问题。Drazen教授说，如果在中国有人经严格设计、实施的临床试验证实像当前黄红云医师开展的细胞移植疗法对像ALS这样的疾病确实安全而且有治愈的疗效，那这样的人也许会成为像当年的巴斯德Pasteur或科赫Koch那样对人类的健康事业作出伟大贡献的科学家。因为对ALS和严重脊髓损伤这样的疾病，目前人类几乎束手无策。ALS的年发病率大约是十万分之二，全世界可能有数十万例ALS病人。该病预后极差，大约90%的病人在症状出现后3-5年内死亡。有人估计美国约有3万例ALS病人，每年新诊断为ALS的病例数约为5000例。如能够证实某种疗法能治愈ALS这样的疾病，当然是数十万乃至数百万例病人的福音，也是医学科学的重大进展。
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但Drazen教授还提到，发明或使用新疗法的人，还有责任对新疗法进行研究和检验，证实其安全性和有效性。有些新疗法在显示一定的治疗作用的同时，可能还有潜在的甚至可能是严重的意想不到的不良作用。这样的先例已经不少了。我们在考虑是否应当用严格、科学的临床试验来检验某种新疗法时，以及在设计这样的临床试验时，应当抱着客观、公正、科学、严谨的态度。当我们想到给对照组病人作假手术是对病人完全不必要的损伤或伤害时，我们还应当想到，我们治疗组的病人也同样经过具有相似或更大损伤或伤害的途径才能得到这种新疗法的治疗。至于越来越多地在临床上试用的细胞移植疗法，我们不但要从临床上判断其疗效和安全性，我们也要注意研究和证实我们移植到病人体内的细胞的“命运”和状况如何。它们是否生存下来？它们是否像我们期望的那样，在完全不同的环境条件下发挥着应有的作用？它们能生存多久？它们会不会转化？它们的基因会不会发生突变？这些都需要我们用现代科学技术的方法去研究探讨。Drazen教授还提到，除了设对照组，临床研究的设计方面还有许多重要的方面，如分组要作到随机，观察和评估最好请“第三者”来作，也就是强调“盲化”的重要性。
作为当今世界上普遍承认的科学性最强、水平最高的学术刊物的总编辑，Drazen教授还深情地指出：不是我们科学期刊造就了杰出的科学家，而是科学技术的进步和科学家对我们科学期刊的信任，造就了好的科学期刊。他由衷地希望中国的临床科研也像基础研究那样不断取得丰硕的成果。, http://www.100md.com